Retrovirus

Presentano due copie di RNA a singolo filamento, entrambe con polarità positiva
Entrambi i filamenti di RNA hanno un cap di 7-metilguanosina in 5’ e una coda poli-A i
Il genoma è costituito da tre geni principali:
o gag, un antigene gruppo-specifico, in cui sono contenute le istruzioni per le
proteine del capside, della matrice e per le proteine che legano l’acido nucleico
o pol, che codificano per le polimerasi, le proteasi e le integrasi
o env, che codifica per le glicoproteine
A ciascuna estremità del genoma sono presenti le sequenze terminali lunghe e ripetute
LTR, che contengono promotori, enhancer e altre sequenze utilizzate per legare diversi
fattori trascrizionali cellulari
HTLV e HIV esprimono proteine precoci e tardive complesse, che richiedono lo splicing
Sono dotati di un pericapside, che contiene glicoproteine virali e viene acquisito per
gemmazione

Retrovirus Le glicoproteine vengono prodotte a seguito di un taglio proteolitico di env:

o la gp160 di HIV viene a sua volta tagliata per generare
gp120: è responsabile del tropismo tissutale, è altamente glicosilata, vie
Replicazione(1)
riconosciuta da immunoglobuline neutralizzanti, ma muta spesso
gp41: promuove la fusione intracellulare
I virioni hanno una forma sferica e contengono
o da 10 a 50 copie degli enzimi trascrittasi inversa e integrasi
o due tRNA, che vengono utilizzati come primer della trascrittasi inversa
Gli enzimi essenziali per tutti i retrovirus sono
o la trascrittasi inversa (codificata dal gene pol): non corregge le bozze ed è
altamente imprecisa (addirittura commette un errore ogni 2000 paia di basi
alcuni generi)
gp120 e gp41 si legano in primo luogo al recettore CD4, poi
al co-recettore CCR5 espresso dai macrofagi (virus R5 tropici)
oppure
al co-recettore CXCR4 espresso dai linfociti T (virus X4 tropici)
I virus R5X4 sono detti “a doppio tropismo” perché possono
utilizzare entrambi i recettori.
A questo punto gp41 è libera di promuovere la fusione tra le due
membrane.
Retrovirus
Replicazione(2)
Una volta integrato, il DNA virale (provirus) viene trascritto
come un gene cellulare dalla RNA
polimerasi II, quindi la sua replicazione dipende dal grado di
metilazione del DNA virale, dal ritmo
di crescita cellulare e dalla produzione da parte della cellula dei
fattori di trascrizione NF-kB e SP1.
Per questo motivo le citochine e altri stimoli che attivano i
linfociti T e i macrofagi potenziano la
na volta che il genoma viene rilasciato nel citoplasma, inizia la fase precoce della
replicazione:
la trascrittasi inversa
o utilizza il tRNA del virione come primer e sintetizza un filamento di DNA
complementare a polarità negativa (cDNA), quindi la trascrittasi inversa è una
DNA
polimerasi RNA dipendente
o agisce come una ribonucleasi H, degradando l’RNA virale
o sintetizza il filamento positivo di DNA, quindi è anche una DNA polimerasi
DNA
dipendente
o in HIV commette un errore ogni 2000 paia di basi (5 mutazioni ogni ciclo
replicativo)
il cDNA entra nel nucleo della cellula ospite attraverso i pori nucleari:
o se rimane nel nucleo senza essere integrato non c’è replicazione virale
o se viene integrato dalla integrasi inizia la fase tardiva dell’infezione
Esistono infatti 4 genotipi di HIV-1:
M (Major), responsabile del 90% delle infezioni,
diviso in 11 sottotipi da A a K
N, O e P

HIV-1
HIV-1
HIV-1
HIV induce immunosoppressione determinando una riduzione del numero dei linfociti T
CD4, che
riduce la capacità di attivare e controllare le risposte immunitarie.
A seguito di trasmissione sessuale, l’HIV entra e infetta rapidamente il tessuto linfoide
associato
alla mucosa (MALT), compreso l’intestino.
La privazione della popolazione di linfociti T CD4 intestinali devasta il meccanismo di
regolazione
immunitaria della normale flora intestinale e di mantenimento dell’epitelio della mucosa
intestinale stessa, determinando permeabilità e diarrea.
I macrofagi, le cellule dendritiche e i linfociti T della memoria vengono infettati in maniera
persistente e determinano i serbatoi del virus: i linfociti T possono contrarre l’infezione
anche per
trasmissione cellula-cellula del virus in sede di legame con le cellule dendritiche

L’uccisione dei linf

mediata dai linfoci
citotossici. Il decor
alla riduzione del
alla quantità di vi
 HIV-1

HIV-1

I farmaci antiretrovirali si dividono in:

inibitori dell’entrata (Maraviroc)
inibitori della fusione (enfuvirtide)
inibitori della trascrittasi inversa