ANTAGONISTI ADRENERGICI

Si parla di farmaci antichi

come base e poi
parleremo di quelli più
recenti e moderni.
Inducevano ipotensione
elevata e in seguito a
questa ipotensione per
via del blocco delle
catecolamine e le prime
idee erano che il
simpatico aumentasse la
pressione ma bloccarlo
non era semplice e si
usava la reserspina che
deupaperava il neurone
di mono ammine, i
pazienti trattati con essa
andavono incontro ad
una potente depressione,
essa superava la barriera ematoencefalica per cui venivano a mancare tutte le catecolamine ma la
reserpina non aveva alcun effetto sui vari recettori; le osservazioni fatte ai tempi furono usate per
arrivare ai farmaci dei giorni nostri che non bloccano più il rilascio di catecolamine perché non ha
senso poiché la pressione arteriosa è il prodotto delle resistenze periferiche totali e della gittata
cardiaca, agire sulle resistenze periferiche totali significa agire rilassando la muscolatura liscia delle
arterie. Siccome la muscolatura liscia è innervata dal simpatico e ci sono i recettori alfa, subito si
svilupparono farmaci che bloccassero i recettori delle catecolamine. Irecettori adrenergici sono sia
alfa che sono espressi nei vasi, sia i beta espressi nel cuore. Intervenire sugli alfa significa rilassare
le arterie, sui beta significa ridurre la gittata cardiaca. Ci sono tanti farmaci che si utilizzano e al
giorno d’oggi ci sono farmaci che ben controllano la pressione arteriosa.
Il precursore delle catecolamine è la levotirosina, la tirosina idrossilasi è quell’enzima che se viene
fosforilato in seguito alla liberazione di calcio trasforma la levotirosina in dopa che grazie alla
dopadecarbossilasi si trasforma in dopamina e essa in noradrenalina che viene immagazzinata in
delle vescicole e all’arrivo di un impulso essa fuoriesce dalle vescicole e si va a legare sui Beta1 e
alfa 1 ma se c’è molta noradrenalina nello spazio presinaptico noi abbiamo dei recettori alfa2 o
beta 2 associati ad una proteina G inibitoria che determina la non fosforilazione della tirosina
idrossilasi quando c’è molta catecolamina. Il recettore beta 1-2 e alfa 1 qualora si abbia a che fare
con un farmaco alfa e beta bloccante come l’albetalolo l’organismo non aveva la forza di attuare
meccanismi compensatori, anche i recettori beta 1 cardiaci erano bloccati per cui veniva bloccata la
tachicardia riflessa che non è una buona cosa nei pazienti che soffrono di angina così come non è
una buona cosa per pazienti con aritmie accompagnati da tachicardie perché l’aumento della
frequenza cardiaca porta richiesta di ossigeno.
La reserpina è un farmaco che agisce favorendo lo sgocciolamento di piccoli quanti di
neurotrasmettitore, l’anfetamina e la guanetidina ugualmente inducono non uno sgocciolamento
ma impediscono la ricaptazione delle monoammine che rimangono per un tempo maggiore nello
spazio sinaptico, farmaci come essa entrarono in clinica insieme ad altri, erano farmaci che
inibivano il rilascio di noradrenalina, questi inibendo il rilascio di noradrenalina inducevano
ipotensione e depressione generale, la reserpina inducendo lento sgocciolamento esponeva le
catecolamine alle azioni delle monoaminoossidasi che sono enzimi preposti allo spegnimento del
segnale.
I vecchi farmaci agivano come inibitori della sintesi delle catecolamine oppure agivano come
bloccanti dle traspprto delle catecolamine oppure come bloccanti del rilascio di catecolamine, sono
considerati come agntagonisti adrenergici indiretti mentre quelli in terapia sono diretti, alcuni
possono bloccare il recettore presinaptico. Se il bloccante è solo alfa 1 e beta 1 selettivo la
noradrenalina si può legare all’alfa 2 o beta presinaptico dicendo alla tirosina idrossilasi di non
sintetizzare più noradrenalina.

Questi sono farmaci tra i

più vecchi, non sono
selettivi e non sono in
grado di agire riducendo
la pressione arteriosa e
non sono in grado di
mantenere la pressione
arteriosa entro i limiti
consigliati dei 140/90
poiché agiscono
bloccando a monte il
simpatico e farmaci di
questo genere vengono
usati solo durante un
intervento chirurgico su
grandi vasi quando si
vuole ridurre la pressione
arteriosa. La nicotina è un bloccante gangliare, stimolandoli inizialmente e poi bloccandoli. il
trimetafano agisce sui gangli del simpatico, sul recettore nicotinico bloccandolo a monte, questi
bloccanti gangliari agiscono bloccando il recettore nicotinico per cui l’acetilcolina troverà il
recettore bloccato e non potrà assolutamente agire, i bloccanti gangliari un tempo venivano usati
ma a causa della poca selettività questi farmaci sono stati sostituiti e vengono usati solo nelle
emergenze.

Quando il recettore alfa 1 dei vasi è bloccato dai

bloccanti alfa 1 (utilizzati per ridurre la pressione
arteriosa). Gli alfa 1 selettivi bloccano solo gli alfa 1
dando la possibilità alla noradrenalina di legarsi agli
alfa 2, quelli non selettivi impedivano i meccanismi
compensatori.

Questi farmaci possono legarsi al recettore alfa 1-2 e

beta. La clonidina è un farmaco che agisce da agonista
dei recettori alfa 2, la clonidina è un farmaco ancora oggi usato, agisce stimolando i recettori
presinaptici alfa 2, la stimolazione del recettore alfa 2 presinaptico soprattutto del centro vaso
motorio del SNC porta ad una riduzione della liberazione di catecolamine, in particolare la
clonidina impedisce la produzione di noradrenalina, abbassando il flusso simpatico facendo sì che
prevalga l’attività simpatica. La
stimolazione del parasimpatico
porta invece diminuzione della forza
cardiaca, della forza di contrazione,
la gittata ma poi dipende dalle dosi
e dalla durata del trattamento.
Quando si abbassa notevolmente la
pressione arteriosa il cuore aumenta
la gittata cardiaca e i vasi
intervengono aumentando la
resistenza periferica; dosi
accentuate di questi farmaci
portano un aumento di questi
effetti.
La clonidina è un agonista dei
recettori alfa 2 adrenergici (pre
sinaptici), l’agonismo su questo
recettore ha un effetto ipotensivo che può essere antagonizzato da antidepressivi triciclici o da
farmaci che agiscono bloccando il recettore alfa 2 pre sinaptico ovvero gli alfa bloccanti non
selettiva. La clonidina può dare reazioni avverse come quei farmaci che riducono il tono simpatico
anche a livello centrale. La sedazione
è presente in quasi tutti questi
farmaci, può apparire sonnolenza,
riduzione di lacrimazione, stipsi e
vertigini. Si usa in pochissimi
pazienti, si utilizza nelle crisi
ipertensive o per trattare emicrania e
cefalea, forme di diarrea che non
risponde ad altri farmaci e si usa
nella sindrome di astinenza da
oppioidi alcol e nicotina, quelle
sindromi in cui si assiste ad un
aumento del tono simpatico; si usava
anche nel pre operatorio come una
specie di ansiolitico, veniva usato per
le vampate di calore nella
menopausa. Induce dopo tot tempo
una sindrome da sospensione dovuta
al fatto che l’agonismo continuo dei recettori alfa 2 pre sinaptici può portare ad up regulation di
essi e quindi ad una loro sovra regolazione.
Il recettore alfa se bloccato
dà vasodilatazione, bloccanti
sono quelli nominati in slide.
La desinenza ZOSINA ci fa
identificare questi farmaci,
agiscono selettivamente
bloccando solo il recettore
alfa 1 post sinaptico lasciano
l’alfa 2 pre sinaptico. Si
antagonizza la
vasocostrizione e il tono della
muscolatura liscia uterina per
cui potrebbero essere usati
per gli spasmi della
muscolatura liscia o per
contrastare la midriasi nel
senso che la Noradrenalina
dà midriasi e il blocco dei recettori alfa 1 la antagonizza, l’aumento delle secrezioni sudoripare e
salivari è ridotto poiché vi è una riduzione del simpatico. Le ghiandole salivari e sudoripare sono
stimolate dal sistema simpatico, gli inibitori selettivi per i recettori alfa 1 adrenergici sono indicati
per tutte le forme di iper tensione, non hanno grandi reazioni avverse e si somministrano spesso
con diuretici e beta bloccanti perché il blocco di alfa 1 si traduce in una eventuale tachicardia
riflessa perché la noradrenalina che trova il recettore alfa 1 bloccato potrà legarsi su beta 1 che si
trova sul cuore e per tanti ipertesi ci deve essere un controllo. La Prazosina ha il vantaggio di
favorire la contrazione della vescica ed è utilizzata in pazienti ipertesi che soffrono di ipertrofia
prostatica, situazione che porta ad inibizione del tono vescicale. È un farmaco ben assorbito a
livello intestinale ed è usato a livello orale con biodisponibilità del 50-70%, essa a stomaco pieno
ha più biodisponibilità poiché gli enzimi sono “distratti” dal cibo. Si lega al 95% alle proteine
plasmatiche e subisce il metabolismo di primo passaggio. Và somministrata a stomaco pieno o per
via sublinguale.

Beta bloccanti, bloccano i

recettori beta a livello
cardiaco e quindi i beta 1
riducono il lavoro cardiaco
riducendo frequenza,
gittata, velocità di
conduzione atrio-
ventricolare e forza di
contrazione. Il cuore
quindi si mette a riposo,
utile per alcune forme di
tachicardie e trattamenti
dell’angina pectoris,
angina da sforzo…
essi però non sono tutti
selettivi. Il propanololo
non è recettivo pe ri Beta,
può legarsi ai Beta 1 ma
anche ai 2 e il blocco dei beta 2 a livello alveolare della muscolatura liscia si traduce in bronco
costrizione che può essere importante nei pazienti asmatici. Dopo il pronalolo ne sono sintetizzati
tanti altri e tra quelli poco selettivi c’è il nanodolo, timodolo e pindololo che sono controindicati nei
pazienti asmatici. Quelli selettivi per i beta 1 sono l’isoprololo che riduce il lavoro cardiaco e la
richiesta di ossigeno che viene fornito dalle arterie coronariche che nel paziente con cardiopatia
ischemica le coronarie potrebbero essere occluse per presenza di trombi o placche
arterosclerotiche o per la presenza di danni epiteliali il vaso può collassare dando restringimento.
C’è il metropololo, atenololo, esmololo, acebutololo, bisoprololo e tutti possono essere usati per
pazienti asmatici.
Alcuni di questi beta bloccanti si è notato che agivano con un meccanismo simpatico mimetico
intrinseco (non è una buona cosa) come nel caso dell’acebutololo può essere un vantaggio per
pazienti dove la pressione arteriosa si riduce notevolmente e si è visto che questi farmaci si
comportano da agonisti parziali sui beta 1 stimolandoli (agonisti parziali indicati nell’ipotensione
manifestata durante il sonno o a riposo). Questi farmaci non agiscono quando si è sotto sforzo, qui
prevale il blocco del simpatico. Essi agiscono da bloccanti quando c’è un tono simpatico notevole e
da simpatico mimetico intrinseci quando il tono simpatico si riduce notevolmente.
Altri beta bloccanti hanno propietà accessorie ossia reagiscono con un altro meccanismo: per
esempio il labetalolo blocca il beta 1 e induce vasodilatazione diretta, così ache il carvedilolo e il
nebivololo; alcuni sono anche farmaci alfa 1 agonisti e questo può contribuire ad un’attività
simpatico mimetica intrinseca. In generale essi vengono prescrittti come vaso dilatanti che devono
agire a livello periferico più che per essere antiipertensivi e sono farmaci che hanno un
meccanismo in più, dosi elevate di beta 1 bloccanti (Quelli cardio selettivi) possono produrre un
inibizione apprezzabile anche dei recettori beta 2.
In quali situazioni un paziente si ritrova un beta 1 bloccante nell’organismo in maniera elevata se la
dose assunta è sempre quella terapuetica? Ci sono condizioni per le quali le dosi possono essere
eccessive come una mancata eliminazione del farmaco o una possibilità di insufficienza epatica e
renale poiché anche essi invecchiano. Se il rene funziona meno la quantità di farmaco è inferiore e
quindi nell’anziano le dosi vanno corrette. Un farmaco potrebbe trovarsi a dosi elevate nonostante
sia assunto in dosi terapeutiche poiché si possono usare altri farmaci che legano meglio quel tipo
di recettore.

Per comprendere il
meccanismo d’azione e le
reazioni avverse dei vari
farmaci non così selettivi
bisogna avere chiara questa
mappatura. I recettori Beta
sono espressi maggiormente in
vari organi. I beta 2 portano
rilassamento della muscolatura
liscia bronchiale, quella di beta
1 porta la produzione di renina,
aumento di stimolazione
cardiaca, i beta 2 aumentano la
glicolisi, portano sulla
muscolatura striata la
stimolazione della glicogenolisi e aumento di glicemia, aumento di secrezione di insulina, la
stimolazione dei beta 3 porta alla stimolazione della lipolisi (cioè rompere le cellule adipose)