Sbobinatore: S.T.

Revisore: C.M.
Materia: anatomia patologica 2
Docente: Vermi e Poliani
Data: 20/10/2020
Lezione n°:7
Argomenti: neoplasie della pleura, carcinoma
metastatico del polmone, malattie infettive del SNC
Comunicazioni: la prima parte della lezione verrà tenuta dal e malattie cerebrovascolari.
Prof. Vermi che tratterà le neoplasie della pleura e il carcinoma
metastatico. Dopodiché parlerà il Prof. Poliani riguardo le malattie infettive e le malattie cerebrovascolari.
Riassunto/Integrazione della lezione precedente: testo

NEOPLASIE DELLA PLEURA

Le neoplasie della pleura si dividono in:
- Tumori primitivi ->sono rari, rappresentano circal’1-2% delle cause delle morti per tumore nel
mondo, in aumento;
- Tumori secondari ->metastasi per contiguità di strutture adiacenti che infiltrano la pleura, es.
polmone, timo, mediastino, oppure metastasi che raggiungono la pleura per via ematica e/o
linfatica).

Alcune di queste neoplasie, seppur molto rare, sono associate ad un elevato tasso di mortalità.
Rappresentano l’1-2% delle cause di mortalità nel mondo.

Tra I tumori primitive della pleura si sottolineano I tumori del connettivo submesoteliale (tumori
mesenchimali):

- Emangioendotelioma epitelioide;
- Angiosarcoma;
- Sarcoma sinoviale;
- Tumore fibroso solitario;
- Fibromatosi di tipo desmoide;
- Tumore fibroso calcificante;
- Tumore desmoplastico a cellule tonde.

1.1 MESOTELIOMA PLEURICO

Esistono diverse forme di tumore del mesotelio:

• Mesotelioma maligno diffuso

• Mesotelioma maligno localizzato (forma localizzata a prognosi migliore)
• Mesotelioma papillare ben differenziato (raro, architettura istologica papillare, atipie
citologiche blande)
• Tumore adenomatoide (rarissimo, benigno)
• Altri

Il professore rimanda alla lettura della tabella sottostante, che riporta la classificazione WHO 2015 dei
tumori della pleura:

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Per quanto riguarda la localizzazione, il mesotelioma non è un tumore esclusivo della pleura ma può
interessare anche peritoneo e pericardio.

1.1.1 Eziologia
Fattore eziologico principale è sicuramente l’esposizione professionale ad asbesto, cosi come ad
amianto o materiali da isolamento (risulta perciò fondamentale eseguire una buona raccolta
anamnestica). Per questo motivo il patologo in questo caso deve seguire una procedura più complessa
una volta eseguita diagnosi di mesotelioma pleurico, che prevede una denuncia amministrativa.

Altre ipotesi eziopatogenetiche sono rappresentate da:

- Radiazioni
- Farmaci (Isoniazide)
- Familiarità (difetto di BAP1, in realtà responsabile di forme multi organo di neoplasie)
- Virus

1.1.2 Aspetto macroscopico

Si presenta generalmente come una spessa cotenna biancastra-

lattacea di consistenza dura e aumentata che circonda il polmone
oppure sotto forma di placche o strutture mammellonate.
In genere non tende ad invadere il parenchima respiratorio.
All’RX si nota ispessimento pleurico.

1.1.3 Aspetto istologico

La maggior parte dei mesoteliomi presenta un pattern di tipo epitelioide (circa ¾); altri pattern possibili
sono quello sarcomatoide e quello bifasico (misto).

Mesotelioma var. Sarcomatoide

Presenta le tipiche cellule dall’aspetto fusato, con presenza di denso infiltrato
infiammatorio.

L’infiltrazione infiammatoria, soprattutto di origine linfocitaria, non è sempre presente. La sua presenza
può suggerire due ipotesi:
- Si tratta di una neoplasia dipendente dall’ infiammazione;
- Nella neoplasia è in corso una risposta T cellulare generalmente antitumorale.

Questo è un aspetto molto importante in quanto, essendo il mesotelioma una neoplasia con poche
chance terapeutiche, sapere che l’organismo ha generato una risposta antitumorale permette di attuare
terapie immunologiche volte a potenziare la risposta T endogena.
Quindi la densità dell’infiltrato linfoide rappresenta un biomarcatore di risposta molto importante, non
solo per il mesotelioma ma in generale nell’ambito tumorale.

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Se da un lato esistono neoplasie associate ad un infiltrato infiammatorio, dall’altro ci sono le cosiddette
neoplasie deserte/immunosilenti, per le quali si sta cercando di sviluppare una terapia ad esempio con
anti CTLA-4.

Il professore mostra poi una foto di parenchima polmonare non sano che si trova vicino alla neoplasia,
dove si trovano i “corpi ferruginosi”: accumuli di ferro che circondano corpuscoli di asbesto, intercalati a
aree di fibrosi.

Mesotelioma var.
Epitelioide
Si notano micro papille
disperse in un lago di
muco con densa
risposta infiammatoria.

Mesotelioma var. Epitelioide

Si nota la presenza dei corpi psammomatosi: concrezioni calcaree – aree
scure brunastre (non è un reperto specifico. Si ritrovano infatti anche in alti
tumori, es. carcinoma dell’ovaio).

Vengono poi illustrate le sezioni istologiche di:

- Mesotelioma var. a cellule chiare;
- Mesotelioma var. mucinosa -> componente epitelioide immersa in un lago di muco.
Di fronte ad un quadro di questo tipo la prima ipotesi che dovrei sospettare è quella di carcinoma,
a meno che il paziente non abbia riferito durante l’anamnesi un’esposizione occupazionale
all’asbesto;
- Mesotelioma var. bifasica/mista (componente epitelioide + componente sarcomatosa)

È importante ricordare dunque che al di là dell’aspetto istologico prevalente (epitelioide, sarcomatoso,

bifasico), il mesotelioma può presentarsi con diversi pattern morfologici, - ad esempio ghiandolare,
desmoplastico...- che possono mimare altre neoplasie e mettere dunque in difficoltà l’anatomopatologo.

Le principali neoplasie con cui il mesotelioma entra in diagnosi differenziale sono:

• Adenocarcinoma
• Sarcoma
• Sarcoma sinoviale

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1.1.4 Iter diagnostico
1) Anamnesi - fondamentale si ripete il reperto anamnestico di esposizione all’asbesto;
2) Colorazioni di routine (ematossilina-eosina) – possono dare un contributo iniziale per formulare
un’ipotesi diagnostica sia su materiale istologico che citologico (se presente un versamento da
cui ricavare tale materiale);
3) Metodiche isto- e soprattutto immunoistochimiche;
4) Microscopia elettronica laddove si può fare;
5) Metodiche di biologia molecolare – importante da quando è stato scoperto che esistono
alterazioni NON specifiche di mesotelioma ma che possono aiutare nella diagnosi differenziale
tra mesotelioma e forme di iperplasia mesoteliale (Vedi paragrafi successivi).

1.1.5 Immunoistochimica

Non esistono tutt’oggi marker specifici che possano identificare le cellule di mesotelioma, tuttavia ci
avviciniamo combinando tra loro marker positivi e negativi.
I marker negativi dipendono dalla diagnosi differenziale che si sta affrontando:
• Di fronte ad una lesione mucinosa in cui sospetto una metastasi di una neoplasia del tratto
gastroenterico utilizzerò un certo pannello IIC;
• se ipotizzo una localizzazione pleurica di un adenocarcinoma di polmone utilizzerò un'altra
combinazione di marker.

Marker positivi nel mesotelio:

- Calretinina
- Citocheratine a basso P.M. (CK5/6, positive anche in altre neoplasie epiteliali: es. carcinoma
squamoso del polmone)
- Podoplanina (identifica anche gli endoteli linfatici e le cellule follicolari dendritiche)
- Proteina WT-1

Marker negativi nel mesotelio:

- CEA
- TTF-1
- Proteine del surfactante
- Altri

DIAGNOSI DIFFERENZIALE CON:

➢ Adenocarcinoma del polmone: si possono combinare marcatori mesoteliali con i marcatori

abbastanza sensibili nel polmone come TTF-1, Napsina A;
➢ Carcinoma della mammella: si possono combinare marcatori mesoteliali con marker quali
estrogeni, progesterone, HER2;
➢ Neoplasia renale: si possono combinare marcatori mesoteliali con PAX8 (soprattutto DD con
carcinoma renale var. a cellule chiare);
➢ Adenocarcinomi: si sfrutta il marker berEP4.

1.1.6 Microscopia elettronica

È poco utilizzata in quanto è necessario preparare idealmente il campione a priori (cioè io devo sapere
prima che questo verrà sottoposto a M.E. poiché in questo caso va trattato in un modo particolare).
Grazie all’avvento dell’immunoistochimica, nella maggior parte dei casi tale metodica è stata
abbandonata.
Al microscopio si notano:
- Cellule poligonali;
- Desmosomi allungati e complessi;
- Microvilli numerosi, allungati e sinuosi;
- Spazi intercellulari dilatati.

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1.1.7 Principali diagnosi differenziali

- Pleurite cronica fibroadesiva e placche (soprattutto con mesotelioma var. desmoplastica che
presenta componente fibrosa molto rappresentata)
- Iperplasia reattiva del mesotelio (si rischia di scambiarla con mesotelioma in quanto
nell’iperplasia posso avere delle atipie cellulari che non sono attribuite però alla trasformazione
cellulare, bensì alla reazione del mesotelio all’infiammazione cronica)
- Adenocarcinoma primitivo del polmone
- Adenocarcinomi provenienti da altre sedi (Es. mammella. con forme epitelioidi)

Viene riportato in tabella un esempio di pannello ICC utile per la DD tra adenocarcinoma del polmone e
mesotelioma.

Viene poi mostrato un articolo pubblicato dal laboratorio di Brescia (“Brescia Panel”) che mostra da un
lato l’utilità della Claudina 4 e dall’altra quella della proteina BAP1, nella diagnosi differenziale tra
neoplasie epiteliali maligne e mesotelioma. Sono due marcatori che di fatto agiscono in senso opposto:

- Claudina 4 –> positiva nel 100% di carcinomi metastatici e nello 0% di mesoteliomi epitelioidi;

- BAP1 –> nasce come marcatore importante per la diagnosi differenziale tra l’iperplasia reattiva e
il mesotelioma: negativo nella gran parte dei mesoteliomi (in quanto mutazioni del gene ne
inducono una perdita di espressione) e positivo invece nell’iperplasia.

1.1.8 Problemi nella distinzione tra mesotelioma e lesioni benigne della pleura

➢ Non esistono markers (fino a quando non è stato scoperto BAP1, la cui perdita di espressione
non è comunque associata al 100% dei mesoteliomi) o aspetti al M.E. specifici della cellula
mesoteliale neoplastica;
➢ Quando si hanno biopsie scarse e frammentate;
➢ Si potrebbero osservare artefatti come pseudoinfiltrazioni di mesotelio (si è di fronte ad una
lesione reattiva benigna, tuttavia al microscopio si osserva infiltrazione che in realtà è un
atteggiamento artefattuale di pseudoinfiltrazione)
➢ La presenza di discordanza (circa il 13%) tra i vari patologi.

Esistono tuttavia degli elementi suggestivi di una o dell’altra patologia. Nell’elenco sottostante si
riportano alcuni aspetti che suggeriscono la presenza di iperplasia:

- Assenza di invasione stromale

- Papille semplici
- Cellule in singolo strato
- Rara necrosi
- Infiammazione densa
- Uniformità di crescita
- Alcuni marcatori

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Ciononostante, in un buon numero di casi non si riusciva ad arrivare ad una soluzione; era chiara la
necessità di trovare un marcatore per questa diagnosi differenziale (che è stato poi appunto scoperto
essere BAP1).

BAP1 è una proteina associata a BRCA, gene coinvolto nel meccanismo di riparo del DNA che se
mutato è in grado di conferire suscettibilità allo sviluppo di forme eredo-famigliari (mammella e ovaio),
ma che può essere mutato anche in forma sporadica e colpire diversi organi come prostata e pancreas.

BAP1 è fondamentale come già detto perché viene perso (mediante meccanismi diversi di non
espressione: mutazioni intrageniche, alterazione dei meccanismi di espressione…) nella gran parte dei
mesoteliomi, mentre resta espresso nelle lesioni benigne. La sua espressione può essere rilevata
mediante un test semplice, a basso costo, tramite immunoistochimica. Non è specifico per le cellule di
mesotelio.
È una proteina coinvolta in diversi
meccanismi:
- Dà un contributo come
fattore di trascrizione;
- È coinvolta nei
meccanismi di
rimodellamento della
cromatina
- Interviene, in associazione
con BRCA, nel riparo del
DNA

BAP1 può essere perso a livello

somatico, quindi non è una
situazione ereditabile, o a livello
germinale, di conseguenza la
mutazione è ereditabile. Per
capire a che livello si trova la
mutazione (somatica o germinale)
è importante:

➔ Eseguire una buona raccolta anamnestica (presenza in famiglia di tumori associati a perdita di
BAP1, vedi schema in alto)
➔ l’immunoistochimica non aiuta nel differenziare forme sporadiche e forme famigliari (vedo solo
che BAP1 non è espressa)
➔ Caratterizzare il difetto genetico
➔ Prelevare del sangue periferico per l’analisi genomica delle cellule non tumorali per vedere se
anch’esse presentano la mutazione

1.1.9 Fattori prognostici

Il fattore prognostico più importante è l’età: se >75 anni la prognosi è infausta.

CARCINOMA METASTATICO

Le lesioni metastatiche del polmone hanno origine soprattutto per via

ematogena, ed in minor misura per disseminazione linfatica.

Dal punto di vista macroscopico, si rilevano spesso lesioni multiple,

bilaterali, nodulari, comunemente disposte in sede periferica, soprattutto
sub-pleurica.

Dal punto di vista microscopico, i noduli si possono presentare con

diversi pattern istologici:

- Ghiandolare;
- Papillare;
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 - Squamoso;
- Forma poco differenziata: in questo caso la morfologia non aiuta nella diagnosi;
- Lepidico: la popolazione neoplastica si raggruppa in sede endoalveolare, si struttura come se
fosse un alveolo. Di fronte ad un pattern di questo tipo ci si aspetta solitamente una neoplasia
primitiva del polmone, anche se potrebbe trattarsi di una metastasi;
- Endobronchiale: anche in questo caso il primo sospetto ricade su un tumore primitivo polmonare,
ma in realtà questo pattern potrebbe essere associato alla crescita di una metastasi;
- Miliare: multipli noduli piccoli, separati e a crescita indipendente.
- Forme di tipo linfangite carcinomatosa: aggregati di cellule neoplastiche all’interno di spazi
otticamente vuoti, rappresentati dai vasi linfatici.

A questo punto il professore mostra una serie di vetrini ad alto ingrandimento di diversi pattern di
crescita delle metastasi polmonari, facilmente ritrovabili in internet (non vengono comunque aggiunte
informazioni aggiuntive rispetto a quanto riportato nell’elenco soprastante).

Di fronte ad un quadro di neoplasia epiteliale s’impone un problema di diagnosi differenziale importante,

talvolta la morfologia è sufficiente ad in inquadrare il quadro anatomopatologico, altre volte si rende
necessario l’utilizzo di pannelli immunoistochimici.

Esempi:

• Metastasi di adenocarcinoma del colon

Presenta un pattern morfologico che già di per sé è suggestivo di neoplasia del tratto gastroenterico,
vista la presenza di dirty necrosis.
Il pannello immunoistochimico presenta:
- Positività per CDX2 e CK20
- Negatività per TTF1
In presenza di una metastasi con questo tipo di combinazione di marker è ragionevole suggerire al
clinico di indagare il tratto gastroenterico alla ricerca di un’eventuale neoplasia primitiva.

• Metastasi di carcinoma della mammella

Il pannello immunoistochimico presenta:

- Positività per le citocheratine a basso P.M. (tipica delle forme basali) e per i recettori degli
estrogeni
- Negatività per CK7 e TTF1

• Metastasi di carcinoma della tiroide

Neoplasia che si presenta con atteggiamento papillare con la presenza di nuclei che all’apice delle
papille sono chiarificati e che presentano delle inclusioni/incisure papillari. Pattern di tipo lepidico.
Ipotesi dal punto di vista citologico: carcinoma papillare della tiroide
Il pannello immunoistochimico presenta:
- Positività per TTF1 e tireoglobuline

In questo caso l’IIC conferma l’ipotesi sostenuta in seguito alla visione del citologico.

• Metastasi di carcinoma dell’ovaio

Il reperto citologico mostra una neoplasia che si presenta con micropapille, che contiene concrezioni
blu/violastre (corpi psammomatosi).

Il professore a questo punto riprende una serie di marker immunoistochimici che ci aiutano nella
formulazione di una diagnosi; per non essere ripetitivi non vengono riportati, essendo che sono stati
ampiamente trattati durante la lezione.

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 MALATTIE INFETTIVE DEL SNC
Si distinguono:
- Meningiti (acute, subacute, croniche. Inusuali)
- Meningoencefaliti (interessa anche parenchima cerebrale)
- Encefaliti (processo infiammatorio o infettivo che risparmia le meningi. Inusuali)

Il quadro che si presenta più frequentemente è quello di meningoencefalite.

In base all’eziologia si avrà a livello istologico un quadro particolare. Distinguiamo, in base a criteri
eziologici:
- Infezioni batteriche
- Infezioni virali
- Infezioni micotiche
- Infezioni parassitarie

Il professore cita l’encefalite spongiforme da prioni che è legata a demenza, la quale non verrà però
trattata.

3.1 Meningoencefalite batterica acuta

Istologicamente si presenta come ascesso cerebrale.

Dal punto di vista clinico e radiologico, l’aspetto e l’immagine che si ottengono entrano il più delle volte in
diagnosi differenziale con altre lesioni come neoplasie, o lesioni demielinizzanti.

La diagnosi viene corroborata dal quadro microbiologico, dunque analisi del liquor e dalla sierologia.

Per quanto riguarda l’ascesso si nota un reclutamento polimorfonucleato (granulociti soprattutto) e

spesso si ha anche un quadro di tipo emorragico.

Gli agenti più frequentemente coinvolti (in base anche alla fascia di età) sono:
- stafilococchi (adulti soprattutto)
- neisseria (tipica nei giovani. L’incidenza diminuisce con l’età)
- haemophilus

Le aree cerebrali più colpite sono il lobo temporale e in misura minore il cervelletto che si trova in fossa
posteriore.

3.2 Meningoencefalite virale acuta

Potenzialmente tutti i virus possono dare infezione alle meningi e/o all’encefalo. Tuttavia esistono dei
virus chiaramente neurotropici che danno preferenzialmente infezione a questi livelli:
- famiglia degli herpes virus
- HIV
- West Nile Virus (soprattutto nelle zone di campagna, in America)

Peculiarità delle infezioni virali:

- Reclutamento di tipo soprattutto linfocitario che giungono dal letto sanguigno e si distribuiscono
attorno ai vasi formando dei manicotti perivascolari;
- Gliosi reattiva;
- Attivazione della microglia (che diviene ipertrofica) nel parenchima cerebrale;
- Nei quadri più avanzati si ha anche un reclutamento dei macrofagi in misura comunque minore
rispetto ad altri quadri patologi come ad esempio la sclerosi multipla;
- In base al tipo di virus coinvolto si hanno diversi tipi di inclusioni, che coinvolgono principalmente
il neurone ma che si possono ritrovare anche all’interno di altre cellule, a diversi livelli (nucleari,
citoplasmastiche). Questo è un elemento non patognomonico ma sicuramente molto suggestivo
per capire l’agente eziologico coinvolto.
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 Esempi:
➢ CMV dà delle inclusioni nucleari eosinofile
➢ Virus della Rabbia si distingue per la presenza di inclusioni citoplasmatiche meglio note
come “corpi di Negri”
- Aggressione del neurone, aspetto che mi permette di fare diagnosi differenziale con altre
patologie come le malattie demielinizzanti;
- Sede preferenziale: lobo temporale.

Esiste un quadro raro di meningoencefalite, soprattutto dovuto a virus appartenenti alla famiglia degli
herpesvirus, che colpisce gli immunodepressi: meningoencefalite fulminante. In questo caso l’infezione
coinvolge tutto l’encefalo, spesso con aspetti anche emorragici.

Aspetti importanti ai fini della diagnosi:

- Presenza di linfociti
- Aspetto infiammatorio
- Ibridazione in SITU, utilizzo di anticorpi che riconoscono antigeni virali

3.3 Meningoencefaliti virali subacute o croniche

Queste infezioni si possono verificare ad esempio quando un paziente ha una pregressa infezione da
virus del morbillo perché non è stato vaccinato; questo perché il virus del morbillo ha un suo
neurotropismo per cui dopo l’infezione nel tempo ci può essere un’infezione cerebrale subacuta o
cronica, con anche conseguenze gravi.

Come le si distinguono istologicamente dalle infezioni acute?

In questo caso la componente infiammatoria è minore mentre è maggiore la componente reattiva: si
tratta di una gliosi molto intensa.
Gli altri aspetti sono sostanzialmente uguali, come ad esempio la possibilità di avere inclusioni nucleari o
citoplasmatiche.

Macroscopicamente la malattia in genere si presenta con un aspetto cavitario, segno di un

rimaneggiamento dovuto a un processo infettivo cronico.

3.4 JC Virus
È un virus che causa una particolare infezione virale che si correla allo sviluppo di una malattia che può
essere anche molto grave che è la leucocefalopatia multifocale progressiva. Si tratta di una aggressione
della sostanza bianca ed è dunque una patologia demielinizzante. Mima la sclerosi multipla, ma è più
aggressiva, ed inoltre è progressivamente ingravescente.

3.4.1 Caratteristiche istologiche

- Presenza dell’infezione virale con le solite

caratteristiche riconducibili alla stessa (vedi sopra);
- Processo di reclutamento secondario di macrofagi e
linfociti che aggrediscono la mielina. Si ha quindi
perdita di mielina con preservazione della
componente neuronale (la trama neuronale è
parzialmente/totalmente conservata);
- Presenza di elementi bizzarri, pleomorfi a carico
degli astrociti e degli oligodendrociti, dopo che questi
sono stati infettati (es. cellule binucleate
FENOTIPICHE – binucleati ad esempio);
- Inclusioni nucleari.

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3.5 Encefalite subacuta/cronica da HIV
Si tratta di un’altra patologia infettiva ormai non più cosi grave perché ormai l’HIV in qualche modo si
cura.

Causa un’encefalite con caratteristiche peculiari:

- attivazione molto intensa di microglia con formazione di cluster (noduli)in cui si aggregano
cellule microgliari;
- è necrotizzante: si ha un processo infiammatorio che porta necrosi con presenza anche di cellule
multinucleate di origine monocito-macrofagica, simil ascessuale.

Questo tipo di encefalite nel tempo porta ad atrofia cerebrale dando demenza. Tipicamente questo
avviene nelle zone profonde della sostanza bianca.

3.6 Meningoencefaliti croniche batteriche

Sono forme meno frequenti, solitamente associate a tubercolosi. In questo caso si forma un granuloma
cerebrale con necrosi di tipo caseoso e presenza di cellule giganti multinucleate.

3.7 Meningiti ed encefaliti micotiche

Tipicamente correlata ad infezione da Aspergillus, colpisce prevalentemente gli immunodepressi.

Per quanto riguarda il quadro istopatologico:
si notano granulomi con presenza frequente di necrosi e abbondante infiltrato infiammatorio.
Per la diagnosi si sfruttano banali colorazioni IIC come la colorazione PAS che identificano direttamente i
miceti.

3.8 Meningiti ed encefaliti parassitarie

Anche in questo caso vengono colpiti principalmente i soggetti immunodepressi; sono tuttavia forme rare
dovute soprattutto a Toxoplasma.
Questo parassita si localizza nel parenchima cerebrale e la sua presenza può essere facilmente
individuata grazie all’utilizzo di colorazioni IIC o Ab anti toxoplasma.

3.9 Encefaliti autoimmuni

È una forma che colpisce prevalentemente soggetti giovani, non è di origine infettiva, ma entra in
diagnosi differenziale con le forme di questo tipo. Colpisce generalmente il lobo temporale.

Distinguiamo:

- forma non paraneoplastica

- > per disrsegolazione del
sistema immunitario si ha la.
formazione di autoAb contro
molecole e proteine del SNC
come GABA, LGI..
- forma paraneoplastica -> di
più facile la diagnosi. Il
paziente presenta in
anamnesi positività per
alcuni tumori. Questi ultimi
possono produrre autoAb
che aggrediscono il
parenchima cerebrale Es.
tumori neuroendocrini, alcuni
linfomi…

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La diagnosi è complicata dal fatto che queste encefaliti si presentano con caratteristiche molto simili a
quelle delle infezioni virali. Di conseguenza il primo passo da seguire di fronte ad una biopsia per
sospetta encefalite è eliminare la causa virale. Per esclusione poi si ipotizza una eziologia autoimmune.

Caratteristiche istologiche simili a quelle da infezione virale:

- gliosi importante;
- attivazione della microglia con possibile formazione di noduli.

Caratteristiche istologiche che potrebbero indirizzare la diagnosi verso una forma autoimmune:
- Presenza di linfociti CD3+ molto rappresentati nel parenchima cerebrale e non solo attorno ai
vasi (ovviamente un po’ di linfociti nel parenchima cerebrale si trovano anche nell’infezione
virale);
- Presenza di autoAb: con antisieri specifici dopo prelievo di liquor.

Il professore riporta il caso di un paziente maschio di

37 anni con sospetto di patologia neoplastica.

Quadro istologico: linfociti perivascolari, vasi

edematosi, assenza di popolazione neoplastica di tipo
gliale e dal punto di vista IIC è tutto negativo.
A questo punto si sospetta una forma autoimmune,
poiché l’infezione virale è stata esclusa.
Nella biopsia si nota il neurone che viene circondato
da linfociti: questo è un segno istologico di
aggressione che di solito non si trova in un’encefalite
virale, mentre è abbastanza peculiare nelle encefaliti
autoimmuni.
Inoltre, andando a colorare i neuroni con marker
neuronali come NeuN si notano citoplasmi vacuolizzanti, sofferenti, segni che il neurone sta andando in
necrosi.
Eseguendo una IIC con marcatori specifici quali CD3, CD8 e Granzima, si nota positività.
CD8 e Granzima indicano che i linfociti presenti sono citotossici attivati, che stanno quindi aggredendo il
tumore.

MALATTIE CEREBROVASCOLARI
Le malattie più diffuse sono:

- Su base ischemica.
Si generano infarti cerebrali legati a:
1) Ipoperfusione del parenchima cerebrale -> ischemia cerebrale diffusa
2) Occlusione di vasi (quindi trombosi ad es.) -> ischemia cerebrale focale

- Su base ipertensiva.
L’ipertensione se non controllata può portare ad un danno soprattutto a carico del microcircolo
cerebrale e quindi allo sviluppo di:
+ encefalopatie ipertensive;
+ infarti lacunari.

- Emorragie intracraniche per rottura di vasi/aneurismi/malformazioni vascolari:

+ intracerebrali;
+subaracnoidee.

il cervello è un organo che ha un fabbisogno di ossigeno importante (circa il 20% del totale) ed in
particolare i neuroni sono molto sensibili all’apporto di O2.
Il danno ischemico o ipossico si esplicita in una serie di situazioni: possono esserci fenomeni di
ipotensione o ipoperfusione oppure la presenza di infarti più circoscritti per sanguinamento o altro.

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Tra le cause eziologiche le più importanti e diffuse sono:
- malattie cardiocircolatorie - soprattutto l’aterosclerosi dei vasi carotidei;
- occlusione embolica di alcune arterie cerebrali importanti.

Quando si affronta questo tipo di patologia è importante considerare l’età del paziente, infatti in base a
questa le aree più sensibili agli stimoli ipossici/ischemici variano:
• nell’adulto - corteccia
• nel bimbo - capsula interna, ippocampo, corpo striato...

Un’altra zona particolarmente sensibile a questo tipo di danno è il cervelletto, soprattutto le cellule del
Purkinjie.

Istologicamente, poiché l’ischemia o l’ipossia determinano una sofferenza in primis nei neuroni, questi
si presenteranno come i cosiddetti“red neurons” ossia con eosinofilia molto spiccata del citoplasma
che si presenta rattrappito. Se il danno si cronicizza in associazione si avranno anche delle
modificazioni di tipo reattivo come la gliosi.
-
Qualora arrivasse un reperto autoptico in laboratorio con l’ipotesi diagnostica di infarto, per vedere se
tale ipotesi è corretta le aree principali da prelevare che vanno valutate sono:
- corteccia
- cervelletto
- ippocampo (perdita di tipo lacunare segmentale della componente neuronale con le solite
caratteristiche del neurone ischemico)

Quando si verifica un infarto cerebrale succede che la situazione degeneri poi in un poi in una forma
simil ascessuale dal punto di vista radiologico e clinico. La situazione è inizialmente reversibile fin
quando il processo si cronicizza.

4.1 Infarto cerebrale

Per quanto riguarda gli infarti cerebrali, è necessario fare una considerazione di tipo topografico:
la chiusura di arterie cerebrali porta ad una ischemia molto selettiva a seconda del territorio irrorato da
quell’arteria:

➢ A. cerebrale media -> parte più esterna del parenchima, sovratentoriale

➢ A. cerebrale inferiore -> parte più mesiale

Dal punto di vista istologico si hanno:

- neuroni sofferenti;
- componente macrofagica per la sofferenza neuronale;
- nelle aree della sostanza bianca abbiamo un danno a 360° del parenchima con perdita di mielina
e contestualmente perdita della componente assonale.

Durante la fase risolutiva di cronicizzazione l’esito finale dell’infarto è la cavitazione. Non si hanno più
macrofagi ma gliosi importante con formazione di aree micro o macro cistiche risultato del processo
ischemico.

4.2 Malattia su base ipertensiva

L’ipertensione può portare a insulti soprattutto a livello della microcircircolazione cerebrale.

Esistono anche delle sindromi legate ad uno sviluppo di ipertensione incoercibile che comportano lo
sviluppo di questi danni cerebrali.
I danni cerebrali sono soprattutto a carico dei piccoli e medi vasi: si ha un ispessimento della parete che
tipicamente dal punto di vista istologico mostra ialinosi che può andare incontro a calcificazione. In
definitiva questi vasi stenotici, ialini e talvolta calcificati presentano pareti più deboli che possono
rompersi danno ischemia o sanguinamento.

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4.3 Emorragie
L’emorragia subaracnoidea è la più diffusa e rappresenta un’emergenza di tipo neurochirurgico. I vasi
che irrorano il cervello sono infatti molto ben rappresentati in questa zona.
L’emorragia intracerebrale è dovuta invece in genere alla presenza di MAV (malformazioni
arterovenose) che possono portare a sanguinamento cronico.

Esempio di come si affronta dal punto di visto anatomopatologico questo tipo di patologia:

Maschio; 45 anni con emorragia in fossa posteriore

Ipotesi: presenza di una malformazione che rompendosi ha causato l’emorragia

Il materiale che viene inviato all’anatomopatologo è di tipo emorragico: fibrina, sangue, vasi, qualche
cellula. Fare diagnosi di MAV in un contesto di questo tipo è impossibile poiché per diagnosticarla una
MAV bisogna vederla, mentre quello che perviene al laboratorio è un groviglio di vasi poco chiaro.
Analizzando però attentamente il materiale si può notare che la parete dei vasi è ialina con anche
necrosi fibrinoide e cellule infiammatorie dentro la parete del vaso nell’ambito emorragico.

La diagnosi corretta era di vasculite cerebrale.

4.4 Vasculiti

Le vasculiti sono tipiche di soggetti giovani e possono portare indebolimento delle pareti con
conseguente possibile rottura dei vasi.

Le vasculiti si dividono in primarie o secondarie a seconda dell’agente eziologico.

La diagnosi di una vasculite secondaria è facilitata dal fatto che esiste una storia clinica precedente,
mentre solitamente le primarie sono o idiopatiche o autoimmuni.
Le manifestazioni cliniche variano in base all’agente eziologico coinvolto.

Una delle forme di vasculite più diffuse, che può rappresentare il prototipo di tale patologia è la vasculite
cerebrale su base amiloidosica.

Si tratta banalmente di un’amiloidosi che colpisce i vasi cerebrali e può portare allo sviluppo di questa
patologia vascolare. Non è esclusivamente una patologia degli anziani. Gli anziani possono avere
questa cosiddetta “vasculite congofila” (perché l’amiloide è positiva al rosso Congo) ma anche i soggetti
giovani possono essere colpiti da forme correlate a mutazioni genetiche, a carico ad esempio di geni
precursori dell’amiloide.

Dal punto di vista istologico la parete dei vasi risulta essere ialina-ispessita e presenta una eosinofilia
particolare positiva al rosso Congo. I vasi cerebrali sono pertanto a rischio rottura con possibilità di
formazione di emorragie intracerebrali.

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4.5 Emangioma

Per introdurre il prossimo tipo di patologia vascolare il professore riporta il seguente caso clinico:

Maschio, 39 anni.
A ridosso della carotide, ed in particolare del seno
cavernoso, si sospetta un neurinoma del nervo acustico.
Quando arriva il campione operatorio ci si accorge che non
si tratta di un neurinoma, bensì di una proliferazione
vascolare. Utilizzando CD31, un marker di endotelio, si vede
chiaramente questo aspetto proliferativo con vasi molto
dismetrici e calibri diversi.
Si tratta di un emangioma, ossia un disordine della
proliferazione dei vasi (in questo caso emangioma
cavernoso).

Esiste una curiosa diatriba tra clinici e anatomopatologi poiché secondo il clinico e il neurochirurgo
l’emangioma è un tumore vascolare, mentre l’aggettivo rimanda ad una malformazione.
Ci si chiede dunque se si tratti effettivamente di un tumore oppure no. La nomenclatura negli anni ha
creato un po’ di confusione. Alla fine il WHO lo ha classificato come: tumore cerebrale con proliferazione
vascolare.
Si tratta unicamente di un problema di tipo squisitamente terminologico.

Dal punto di vista neuropatologico, quando si parla di patologia vascolare distinguiamo:

- Lesioni vascolari su base infartuale (ematomi, emorragie, …)
- Lesioni vascolari legate alla presenza di vasculiti
- Malformazioni e neoplasie vascolari:
➢ MAV: possono portare emorragia intracerebrali (processo amartromatoso e malformativo)
➢ Emangioma capillare (neoplasia benigna)
➢ Emangioma cavernoso (neoplasia benigna)
➢ Teleangectasie (processo amartromatoso e malformativo)

L’emangioma cavernoso è così definito poiché ha un aspetto anche radiologico molto eterogeneo e
multicistico. Quello capillare invece appare molto più solido poiché interessa solo i piccoli vasi.

Le MAV sono abbastanza semplici da diagnosticare. Presentano un aspetto a gavacciolo tipico alla
RMN.
Caratteristica anatomopatologica principale: si tratta di vasi preesistenti (non proliferanti) con un mix di
arteriole e venule e soprattutto presenza di parenchima cerebrale tra i vasi con aspetto reattivo.
Nell’emangioma invece non si ha parenchima cerebrale frammisto in quanto è una lesione che forma un
nodulo all’interno del parenchima.

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