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Sbobinatore: R.M.

Revisore: L.C.
Materia: Anatomia Patologica II
Docente: W. Vermi; P.L Poliani
Data: 07/10/2020
Lezione n°: 4
Argomenti: valutazione anatomopatologica di
campioni polmonari, lesioni della regione sellare

VALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA DI
CAMPIONI POLMONARI
Il professor Vermi ci mostra un video (link https://www.youtube.com/watch?v=jDpH9dKs8wg) su una
lobectomia. Il polmone viene pesato a fresco prima di essere fissato, routine non comune a tutti i
laboratori. Di solito, a meno che non ci sia una particolare richiesta, arrivano già parzialmente fissati in
formalina.
I patologi hanno il compito di ispezionare, cioè guardare la superficie pleurica e palpare in cerca di
lesioni. Durante l’ispezione viene notata una retrazione pleurica, suggestiva di infiltrazione, verificata con
l’inchiostro di china, che permane anche a seguito della fissazione del reperto. Il paziente aveva già la
certezza di avere un adenocarcinoma.
Alla palpazione è possibile identificare se siamo di fronte a una sola o più lesioni diverse. Sarà poi
necessario valutare dal punto di vista istologico, a volte anche molecolare, se quelle lesioni multiple
sono identiche o diverse tra loro, quindi se sono “multiple primary” o lesioni metastatiche, necessario per
la stadiazione. Bisogna poi misurare le lesioni riscontrate, e individuare almeno due diametri massimi.
Successivamente viene valutato il margine di resezione, per verificare se è libero o infiltrato, e quanto la
lesione è vicina al margine. Si verifica poi se c’è infiltrazione delle strutture vascolari. Nella resezione di
lobo possono pervenire anche stazioni linfonodali, con linfonodi patologici. Nel video vengono rilevate
strutture linfonodali peribronchiali e perivascolari. La dimensione della resezione è determinata dalla
dimensione dei contenitori in cui si conservano i reperti stessi, che raggiungono un massimo di 3 cm di
diametro, quindi bisogna adottare la strategia di resezione più adeguata che mi permetta di includere ciò
che è fondamentale sapere circa la stadiazione e sulla pulizia dei margini. Nel caso riportato nel video
sono stati fatti dei prelievi chiave per valutare in particolare il margine vascolo-bronchiale e l’eventuale
infiltrazione pleurica, quindi da una parte qualcosa che cambia la prospettiva sulla radicalità
dell’intervento, dall’altra un parametro chiave per la valutazione della stadiazione.

I pattern istologici degli adenocarcinomi polmonari possono essere molto vari e contemporaneamente
presenti, cosa che comunque non influisce sulla prognosi.
Le linee guida, in riferimento a pazienti che giungono al tavolo operatorio senza aver prima subito una
terapia neoadiuvante, suggeriscono di effettuare un prelievo per ogni centimetro di neoplasia. Invece,
per i pazienti già esposti a terapia neoadiuvante, bisogna definire il residuo neoplastico per verificare
se esso abbia o meno risposto alla terapia. Bisogna quindi includere tutta l’area sospetta, dal momento
che la terapia potrebbe aver modificato l’aspetto macroscopico del tumore. Parenchima polmonare
non coinvolto/non neoplastico:
 rilevare aree di parenchima macroscopicamente normali ma istologicamente prossimi alla
neoplasia;
 monitorare con la palpazione tutto il parenchima macroscopicamente normale, perché
potrebbero esserci dei noduli sfuggiti alla semplice ispezione visiva;
 identificare patologie associate al tumore o indipendenti. L’esposizione al fumo ha un imprinting
molecolare ben definito, perciò è necessario individuare lesioni polmonari non fumo-correlate
(rare) e analizzarle dal punto di vista molecolare.
Vi possono essere casi di infiltrazione della parete toracica, quindi talvolta si rende necessario un
prelievo anche a livello delle coste.

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LESIONI DELLA REGIONE SELLARE

1.1 Introduzione
Per regione sellare indichiamo una regione posizionata a
ridosso della sella turcica (parte dell’osso sfenoide)
contenente:
 Ipofisi: la struttura più rilevante dal punto di vista
patologico
 Strutture vascolari adiacenti alla ghiandola: seni
cavernosi. Non rivestono un ruolo importante per
la
patologia in sé, ma per il fatto che lesioni in zone
vicine
possono invadere ed infiltrare questa struttura
(segno di
aggressività della patologia)
 Strutture ossee: possono essere colpite da tutte le
affezioni tipiche di questo tessuto come sarcomi,
condrosarcomi, cordoma (tipico del clivus)
 Diencefalo (al di sopra della ghiandola ipofisaria e
formante con questa l’asse ipotalamo-ipofisi): vi
sono
lesioni del SNC che crescono tendenzialmente
verso il
basso
 Chiasma ottico
 Meningi che possono essere colpite da meningiomi.

Importante è tenere presente la possibilità di metastasi a livello


ipofisario oltre a patologie neoplastiche primitive della ghiandola. Oltre alle lesioni neoplastiche esistono
anche lesioni non neoplastiche, tra cui: cisti di Rathke, cisti epidermoidi e ipofisiti (lesioni infiammatorie
dell’ipofisi di tipo linfocitico o granulomatoso).

Nella regione parasellare possono esserci:


 Craniofaringiomi e cordomi: tra i più importanti
 Tumori più rari possono essere:
o Emangiopericitomi
o Meningiomi
o Lesioni mesenchimali
o Lesioni provenienti dal distretto superiore: gliomi come l’astrocitoma pilomixoide (che in età
pediatrica è tipico del diencefalo e può essere confuso con il craniofaringioma o altre
lesioni della regione sellare).

1.2 Reperimento e problematiche del campione


Dal punto di vista chirurgico l’accesso alla regione sellare è molto delicato e necessita di particolari
tecniche endoscopiche (via transnasale), create ad hoc da équipe miste di neurochirurghi
otorinolaringoiatri.
In casi come questo è particolarmente complicato reperire un campione adeguato, senza artefatti da
cauterizzazione o di natura meccanica, e soprattutto della giusta quantità, che si rivela spesso irrisoria e
quindi non abbastanza sufficiente per estrapolare quante più informazioni possibili:  Natura della
massa
 Se la massa è benigna o maligna
 Valutazione del grado di infiltrazione della regione circostante: non sempre è possibile fornire
l’informazione sulla base dell’istologia, in particolar modo per l’infiltrazione del seno cavernoso; la
situazione cambia nel caso di valutazione del seno sfenoidale (quindi dell’osso), in quanto
possono essere visibili delle spicole ossee contenenti un microadenoma, perciò siamo in grado di
documentare l’invasione.

È quindi necessario fornire all’anatomopatologo una serie di informazioni utili ad inquadrare al meglio il
pezzo giunto in laboratorio:
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 Informazioni cliniche del paziente (compreso un eventuale background genetico)
 Tipo di chirurgia (radicale/non radicale)
 Precedente diagnosi/sospetto clinico-radiologico
 Storia precedente (specie se il paziente giunge all’attenzione da un altro centro) compresa di
eventuale precedente valutazione istologica per meglio valutare la progressione di malattia 
Natura del pezzo (porzione centrale della massa, bordi, zona perilesionale…)

ADENOMA IPOFISARIO

2.1 Classificazione
La classificazione degli adenomi ipofisari si basa su tre caratteristiche, che sono:
 Dimensioni: diagnosi effettuata dal radiologo
o Microadenomi: <1 cm
o Macroadenomi: >1 cm
o Adenomi giganti: >4 cm (rari, ma esistenti)
 Funzionalità:
o Secernenti (75%): producono in maniera eccessiva una o più tropine, dando un quadro
clinico che varia in base alla tropina coinvolta
o Non secernenti o Silenti (25%): la sintomatologia è assente o dipende solo dalle
dimensioni
 Profilo immuno-istochimico: l’adenoma rescisso viene classificato in base alla positività per la
produzione di ormoni. Significativa in questa sede è la quantificazione dell’indice proliferativo:
o Tipico: indice proliferativo <3%
o Atipico: indice proliferativo >3%
Un indice proliferativo alto indica una più alta possibilità di recidiva o di proliferazione in situ del residuo
di adenoma asportato.

Gli adenomi secernenti, a loro volta, possono essere classificati in base alla regione che ha subito la
modificazione e la cui tropina risulta essere alterata. Si può dunque parlare di:
 Prolattinomi (40-50%)
 Somatotoprinomi (20-25%)
 Corticotropinomi (8-10%)
 Gonadotropinomi(1-2%)
 Tireotropinomi (1-2%)

In molti casi all’esame istochimico gli adenomi non secernenti si rivelano essere secernenti FSH ed LH.

2.2 Anatomia della ghiandola ipofisaria


L’ipofisi è formata da:
Neuroipofisi: formata da tessuto nervoso
peculiare
Adenoipofisi: componente ghiandolare
neuroendocrina. Il termine adenoma
risulterebbe quindi scorretto: più
appropriato (e in fase di valutazione)
sarebbe la dicitura “tumori neuroendocrini
dell’ipofisi” (PitNET).

Il parenchima ipofisario presenta:


 Ghiandole in aggregati
 Eterogenea tintorialità alla colorazione con ematossilina-eosina (ghiandole basofile, eosinofile,
cromofobe…): ciò è giustificato dal fatto che sono presenti ghiandole diverse con diverso secreto
e diversa funzione. Questa eterogeneità tintoriale è caratteristica della ghiandola sana: in un
adenoma prevarrà un solo tipo di tintorialità (monotonia della colorazione) e ciò permette di avere
un primo indizio di patologia in atto.

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Gli ormoni prodotti dalla ghiandola sono 6 e ad ognuno corrisponde una
zona di produzione, anche se spesso la divisione in regioni non è così netta:
 GH: aree laterali
 PRL: aree laterali
 TSH: aree centrali
 LH / FSH: distribuzione diffusa
 ACTH: aree centrali

2.3 Colorazioni
Gli adenomi ipofisari sono NET (tumori neuroendocrini), quindi sono colorati e identificati mediante il
riscontro di:
 Sinaptofisina (+)
 Citocheratine di alto o basso peso molecolare (+):
o Pancitocheratina (un cocktail di citocheratine)
o CK 8/18 a basso peso molecolare (CAM 5.2)

Vi è inoltre la possibilità di utilizzare anticorpi per:


 Identificare in maniera selettiva tutti gli ormoni (o subunità di essi)
 Identificare la presenza di fattori di trascrizione, utili per identificare lineage cellulari diversi

Altre colorazioni sono:


 GFAP (-), ad eccezione di alcuni elementi sparsi nella neuroipofisi (neuropili) in cui risulta +
 PAS: evidenzia le diverse tintorialità dei citoplasmi
 Reticolo (impregnazione argentica): importante in quanto il parenchima normale ha un reticolo
molto fitto e la colorazione degli aggregati ghiandolari risulta quindi piuttosto netta.

Si effettua sempre anche la valutazione di:


 p53: se presente in più del 3% delle cellule correla in genere ad aumentata aggressività della
lesione.
È un valore comunque discusso in quanto secondo alcuni studi sarebbe meglio utilizzare come
cut-off p53 presente in più del 10% delle cellule;
 Ki-67 (MIB): un indice di proliferazione >3% è indice di aggressività.

2.4 Iperplasia
Il reticolo è importante in quanto permette di distinguere
la condizione di iperplasia (alterazione che però non tutti
i patologi riconoscono come entità a sé) da quella di
adenoma:
 Ghiandola normale: reticolo canonico piuttosto
ristretto e fitto.
 Iperplasia: parenchima più pallido, con
distribuzione cellulare diversa e con la presenza
di mini-aggregati cellulari più espansi rispetto alla
ghiandola normale. Il reticolo rimane conservato,
è espanso ma non è perso
 Adenoma: vi sono aree di crescita abnorme che
determinano la completa perdita del reticolo.

Come distinguere quindi una condizione di iperplasia da una condizione borderline (microadenoma)?
 Valutazione del reticolo: utile, ma alle volte non dirimente
 Valutazione della produzione ormonale:
o Iperplasia: espressione di tutti e 6 gli ormoni
o Adenoma: di solito produce uno o due ormoni al massimo. Ciò è dettato dal fatto che la
linea cellulare espansa è singola/doppia (in seguito ad espansione clonale) e quindi tutte
le cellule producono lo stesso ormone.

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Caso clinico
Maschio, 30 anni.
Da profilo clinico si rileva una modesta
iperproduzione di ACTH (sospetto di Cushing),
senza un vero e proprio riscontro a livello
strumentale.
Vista la microinvasività delle nuove tecniche
chirurgiche viene effettuata una ispezione della
zona con il prelievo di un piccolo frustolo di
tessuto, con la richiesta di verificare se sia
presente un’alterazione a livello istologico
(microadenoma).
La lesione viene valutata analizzando p53 e Ki-67, entrambi inferiori al 3%, e quindi giudicata come caso
di iperplasia pituitaria.

2.5 Presentazione clinica


L’adenoma ipofisario è la patologia più frequente della regione sellare, è tipica dell’età adulta. È possibile
distinguere gli adenomi ipofisari, come già visto prima, in:
 Secernenti
 Non secernenti (silenti): privi di manifestazione clinica rilevabile. Il 50% degli adenomi sono
definiti dal clinico come non secernenti, tuttavia quelli davvero silenti sono solo il 5%.
L’identificazione della reale tipologia di adenoma è resa possibile dall’immunoistochimica che
permette di valutare la produzione anche di quantità limitate di ormoni (la maggior parte dei
silenti sono in realtà gonadotropi, ovvero FSH e/o LH secernenti)

È possibile una trasformazione in senso maligno (da adenoma a carcinoma ipofisario), ma è


un’evenienza molto rara.
Le lesioni possono risultare aggressive, ovvero possono infiltrare le strutture adiacenti:
 Lateralmente: invasione del seno cavernoso
 Superiormente: invasione dello spazio ipotalamico con:
o Disfunzione ipotalamica
o Idrocefalo
o Compressione cerebrale
 Inferiormente: invasione del seno sfenoidale
La manifestazione varia in base alla grandezza:
 Microadenomi: per definizione non invasivi:
possono manifestarsi con alterazioni ormonali.
 Macroadenomi: alterazioni da invasione:
o Disturbi del visus
o Ipopituitarismo dovuto alla compressione della ghiandola stessa

Una delle presentazioni cliniche tipiche può essere l’apoplessia ipofisaria, un fenomeno emorragico
(configurabile come emergenza clinica) dato dalla rottura dei vasi peri/intratumorali (si tratta di tumori
molto vascolarizzati): il preparato presenta quindi un quadro di necrosi emorragica che arriva a
distruggere anche il parenchima neoplastico lasciando solo pochi aggregati di cellule (comunque
colorabili e caratterizzabili).

2.6 Tipologie
In base al profilo di secrezione ormonale, possiamo distinguere gli adenomi ipofisari in:
 Prolattinomi (30-40%): secondo la letteratura sono i più frequenti.
Secondo le casistiche tenute dal professore i più frequenti in anatomia patologica non sono
questi, ma i clinicamente silenti. Questo è spiegabile dal fatto che normalmente i prolattinomi
vengono trattati in maniera farmacologica (bromocriptina e altro) e possono non necessitare di
chirurgia, quindi non giungono all’attenzione del patologo.
 Silenti / null cell (25%)
 GH (20%)
 ACTH (10%)
 FSH/LH (10%)
 PRL/GH (5%)
 Misti, TSH (1-5%)

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2.7 Aspetto macroscopico e microscopico Sono lesioni solitamente solide di colore grigio/roseo.
Frequente è il riscontro di aree emorragiche, data
l’ampia vascolarizzazione della lesione: il secreto
ghiandolare, per essere veicolato nell’organismo,
necessita di una buona rete in cui riversarsi. La
vascolarizzazione è valutabile tramite la ricerca di
CD31.
L’architettura istologica può essere molto variabile:
o Diffusa (specie nei macroadenomi) con crescita
solida
o Papillare, con tendenza alla crescita
perivascolare / a pseudorosette
o Trabecolare
o A cellule fusate (tipico del tumore
secernente TSH)
Si rileva la totale scomparsa della trama reticolare.

Gli adenomi ipofisari sono caratterizzati da


cellularità monotona con assenza di atipie, è rara
quindi la presenza di elementi pleomorfi (GH e
prolattinoma sono gli istotipi con più frequente
riscontro di atipie). Le cellule si presentano tonde,
con nucleo centrale. Le mitosi sono rare, ma sono
comunque da ricercare per avere un’idea rapida
dell’aggressività della lesione.
Normalmente si trovano 0-2 mitosi / 10 campi, oltre
solitamente si ha un macroadenoma con un Ki-67
>3%.
Nell’immagine a dx:
A: solido
B: a pseudorosette con crescita cellulare perivascolare C: papillare con
crescita intorno ad un asse centrale D: a nastro (ribbon-like)
E: pattern neuroendocrino non specifico F: ghiandolare

Il citoplasma è ampio e dalla colorazione generalmente omogenea (anche se variabile da caso a caso):
basofilo, eosinofilo, cromofobo (caratteristica solitamente dei tumori gonadotropi).

2.8 Adenomi corticotropi


I corticotropi sono adenomi con citoplasma tendenzialmente basofilo, e
spesso presentano pseudo-inclusioni nucleari. Una variante particolare
di questo tipo di adenoma è quella ricca in cellule di Crooke. Sono
elementi in cui la colorazione per citocheratine (o a volte per ACTH)
colora in maniera intensa la parte periferica della cellula lasciando
tuttavia la parte centrale vuota, in quanto è presente un incluso definito
“corpo enigmatico”, non colorabile, adiacente all’apparato di Golgi.
Quando è prevalente la componente di cellule di Crooke,
quell’adenoma sarà definito appunto adenoma di Crooke, e
tendenzialmente correla con una maggiore aggressività rispetto al
corticotropo classico.

2.9 Prolattinomi
Il prolattinoma è fondamentalmente basofilo e positivo all’immunoistochimica con anticorpi anti PRL. La
colorazione colora in modo particolarmente intenso alcuni globuli paranucleari in sede golgiana. Risulta
positivo alle colorazioni per citocheratine e sinaptofisina.

2.10 Adenomi gonadotropi


I gonadotropi presentano spesso un pattern rosettiforme perivascolare o papillare. Sono positivi o
all’FSH o all’LH, la maggior parte delle volte ad entrambi. Raramente sono positivi solo per l’FSH, e
questi ultimi sono più aggressivi degli altri. Presentano una scarsa reattività alla colorazione per la
citocheratina, a volte completamente negativa.

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2.11 Adenomi somatotropi
I somatotropi sono più eosinofili. La loro classificazione è
simile a quella dell’adenoma corticotropo ed è importante in
quanto a diverso sottotipo corrisponde un aspetto fenotipico
diverso:
 A. a granulazione sparsa: presenta globuli
intracellulari colorabili intensamente con CK (in
particolare colorazione per CAM 5.2) determinando
una colorazione puntiforme in sede paragolgiana
quasi patognomonica (“dot-like appearance”). Ha
una scarsa positività al GH
 A. a granulazione densa: positività sia per GH che
CK
diffusa sia in membrana che in citoplasma
Questa distinzione è particolarmente importante in quanto
l’adenoma a granulazione sparsa è tendenzialmente più
aggressivo e più infausto, ma meno frequente.

2.12 Adenomi tireotropi


I TSH secernenti sono peculiari dal punto di vista
istologico:
sono forse gli unici tra questi adenomi a presentare una
morfologia a spillo/a cellule fusate. Sono piuttosto rari.

2.13 Adenomi plurisecernenti


Raramente sono presenti cellule secernenti diversi tipi di
ormoni: più frequentemente vi è la presenza contemporanea di
più tipi cellulari a produzione distinta e ben delineabile (sono
cloni diversi).

2.14 Adenomi silenti


Sono abbastanza frequenti. Si definiscono silenti perché
tendono a non dare manifestazioni cliniche. Il tipo repertato più
di frequente è il gonadotropo.

Questi adenomi, pur essendo fondamentalmente benigni,


possono ciononostante essere causa di emergenze chirurgiche. Essendo tumori molto vascolarizzati
possono talvolta sanguinare, crescere quindi di volume e comprimere le strutture circostanti, provocando
apoplessia.
Questa degenerazione necrotico-emorragica rende molto difficile la caratterizzazione anatomopatologica
dell’adenoma.

2.15 Adenomi atipici


Gli adenomi ipofisari, come già detto, sono benigni. Tuttavia, dal momento che alcuni pazienti
guariscono completamente in seguito a terapia farmacologica e/o chirurgica e altri invece incorrono in
recidive, si è reso necessario individuare, a livello istologico, i criteri che permettono di individuare le
lesioni a rischio di recidiva e quelle invece realmente benigne.
Fino al 2017 era valida la dicitura di “adenoma atipico”, ora rimossa. Rientravano in questa definizione
gli adenomi con caratteristiche istologiche più preoccupanti, in particolar modo un indice di proliferazione
più elevato (cut off 3%), e la positività alla colorazione per p53, che negli adenomi normali di solito è
scarsamente espressa o del tutto assente.

CARCINOMA IPOFISARIO
3.1 Caratteristiche
La forma maligna dell’adenoma ipofisario, il carcinoma, è rarissima. Presenta un indice di proliferazione
nettamente elevato, anche superiore al 10%, numerose atipie dal punto di vista citologico, numerose
mitosi e un elevato carattere infiltrante. In un carcinoma il profilo di espressione ormonale spesso viene
perso, viene mantenuto focalmente solo da pochi gruppi di cellule.
Se non vi è un’evidenza di metastasi a distanza, paradossalmente l’anatomopatologo non è legittimato a
chiamare questa forma di tumore “carcinoma ipofisario”.

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REFERTAZIONE
4.1 Generalità
Un referto anatomopatologico di adenoma deve contenere necessariamente:
 DIAGNOSI: tipizzazione dell’adenoma (GH secernente, FSH secernente…)  NOTE:
contengono considerazioni rilevanti come: indici di proliferazione elevati, alto numero di mitosi,
sospetto di forte aggressività (adenoma atipico/borderline)
Questo può aiutare il clinico a decidere le tempistiche dei vari follow-up o a valutare le
terapie da applicare.
 ESAME MACROSCOPICO: contiene riferimenti alla grandezza del campione e alla struttura 
ESAME MICROSCOPICO: esprime dati riguardanti immunoistochimica (positività /negatività a
determinati marker cellulari) oltre alla valutazione della cito/isto architettura.
Per quanto riguarda i marcatori, vi sono diversi studi realizzati per stabilire quale sia il più efficace e
preciso:
 p53: utilizzato, ma considerato poco preciso e soggetto ancora oggi a discussione circa il cut-off
 Ki-67: ad oggi è considerato più preciso dal punto di vista predittivo rispetto a p53 Ad oggi ancora i
pareri sono piuttosto discordanti circa la precisione prognostica di questi fattori, quindi si è cercato di
virare verso altre metodiche più specifiche.
Uno dei lavori più importanti in questa direzione è stato svolto da un gruppo tedesco e pubblicato nel
2015, andando ad analizzare un’importante casistica di adenomi ipofisari e valutando quelli che sono Ki
67, p53 e il numero di mitosi.
A conclusione di tutto hanno dimostrato che la definizione di adenoma atipico basata su questi parametri
non dimostra una riproducibilità e soprattutto non presenta un’accuratezza soddisfacente nel predire una
recidiva o una resistenza alle terapia: possono essere quindi utilizzati per farsi un’idea del tipo di
adenoma, ma non assicurano una certa prognosi/predittività di sensibilità alla terapia.

4.2 Fattori di trascrizione


In questi anni sono stati individuati diversi fattori di trascrizione tipici dell’ipofisi:
 Pit-1: individua il lineage secernente GH, PRL, TSH
 T-PIT: individual il lineage ACTH secernente puro
 SF1: lineage gonadotropo (FSH/LH)

Questo spiega il fatto che all’interno dello stesso adenoma possa trovare combinazioni di diversi ormoni:
 Adenomi con cellule SF1+ possono risultare sia FSH+ che LH+ (solitamente entrambi). 
Adenomi con cellule T-PIT+ sono mono-secernenti: è rarissimo infatti trovare un adenoma ACTH+
secernente anche un altro tipo di ormone
 Il PIT-1 lineage giustifica il fatto che molti prolattinomi producano GH (e viceversa) e in misura
minore anche TSH

I fattori di trascrizione permettono dunque di distinguere adenomi plurisecernenti veri da quelli fittizi. Un
adenoma plurisecernente vero presenta due cloni di lineage diversi, come ad esempio cellule secernenti
ACTH miste a cellule secernenti GH. Un plurisecernente fittizio presenta positività per più ormoni, ma le
cellule appartengono allo stesso lineage e sono considerabili come un unico clone (es. adenoma che
esprime Pit-1 e che secerne sia GH che Prolattina non è un adenoma plurisecernente vero perché c’è
un unico lineage, ovvero quello di Pit-1).
I fattori di trascrizione si rilevano particolarmente utili sia nella tipizzazione degli adenomi NULL -
riscontrando una positività a questi fattori di trascrizione è possibile distinguere i diversi istotipi
adenomatosi, anche qualora risultassero negativi all’immunoistochimica per gli ormoni - sia nella
caratterizzazione e distinzione di adenomi silenti in sottotipi diversi, a seconda della presentazione
clinica e dell’aggressività:
 Tipo 1: adenoma corticotropo silente a granulazione densa
 Tipo 2: adenoma corticotropo silente a granulazione sparsa
o rischio di sviluppare apoplessia
o tasso di recidive aumentato
o invasività
 Tipo 3: adenoma silente distinto con caratteri di aggressività (solitamente Pit-1 con secrezione di
tutti e tre gli ormoni)
L’analisi dei fattori di trascrizione ha mostrato come la maggioranza di queste neoplasie risultino
gonadotropomi.
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Caso clinico
Maschio, 32 anni.
RMN: riscontro di grande lesione sellare e sovrasellare, con margini policiclici, estesa anche al seno
sfenoidale e al III ventricolo; la lesione presenta sia componenti solide che cistiche. Si pone dubbio
di adenoma gigante di tipo silente.
All’analisi anatomopatologica si riscontra:
 Massa densa con crescita solida
 Mitosi: 1-2/10 campi
 All’istologico è visibile invasione dello sfenoide fino a giungere a ridosso dell’epitelio di tipo
respiratorio che ricopre il seno sfenoidale
 Necrosi ischemica presente
 Ki-67 >3%
 P53 >3% e focalmente intorno al 5-6%
Si conferma il quesito identificando la massa come adenoma atipico, anche se per le spiccate
caratteristiche di aggressività si mostrava come un adenoma atipico “molto atipico”. Si effettua quindi
l’immunoistochimica riscontrando secrezione di GH, PRL e TSH, identificando l’adenoma come type 3;
la diagnosi viene confermata anche dal riscontro di Pit-1 +. Undici mesi dopo l’eradicazione chirurgica
la lesione si ripresenta (recante le medesime caratteristiche della precedente), rendendo necessaria
una nuova operazione e confermando l’estrema aggressività dell’istotipo.

NUOVA NOMENCLATURA
La definizione di adenoma atipico si è dimostrata decisamente limitante nella pratica sia clinica che di
laboratorio. Perciò nel WHO 2017, sulla base del lavoro tedesco citato in precedenza (paragrafo 4.1), si
è deciso di eliminare la classe di adenoma atipico individuata dal WHO 2004 valido fino ad allora, senza
tuttavia individuare un’entità nosologica adeguata in alternativa.
Un vero e proprio sistema di grading non è presente nel WHO 2017, tuttavia viene suggerito (non
imposto in quanto ancora non validato e testato su grandi casistiche) l’utilizzo di un sistema proposto in
uno studio ad opera di J. Trouillas realizzato mediante un approccio clinico-patologico che integri dati
istologici e clinici, partendo dal presupposto che tutte queste lesioni sono NET dell’ipofisi.
Vengono considerate diverse variabili:
 Diametro: si mantiene la distinzione:
o Microadenomi (<1 cm): non invasivi, bassa aggressività (ridotti valori di p53/Ki-67) o
Macroadenomi (>1 cm): invasivi nel 50% dei casi
o Adenomi giganti (>4 cm): sempre invasivi.
 Profilo di secrezione ormonale in immunoistochimica.
 Invasione (positiva/negativa, non interessa l’entità della stessa) del seno cavernoso/sfenoidale
definita istologicamente e/o radiologicamente (grading radiologico Knosp). [concetto diverso da
quello di “diffusione” in siti anatomici favorenti, come canali]
 Indice di proliferazione (Ki-67) >3%; si utilizza >1% in caso di utilizzo del fissativo di Bouin-Hollande
(non in formalina).
 Numero di mitosi: >2/10 campi.
 p53: il cut-off si alza e diventa rilevante quando sono evidenziabili almeno 10 nuclei intensamente
positivi (da >3% si passa a >10%); in caso di blanda positività, p53 sembra perdere precisione
diagnostica.
I tumori vengono classificati in base al grading come:
1. non invasivi
a. 1a: non proliferanti
b. 1b: proliferanti (Ki-67 >3%)
2. invasivi
a. 2a: non proliferanti
b. 2b: proliferanti (corrispondono agli “adenomi atipici” WHO 2004, quindi effettivamente è
stato un errore togliere dalla classificazione WHO 2017 l’adenoma atipico)
3. carcinoma (se ci sono metastasi)

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