Benvenuti a questo Tutorial preparato dalla Dott. ssa Antonietta Filia e dalla Dott.

ssa Paola Stefanelli del

Dipartimento Malattie Infettive dell’ISS e dalla Dott. ssa Adriana Ammassari e Dott. ssa Maria Paola Trotta
dell’Agenzia Italiana del Farmaco. In questo tutorial parleremo dei vaccini contro COVID-19,
dell’autorizzazione alla loro immissione in commercio e del Piano Strategico nazionale ad interim per la
vaccinazione, in particolare dei gruppi di priorità per le fasi iniziali della vaccinazione.

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L’11 gennaio, circa dieci giorni dopo la prima notifica fatta all’Organizzazione Mondiale della sanità (OMS)
dalla Cina dei primi casi di polmonite a Wuhan, è stata pubblicata la sequenza genetica del virus SARS-
CoV-2. Questo ha permesso di iniziare lo sviluppo di vaccini contro il virus e, scienziati, industrie e altre
organizzazioni in tutto il mondo, hanno collaborato per sviluppare il prima possibile vaccini sicuri ed
efficaci. Conoscendo il codice genetico del virus, è possibile utilizzare vari metodi per creare vaccini. Dalle
informazioni pubbliche disponibili, sul sito dell’Organizzazione Mondiale della Sanità «Landscape of novel
coronavirus candidate vaccine development worldwide”, al 22 dicembre 2020, i candidati vaccini COVID-
19 in fase di sviluppo erano 233, di cui 61 in fase clinica (11 di questi ultimi nella fase 3 e 5 nella fase 2/3).
Alcuni vaccini sono realizzati utilizzando la stessa tecnologia di vaccini attualmente in uso, altri sono
realizzati utilizzando nuovi approcci oppure metodi utilizzati durante precedenti emergenze come la
pandemia di SARS e l'Ebola dell'Africa occidentale.

Riferimenti:
WHO Landscape of novel coronavirus candidate vaccine development worldwide
https://www.who.int/publications/m/item/draft-landscape-of-covid-19-candidate-vaccines

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In questa diapositiva vediamo le principali piattaforme utilizzate per lo sviluppo di vaccini contro la COVID-19.
Le piattaforme possono essere suddivise in approcci "tradizionali", approcci utilizzati di recente per produrre vaccini
attualmente in uso (come i vaccini proteici ricombinanti e vaccini a vettore virale), e approcci basati su piattaforme
non ancora utilizzate dai vaccini attualmente in uso, come i vaccini a RNA e DNA.
L’obiettivo di tutti questi vaccini è il medesimo: indurre una risposta immunitaria al fine di neutralizzare il virus e
impedire l’infezione delle cellule. In dettaglio, i vaccini virali inattivati sono prodotti coltivando SARS-CoV-2 in colture
cellulari, seguite dall'inattivazione chimica del virus. Questi vaccini sono relativamente semplici da produrre; tuttavia,
la loro resa potrebbe essere limitata dalla quantità di virus coltivati nella coltura cellulare e dalla necessità di impianti
di produzione con elevati livelli di biosicurezza. Diversi candidati vaccini utilizzano questo tipo di piattaforma.
I vaccini vivi attenuati sono generalmente prodotti generando una versione geneticamente indebolita del virus che si
replica in misura limitata, non causando la malattia ma inducendo risposte immunitarie simili a quelle indotte
dall'infezione naturale. I vaccini proteici ricombinanti possono essere suddivisi in vaccini ricombinanti basati sulla
proteina spike, vaccini ricombinanti basati sulla receptor binding protein (RBD) e vaccini basati su particelle simili a
virus (VLP). I vaccini a vettore virale sono tipicamente basati su un virus esistente (generalmente un adenovirus) che
trasporta la sequenza del codice genetico che codifica per la proteina spike. Questo gruppo comprende vaccini a
vettore virale incompetenti per la replicazione e vaccini vettoriali competenti per la replicazione. Diversi candidati
vaccini utilizzano vettori virali incompetenti per la replicazione, in altre parole che sono stati modificati in modo che
non possano crescere e moltiplicarsi facendo copie di se stesso. I vaccini candidati che utilizzano questo approccio
includono il vaccino ChAdOx1 nCoV-19 della Astra Zeneca, basato su un AdV dei scimpanzé; un candidato vaccino
della Janssen (utilizzando un vettore basato su l’AdV26), uno della CanSino (che utilizza AdV5), un candidato del
Gamaleya Research Institute (che utilizza l’Ad5 e l’Ad26) e un altro di ReiThera (che utilizza AdV dei gorilla) .
I vaccini a DNA sono basati su plasmidi, modificati in modo da trasportare geni che codificano in genere per la
proteina spike che viene poi prodotta nell'individuo vaccinato. Il grande vantaggio di queste tecnologie è la possibilità
di una produzione su larga scala in E. coli, nonché l'elevata stabilità del DNA plasmidico. Tuttavia, i vaccini a DNA
spesso mostrano una bassa immunogenicità e devono essere somministrati tramite dispositivi di somministrazione
come gli elettroporatori e questo ne limita l'uso. Diversi candidati che utilizzano questo tipo di approccio sono
attualmente in sperimentazione clinica.
Infine, i vaccini a RNA. Analogamente ai vaccini a DNA, viene fornita l'informazione genetica per l'antigene (in questo
caso la proteina spike) al posto dell'antigene stesso e l'antigene viene quindi espresso nelle cellule dell'individuo
vaccinato. È possibile utilizzare RNA messaggero (mRNA) o un RNA autoreplicante. Per l'mRNA sono necessarie
dosi più elevate che per l'RNA autoreplicante, che si amplifica. La tecnologia dell'mRNA è nuova, ma non
sconosciuta, ed è stata studiate per più di un decennio. Più avanti nel tutorial vedremo maggiori dettagli su questa
piattaforma, visto che è l’approccio utilizzato dai primi vaccini autorizzati contro la COVID-19.

Riferimenti bibliografici:
Krammer, F. SARS-CoV-2 vaccines in development. Nature 586, 516–527 (2020). https://doi.org/10.1038/s41586-
020-2798-3

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Vediamo ora quali sono le tappe relative allo sviluppo di un prodotto medicinale o di un vaccino. Come già
spiegato nel Tutorial 1, generalmente, perché una sostanza o un’associazione di sostanze possa essere
impiegata come vaccino deve essere sottoposta a una lunga serie di studi, condotti prima in laboratorio e
su animali e poi sull’uomo. La durata complessiva di questo processo necessita generalmente dai sette ai
dieci anni. I motivi per questa lunga tempistica sono molteplici e includono il fatto che le spese per lo
sviluppo sono comunemente a carico dell’industria farmaceutica proprietaria del prodotto. È evidente che
questa avvierà le tappe in maniera «sequenziale» e solo dopo acquisizione di risultati promettenti nelle
fasi precoci dello sviluppo del vaccino.
Come si vede nella tabella, nello sviluppo dei farmaci e dei vaccini si distinguono diverse tappe, che prima
di tutto si basano sui test di qualità farmaceutica. Questi comprendono il controllo delle Officine di
Produzione delle aziende farmaceutiche per garantire la qualità della produzione dei farmaci e delle
materie prime (GMP) e la vigilanza e il controllo dell’applicazione delle norme di Buona Pratica Clinica
(GCP) nella conduzione delle Sperimentazioni Cliniche. Ai test di qualità segue la fase di sperimentazione
preclinica con studi “in vitro” e “in vivo” nel modello animale per valutare le caratteristiche della molecola e
fornire dati preliminari sull’assorbimento, distribuzione, eliminazione e tossicità della sostanza. Infine, si
procede alla sperimentazione clinica nell’uomo che prevede tre tipologie di studi:
• studi di fase 1 generalmente condotti su volontari sani per l’identificazione della dose ottimale e la
valutazione della sicurezza nell’uomo;
• studi di fase 2 a carattere esplorativo e condotti su piccoli gruppi di pazienti, generalmente meno 100;
• studi di fase 3, disegnati allo scopo confermativo e condotti su un ampio numero di pazienti, ossia
centinaia.
È bene specificare che il monitoraggio della sicurezza è parte integrante di tutte le tappe dello sviluppo.
Per quanto attiene alla durata, gli studi di fase 1 hanno tempistiche limitate, mentre gli studi di fase 2 e 3
normalmente si estendono per diversi anni.
Quando l’azienda farmaceutica ritiene di essere in grado di dimostrare la qualità, sicurezza ed efficacia
del prodotto per una specifica indicazione terapeutica sottometterà all’EMA la richiesta di autorizzazione
all’immissione in commercio. Solo dopo approvazione dell’EMA e autorizzazione da parte della
Commissione europea, l’azienda inizierà il processo di produzione su ampia scala.

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Come si evince dalla figura, nello sviluppo dei vaccini COVID-19 invece dell’approccio «sequenziale» è
stata seguita una strategia che consentiva la conduzione sfalsata, ma in gran parte parallela, delle varie
tappe. In particolare, i test per la qualità farmaceutica sono stati già precocemente affiancati da quelli della
ricerca preclinica consentendo un importante risparmio temporale. Inoltre, il disegno e la conduzione delle
sperimentazioni cliniche hanno previsto sin dal principio la combinazione in un unico protocollo di studio
di tutte e tre le fasi 1/2/3, minimizzando la parte amministrativa e ottimizzando la partecipazione allo
studio. Infine, l’anticipazione del processo valutativo dei dati grazie ad un dialogo precoce, continuativo e
facilitato tra aziende ed EMA è volto a facilitare una tempestiva autorizzazione dei vaccini COVID-19. In
questo contesto, essendo i dati sufficienti per un bilancio benefici/rischi positivo, ma non completamente
esaustivi, l’autorizzazione dell’immissione in commercio sarà di tipo condizionato con obblighi imposti
all’azienda da parte del CHMP sulla necessità di sottomettere dati addizionali. Questi principalmente
riguarderanno la sicurezza dei vaccini nel medio-lungo periodo.

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Parallelamente allo sviluppo clinico accelerato, sono state implementate ulteriori strategie volte sia ad
abbreviare il processo autorizzativo che a rendere i vaccini COVID-19 più rapidamente disponibili per
l’uso. Queste comprendono:
1. un dialogo continuo e facilitato tra azienda farmaceutica ed EMA. Infatti, l’istituzione dell’EMA
Pandemic Task Force (COVID-ETF) costituita da esperti con competenze di tipo farmacologico,
immunologico, viro-infettivologico, epidemiologico, statistico e di tipo regolatorio ha lo scopo di
favorire il dialogo continuo tra azienda farmaceutica ed EMA su tematiche scientifiche, regolatorie e
sfide operative generate dalla pandemia. Ripetutamente durante tutta la fase pre-autorizzativa
l’azienda può richiedere Scientific Advice o ricevere valutazioni sulla completezza e adeguatezza dei
dati disponibili;
2. l’impiego della procedura di revisione ciclica (rolling review). Differentemente rispetto dalla procedura
abituale, nella quale la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio è formulata
dall’azienda nel momento in cui è disponibile il dossier completo del prodotto, a seguito della
pandemia COVID-19 le aziende possono avvalersi della procedura di revisione ciclica (rolling
review). Questa permette la valutazione dei dati di qualità, di preclinica e delle sperimentazioni
cliniche in maniera progressiva in base alla loro maturazione, consentendo una tempistica di
valutazione da parte di EMA estremamente abbreviata. La revisione ciclica prosegue fino a quando
EMA ritiene che siano disponibili sufficienti prove a sostegno di una domanda formale di
autorizzazione all’immissione in commercio;
3. infine, una produzione del prodotto vaccinale su ampia scala anche prima dell’approvazione EMA.
Alla luce sia dell’uso di innovative piattaforme, quali quelle per i vaccini COVID-19 a mRNA,
caratterizzati da cicli produttivi semplificati e del sostanziale sostegno economico ricevuto da diverse
Nazioni, molte aziende farmaceutiche sono in grado di iniziare la produzione del vaccino COVID-19
su ampia scala già prima di ricevere l’approvazione regolatoria.

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Il sistema normativo europeo per i farmaci garantisce un approccio unitario alla regolamentazione dei
medicinali in tutti i 28 Stati membri dell’Unione Europea inclusa Islanda, Lichtenstein e Norvegia.
Essenzialmente si basa su una rete di circa 50 autorità di regolamentazione nella quale migliaia di esperti
collaborano nella valutazione di nuovi farmaci. Inoltre, in tale sede vengono condivise conoscenze
scientifiche e pratiche regolatorie al fine di garantire l’approvazione di farmaci secondo gli standard più
aggiornati e appropriati.
Per tutelare la salute pubblica, i farmaci devono essere autorizzati all’immissione in commercio sulla base
di caratteristiche di elevata qualità, sicurezza ed efficacia definite dal sistema normativo europeo per i
farmaci. Per quanto attiene all’immissione in commercio, le aziende possono richiedere l’autorizzazione
seguendo diverse modalità, tra cui la procedura centralizzata. In questo caso le aziende sottomettono
un’unica domanda di autorizzazione all’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA). Il comitato per i
medicinali per uso umano (CHMP) dell’Agenzia, sulla base della valutazione dei dati da parte degli
esperti, determina il rapporto rischio/beneficio e fornisce alla Commissione europea un parere relativo al
rilascio o non rilascio dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Una volta rilasciata dalla
Commissione europea, l’autorizzazione centralizzata all’immissione in commercio è valida in tutti gli Stati
membri. L’uso della procedura centralizzata di autorizzazione è obbligatorio per i medicinali più innovativi,
tra cui i vaccini COVID-19.
Per lo sviluppo dei vaccini COVID-19 sono considerati elementi essenziali i seguenti punti:
1. l’approvazione in accordo con gli stessi requisiti di qualità, sicurezza ed efficacia applicati a tutti i
farmaci, conformemente al sistema normativo europeo per i farmaci;
2. l’avvio di un processo di sviluppo con tempistiche abbreviate sulla base di conoscenze già esistenti;
3. la mobilizzazione simultanea di risorse economiche ed umane significativamente superiori al
passato. Infatti alla luce della grave emergenza sanitaria, le singole Nazioni hanno stanziato
importantissime risorse economiche a sostegno della ricerca e sviluppo dei vaccini COVID-19.
Agenzia Europea per i Medicinali (EMA) e tutte le agenzie regolatorie nazionali hanno mobilizzato
moltissime risorse economiche a supporto della ricerca di vaccini COVID-19 e della loro autorizzazione.
• EMA (European Medicines Agency). Il sistema normativo europeo per i medicinali. Un approccio
unitario alla regolamentazione dei medicinali in tutta l’Unione europea. 2016;
https://www.ema.europa.eu/en/documents/leaflet/european-regulatory-system-medicines-european-
medicines-agency-consistent-approach-medicines_it.pdf

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Nel caso dei vaccini COVID-19 l’autorizzazione all’immissione in commercio è una autorizzazione
condizionata. Questa si basa su dati sufficienti per formulare un bilancio beneficio/rischio positivo, ma
meno completi di quelli normalmente richiesti. Infatti, il titolare del prodotto ha l’obbligo di completare gli
studi in corso per fornire i dati clinici mancanti e di soddisfare gli altri obblighi che possono essere stati
imposti dal CHMP al momento del rilascio dell’autorizzazione. Inoltre, generalmente deve presentare
report periodici con dati aggiornati sulla sicurezza nel medio-lungo termine del prodotto.
L’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata ha validità di un anno. Al termine può essere
convertita in una autorizzazione definitiva, essere rinnovata oppure eventualmente ritirata.
L’autorizzazione condizionata può essere rilasciata solo quando sono rispettate tutte le seguenti
condizioni:
• il rapporto beneficio/rischio del medicinale è positivo;
• il richiedente può in seguito fornire i dati clinici completi;
• il medicinale risponde ad esigenze mediche insoddisfatte;
• i benefici per la salute pubblica superano il rischio inerente al fatto che occorrono ancora dati
supplementari.
Importantemente, l’autorizzazione all’immissione in commercio condizionata si differenzia in maniera
sostanziale dall’autorizzazione per uso emergenziale (EUA), che permette ad alcuni paesi come gli Stati
Uniti e la Gran Bretagna l’uso temporaneo di farmaci non autorizzati in condizioni di emergenza. Infatti,
questa autorizzazione non corrisponde ad una autorizzazione all’immissione in commercio e potrebbe, se
necessario, essere ritirata in qualsiasi momento.

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Il 21 dicembre 2020, l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha raccomandato di concedere
un'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata per il vaccino a mRNA sviluppato da
BioNTech e Pfizer (Comirnaty), per prevenire la malattia da coronavirus 2019 causata dal virus SARS-
CoV-2, nelle persone a partire dai 16 anni di età. Il vaccino è stato autorizzato anche dalla Commissione
Europea. Il 22 dicembre, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha autorizzato l'immissione in commercio del
vaccino anti COVID-19 Comirnaty in Italia.
Si tratta del primo vaccino autorizzato in Europa. Questo stesso vaccino aveva già ricevuto, l’11 dicembre
2020, un’autorizzazione per l'uso in emergenza (in inglese Emergency Use Authorization o EUA) negli
Stati Uniti, da parte della Food and Drug Administration (FDA). Il vaccino è stato approvato anche nel
Regno Unito. Vedremo ulteriori dettagli sul vaccino nelle successive slides.

Riferimenti:
• European Medicines Agency. EMA recommends first COVID-19 vaccine for authorisation in the EU.
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-recommends-first-covid-19-vaccine-authorisation-eu
• EMA raccomanda l’autorizzazione nell’UE del primo vaccino COVID-19 .
https://www.aifa.gov.it/documents/20142/847374/Comirnaty_CMA_opinion_2020-
12_ITA.pdf/72ebe15e-814c-781c-8bfe-c887f1055811
• Comirnaty. Product Information as approved by the CHMP on 21 December 2020, pending
endorsement by the European Commission https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-
information/comirnaty-product-information-approved-chmp-21-december-2020-pending-endorsement-
european-commission_en.pdf
• Agenzia Italiana del Farmaco. https://www.aifa.gov.it/web/guest/-/autorizzato-il-vaccino-biontech-pfizer

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Il vaccino a mRNA prodotto dalla ditta Pfizer in collaborazione con la BioNTech, è un vaccino a mRNA
(acido ribonucleico messaggero) che contiene la sequenza genetica con le istruzioni per produrre la
proteina spike, una proteina presente sulla superficie del virus SARS-CoV-2, il virus responsabile di
COVID-19. Il vaccino viene somministrato in 2 iniezioni, a distanza di almeno 21 giorni l’una dall’altra.
L’RNA messaggero è una molecola molto delicata che può essere inattivata e distrutta molto facilmente.
Ha anche caratteristiche peculiari di struttura chimica che non le consentono di entrare dentro una cellula.
Per facilitare questo processo, l’mRNA del vaccino è inserito all’interno di una microscopica struttura
chiamata nanoparticella, formata da lipidi che hanno la funzione di proteggerlo e di permettergli l’ingresso
nelle cellule.
Una volta iniettato il vaccino, l'mRNA contenuto nelle nanoparticelle entra nelle cellule dell'ospite e viene
usato dai ribosomi che leggono le istruzioni genetiche in esso contenute e avviano la sintesi delle proteine
spike. Queste vengono quindi visualizzate sulla superficie della cellula, e stimolano il sistema immunitario
a produrre anticorpi specifici e ad attivare le cellule T che preparano il sistema immunitario a rispondere a
qualsiasi futura esposizione al virus SARS-CoV-2, legandosi alle proteine spike e impedendo l’ingresso
del virus nelle cellule. L’mRNA non entra nel nucleo delle cellule e quindi non interagisce né può in alcun
modo modificare il nostro DNA. L'mRNA si degrada naturalmente dopo pochi giorni in quanto ha svolto la
sua funzione. È importante sottolineare che poiché il vaccino non contiene il virus, ma solo l’informazione
genetica che serve alla cellula per costruire copie della proteina spike, non può causare la malattia.

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Decine di migliaia di persone hanno già ricevuto questo vaccino nei trial clinici per valutarne la sicurezza
e l‘efficacia.
In particolare, le evidenze provengono soprattutto da un trial clinico di Fase II/III di grandi dimensioni,
randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo a cui hanno preso parte oltre 44.000 partecipanti di
cui la metà ha ricevuto il vaccino e l'altra metà ha ricevuto un placebo. Questo trial si è svolto in 6 paesi:
Stati Uniti, Germania, Brasile, Argentina, Sud Africa e Turchia.
Il vaccino è stato ben tollerato e le reazioni riportate sono state simili a quelle osservate in seguito ad altri
vaccini, come dolore e sensibilità al sito di iniezione e febbre, mal di testa, dolori muscolari e
affaticamento. Per quanto riguarda l’efficacia, questa è stata calcolata su oltre 36.000 persone a partire
dai 16 anni di età (compresi soggetti di età superiore ai 75 anni) che non presentavano segni di
precedente infezione. Lo studio ha mostrato che il numero di casi sintomatici di COVID-19 confermata in
laboratorio, si è ridotto del 95% nei soggetti senza evidenze di precedente infezione da SARS-CoV-2, che
hanno ricevuto il vaccino rispetto a quelli che hanno ricevuto un placebo ( con un intervallo di confidenza
da 90,3 a 97,6%). Il 95% di riduzione si riferisce alla differenza tra i 162 casi che si sono avuti nel gruppo
degli oltre 18mila che hanno ricevuto il placebo e i soli 8 casi che si sono avuti negli oltre 18mila che
hanno ricevuto il vaccino. I risultati sono sostanzialmente omogenei per classi di età, genere ed etnie.
L’efficacia è stata dimostrata dopo una settimana dalla seconda dose, mentre la durata della protezione
non è ancora definita con certezza visto che il periodo di osservazione è stato di pochi mesi.
L'autorizzazione all'immissione in commercio condizionata prevede che il titolare dell’autorizzazione
all’immissione in commercio continuerà a fornire risultati per 2 anni sulla durata della protezione, sulla
capacità del vaccino di prevenire le forme di malattia grave di COVID-19, sulla misura in cui il vaccino
protegge le persone immunocompromesse, i bambini e le donne in gravidanza e sulla capacità di
prevenire i casi asintomatici. La sorveglianza a lungo termine della malattia e delle persone vaccinate
mostreranno inoltre se la protezione vaccinale è di lunga durata o se saranno necessarie ulteriori dosi di
richiamo, e se il vaccino impedisce a una persona vaccinata di trasmettere l’infezione.

Riferimenti bibliografici:
• Comirnaty Product Information as approved by the CHMP on 21 December 2020, pending
endorsement by the European Commission https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-
information/comirnaty-product-information-approved-chmp-21-december-2020-pending-endorsement-
european-commission_en.pdf
• Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine .
New England Journal of medicine 2020 DOI: 10.1056/NEJMoa2034577

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• Public Health England . Green Book.

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In questa slide vediamo gli altri vaccini che si prevede di utilizzare in futuro in Italia previa autorizzazione
da parte delle agenzie regolatorie europee ed italiana.
Questi includono il vaccino della ditta Moderna, il Vaccino AstraZeneca, il vaccino Johnson & Johnson, il
Vaccino Sanofi e il vaccino Curevac. Le caratteristiche specifiche di questi vaccini (dosi, target,
indicazioni) potranno essere comunicate ufficialmente solo dopo approvazione in Europa da parte
dell’EMA. Il vaccino sviluppato dalla ditta Moderna, come il vaccino della Pfizer/BioNTech, è basato su
mRNA che codifica per la proteina spike, ed è il secondo vaccino approvato, dalla Food and Drug
Administration statunitense, per uso in emergenza, negli adulti di età ≥18 anni. Sono previste due dosi a
distanza di 28 giorni. Un ampio studio clinico di Fase III, randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo, ha arruolato circa 30.000 partecipanti di età compresa tra 18 e 95 anni e i dati preliminari di
questo studio, dopo 2 mesi di follow-up indicano che l'efficacia dopo 2 dosi era del 94,1% (con un
intervallo di confidenza al 95% dal 89,3% a 96,8%) nel prevenire la malattia sintomatica confermata in
laboratorio in persone senza evidenza di precedente infezione da SARS-CoV-2. Il vaccino
AstraZeneca/Oxford è un vaccino a vettore virale che utilizza un adenovirus come vettore per fornire
l'antigene SARS-CoV-2. L'adenovirus è stato modificato in modo che non possa replicarsi in cellule
umane e quindi causare qualsiasi malattia. Sono in corso varie sperimentazioni cliniche e pubblicati i
risultati preliminari. I primi risultati di efficacia su oltre 20.000 partecipanti in 4 trial clinici indicano un buon
profilo di sicurezza e un’efficacia del 70,4% dopo due dosi e del 64,1% dopo almeno una dose standard,
contro la malattia sintomatica. È stata inoltre osservata una efficacia del 90,0% in un gruppo di
partecipanti che hanno ricevuto una prima dose a basso dosaggio. I ricercatori stanno effettuando ulteriori
approfondimenti per determinare il meccanismo sottostante l’aumentata efficacia del regime a basso
dosaggio. Il vaccino sembra essere tollerato meglio negli adulti più anziani rispetto agli adulti più giovani.
Il vaccino Johnson & Johnson (della Janssen) è basato su vettori derivati da adenovirus di sierotipo 26
(Ad26) e prevede una singola dose. Uno studio di Fase 3 è in corso e prevede il coinvolgimento di 60mila
partecipanti. Il vaccino della ditta Sanofi è un vaccino ricombinante in subunità basato sulla stessa
tecnologia che Sanofi adotta già per la produzione del vaccino antinfluenzale quadrivalente ricombinante.
I risultati preliminari di fase 1 e 2 sono stati deludenti, soprattutto nelle persone anziane e si prevede di
iniziare la fase 3 solo nel 2021.
Infine il Vaccino della ditta tedesca Curevac: si tratta di un vaccino a mRNA attualmente in Fase 2/3 di
sperimentazione.
Riferimenti:
• Oliver S, Gargano J, Marin M, et al. The Advisory Committee on Immunization Practices’ Interim
Recommendation for Use of Moderna COVID-19 Vaccine — United States, December 2020. MMWR Morb Mortal
Wkly Rep. ePub: 20 December 2020. DOI: http://dx.doi.org/10.15585/mmwr.mm695152e1
• Voysey M, Costa Clemens SA, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against
SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK Lancet.
Published December 08, 2020. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
• Ramasamy MN, Minassian Am , Ewer KJ, et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine
administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled,
phase 2/3 trial. Lancet 2020; 396(10267: 1979-1993. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32466-1
• A Study to Evaluate Efficacy, Safety, and Immunogenicity of mRNA-1273 Vaccine in Adults Aged 18 Years and
Older to Prevent COVID-19
• N Engl J Med 2020; 383:2427-2438 DOI: 10.1056/NEJMoa2028436
12
Una volta autorizzato l’uso di uno o più vaccini sicuri ed efficaci per prevenire la COVID-19 a chi e come
verranno somministrate le prime dosi disponibili, considerando che inizialmente saranno disponibili solo
quantità limitate?
Presso il Ministero della Salute è stato istituito un gruppo di lavoro intersettoriale per fornire al Paese un
piano nazionale per la vaccinazione anti-SARS-CoV-2 ad interim, con l'intento di facilitare la
pianificazione della distribuzione di vaccini COVID-19 non appena venga autorizzato il loro uso, in base
alle dosi disponibili, che all’inizio del programma potrebbero essere molto limitate. Il piano si articola in
diversi punti che vediamo elencati nella slide, in particolare: i valori, principi e categorie prioritarie, la
logistica, approvvigionamento, stoccaggio e trasporto, i punti vaccinali, l’organizzazione delle sedute
vaccinali, il sistema Informativo, la vaccinovigilanza e sorveglianza immunologica, la comunicazione, e la
valutazione d’impatto epidemiologico e modelli di valutazione economica. L'attuazione del piano è affidata
al Commissario straordinario per l'attuazione e il coordinamento delle misure occorrenti per il
contenimento e contrasto dell'emergenza epidemiologica COVID-19.
Nelle slide successive focalizzeremo l’attenzione sulla scelta delle categorie di priorità per la
vaccinazione.

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Nella fase iniziale di disponibilità limitata di vaccini è necessario definire i gruppi target a cui offrire la
vaccinazione. Lo sviluppo di raccomandazioni su gruppi target sarà ispirato dai valori e principi di equità,
reciprocità, legittimità, protezione, promozione della salute e del benessere, su cui basare la strategia di
vaccinazione, e tiene conto anche delle indicazioni internazionali ed europee e dell’epidemiologia locale.
A tal fine, è necessario identificare gli obiettivi della vaccinazione, identificare e definire gruppi prioritari,
stimare le dimensioni di tali gruppi e le dosi di vaccino necessarie, e in base alle dosi disponibili,
identificare i sottogruppi a cui dare estrema priorità.
Le raccomandazioni possono essere soggette a modifiche, in base all’evoluzione delle conoscenze e alle
informazioni su:
• efficacia vaccinale e/o immunogenicità in diversi gruppi di età e gruppi a rischio;
• sicurezza della vaccinazione in diversi gruppi di età e gruppi a rischio;
• effetto del vaccino sull'acquisizione dell’infezione, sulla trasmissione o sulla protezione da forme gravi
di malattia;
• dinamiche di trasmissione del virus SARS-CoV-2 nella popolazione;
• caratteristiche epidemiologiche, microbiologiche e cliniche di COVID-19.
Attualmente l’Italia si trova in una fase di trasmissione sostenuta dell’infezione, per cui le indicazioni
iniziali sono riferite a tale situazione epidemiologica.  La strategia di sanità pubblica per questa fase si
focalizzerà inizialmente sul ridurre i casi gravi e i decessi, nonché sul mantenimento dei servizi essenziali
più critici. Successivamente, qualora uno o più vaccini si mostrino in grado di prevenire l'infezione, si
focalizzerà l'attenzione anche sulla riduzione della trasmissione, al fine di ridurre ulteriormente il carico di
malattia e le conseguenze sociali ed economiche.

• WHO Strategic Advisory Group of Experts on Immunization (SAGE). Values framework for the
allocation and prioritization of COVID-19 vaccination.
(https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/334299/WHO-2019-nCoV-SAGE_Framework-
Allocation_and_prioritization-2020.1-eng.pdf?ua=1&ua=1)
• WHO SAGE Roadmap For Prioritizing Uses Of Covid-19 Vaccines In The Context Of Limited Supply.
(https://www.who.int/docs/default-source/immunization/sage/covid/sage-prioritization-roadmap-
covid19-vaccines.pdf?Status=Temp&sfvrsn=bf227443_2&ua=1)

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Nella fase iniziale di disponibilità limitata di vaccini, al fine di sfruttare l'effetto protettivo diretto dei vaccini,
sono state identificate 3 categorie da vaccinare in via prioritaria:
• gli operatori sanitari e sociosanitari;
• i residenti e il personale dei presidi residenziali per anziani (RSA);
• le persone di età avanzata.
Con l'aumento delle dosi di vaccino si inizierà a sottoporre a vaccinazione le altre categorie di
popolazioni, fra le quali quelle appartenenti ai servizi essenziali, come ad esempio gli insegnanti e il
personale scolastico, le forze dell’ordine, il personale delle carceri e dei luoghi di comunità. Oltre a questi
gruppi sono considerate tra le categorie prioritarie da vaccinare con l’aumento della fornitura disponibile,
anche le persone con comorbidità severa e/o fragilità di ogni età, e gruppi sociodemografici a rischio
significativamente più elevato di malattia grave o morte. Nel corso dell'epidemia si potrà attuare una
strategia di tipo adattativo, qualora venissero identificate particolari categorie a rischio o gruppi di
popolazione in grado di sostenere la trasmissione dell'infezione nella comunità, o nel caso in cui si
sviluppassero focolai epidemici rilevanti in specifiche aree del Paese, destinando eventuali scorte di
vaccino a strategie vaccinali di tipo "reattivo".

• WHO Regional Office for Europe. Health workers at risk, older adults and residents of long-term care
facilities to be prioritzed for COVID-19 vaccination. https://www.euro.who.int/en/health-topics/health-
emergencies/coronavirus-covid-19/news/news/2020/11/health-workers-at-risk,-older-adults-and-
residents-of-long-term-care-facilities-to-be-prioritized-for-covid-19-vaccination

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Gli operatori sanitari e sociosanitari “in prima linea”, sia pubblici che privati accreditati, hanno un rischio
più elevato di essere esposti all'infezione da COVID-19 e di trasmetterla a pazienti suscettibili e vulnerabili
in contesti sanitari e sociali. Inoltre, è riconosciuto che la vaccinazione degli operatori sanitari e
sociosanitari in prima linea aiuterà a mantenere la resilienza del servizio sanitario. La priorità di
vaccinazione di questa categoria è supportata anche dal principio di reciprocità, indicato dal framework di
valori SAGE (Strategic Advisory Group of Experts on Immunization) dell’Organizzazione Mondiale della
Sanità, e questa categoria rappresenta quindi una priorità assoluta.

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Ci sono chiare evidenze che coloro che vivono in residenze sanitarie assistenziali (RSA) sono stati colpiti
in modo sproporzionato dal COVID-19. Anche il personale delle RSA presenta tassi di infezione elevati. I
residenti delle RSA sono ad alto rischio di malattia grave a causa dell’età avanzata, la presenza di
molteplici comorbidità, e la necessità di assistenza per alimentarsi e per le altre attività quotidiane.
Pertanto, sia la popolazione istituzionalizzata che il personale dei presidi residenziali per anziani devono
essere considerati ad elevata priorità per la vaccinazione.

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Infine, il terzo gruppo da prioritizzare sono le persone di età avanzata, iniziando con quelle di età ≥80
anni. Con l’aumento della fornitura di vaccini, verranno vaccinate le persone sopra i 60 anni di età. Le
persone di età avanzata e quelle con comorbidità severe hanno maggiori probabilità di sviluppare una
malattia grave o morire di COVID-19. Infatti, la gravità della malattia, il rischio di ospedalizzazione e la
mortalità aumentano dai 60 anni in su, con il rischio più elevato nelle persone di età maggiore o uguale a
80 anni.
È importante sottolineare inoltre, che un programma vaccinale basato sull'età è generalmente più facile
da attuare e consente di ottenere una maggiore copertura vaccinale. Infine, un programma basato sull'età
aumenta la copertura vaccinale anche nelle persone con fattori di rischio clinici, visto che la prevalenza di
comorbidità aumenta con l'età. Pertanto, fintanto che un vaccino disponibile sia sicuro e efficace nelle
persone di età avanzata, considerata l’elevata probabilità di sviluppare una malattia grave e il
conseguente ricorso a ricoveri in terapia intensiva o sub-intensiva, questo gruppo di popolazione
dovrebbe rappresentare una priorità assoluta per la vaccinazione. Le priorità potrebbero cambiare
sostanzialmente se i primi vaccini disponibili non fossero considerati efficaci per gli anziani.

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Per concludere, la pandemia COVID-19 in corso continua a causare milioni di infezioni e di morti in tutto il
mondo e un vaccino per prevenire COVID-19 è il modo più efficace per controllare la pandemia. Gli
scienziati di tutto il mondo hanno lavorato per sviluppare vaccini che sono stati poi rigorosamente testati
per la sicurezza e l'efficacia. I vaccini sono stati sviluppati rapidamente ma le agenzie regolatorie prima di
concedere un’autorizzazione all’immissione in commercio compiono i necessari approfondimenti, atti a
garantire la sicurezza e l’efficacia del prodotto - caratteristiche queste che non possono essere messe in
alcun caso in secondo piano. I vaccini devono essere considerati beni di interesse globale, e un reale
vantaggio in termini di sanità pubblica si può ottenere solo attraverso una diffusa e capillare campagna
vaccinale. Pertanto, coloro che hanno un ruolo nell’attuare il programma vaccinale COVID-19 devono
essere informati, fiduciosi e competenti al fine di promuovere la fiducia nel programma di vaccinazione e
somministrare il vaccino in sicurezza.

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