04-10-2007 PATOLOGIA Prof.

Columbano Lezione 1

Cenni generali sull’organizzazione del corso.

PATOLOGIA GENERALE
La patologia è la prima disciplina che trovate in questo corso di laurea, che permette di collegare quelle che
sono le così dette materie di base, con le materie prettamente cliniche. Il corso di patologia è quel corso
dove vi viene spiegato per la prima volta come una malattia si manifesta e soprattutto quali sono gli agenti,
le cause che determinano quella malattia.
Patologia significa studio del dolore, e praticamente si divide in due grandi sottodiscipline: l’ eziologia e la
patogenesi. L’eziologia è la parte che studia l’agente eziologico, l’agente che causa la malattia mentre la
patogenesi è lo studio dei meccanismi attraverso i quali questi agenti inducono la malattia. Ora partendo
dalla convinzione che agenti in grado di causare malattia ne esistono a migliaia, non esiste praticamente
niente che non sia in grado di causare un danno, (qualcuno dice che anche l’acqua , in eccesso causa danno);
noi vedremo come in realtà il numero di meccanismi attraverso i quali la malattia si manifesta possano
essere raggruppati in un numero più discreto e limitato di categorie.
Abbiamo detto dunque che l’eziologia è lo studio di ciò che causa la malattia, la determinazione degli agenti
patogeni. Noi oggi sappiamo molto di più di quanto si sapesse tempo fa. Nell’antichità la malattia non era
altro che l’espressione del capriccio degli dei. Nel periodo dell’antica Grecia si è fatto un grosso passo
avanti, passando alla convinzione che lo stato di malattia dipendesse dall’alterazione dei 4 umori. Tuttavia
questa visione aveva una grossa limitazione in quanto non prevedeva l’instaurarsi di malattie in seguito
all’azione di batteri o virus; escludeva tutte le possibili infezioni. Oggi sappiamo che le malattie sono dovute
fondamentalmente ad agenti eziologici di tipo intrinseco o estrinseco o se preferite endogeni e esogeni. Nel
primo caso parliamo di qualcosa che è in noi e parliamo soprattutto di malattie causate da alterazioni del
nostro genoma; noi nasciamo già con un qualche cosa che è in grado di causare malattia. Nel caso di agenti
estrinseci la patologia si manifesta in seguito all’ esposizione con diversi agenti:
agenti fisici come le radiazioni, ma anche il calore;
agenti chimici molti dei quali sono farmaci ( pensate agli avvelenamenti da paracetamolo) che possono
portare alla morte del paziente per iperdosaggio o per alterazione del sistema che permette di metabolizzare
il farmaco stesso;
agenti biologici come virus, batteri ecc.
Ricordate inoltre un concetto che è emerso negli ultimi anni e secondo cui in tantissimi casi la malattia non
è dovuta all’uno o all’altro, ma è dovuta all’interazione tra ciò che è presente nell’ambiente e ciò che è
presente in noi. Questo significa che delle situazioni genetiche che predispongono per certe malattie non si
manifestano se non in seguito a modificazioni dell’ambiente o per qualcosa presente nell’ambiente che può
scatenare la malattia. Ci sono molti casi in cui l’ambiente favorisce il manifestarsi della malattia in modo
precoce o più virulento o casi in cui la malattia si manifesta laddove l’alterazione genetica non l’avrebbe
prodotta. Pensate a chi nasce con dei geni che predispongono l’individuo a tumori polmonari, se questi
individui non fumassero riuscirebbero ad arrivare alla fine della loro esistenza senza tumore e invece
fumando favoriscono la comparsa del tumore. Quindi l’interazione genetica e ambiente è molto importante.
Per quanto riguarda la patogenesi, abbiamo detto che cerca di capire i meccanismi con cui la malattia si
manifesta. Nel primo caso ( partendo dall’ eziologia), se io individuo gli agenti eziologici, sono in grado di
eliminare dall’ambiente questi determinanti di malattia; nel secondo caso (riferito alla patogenesi) la
malattia c’è gia e devo cercare di capire quali sono le cause molecolari che hanno prodotto la malattia per
poter poi intervenire con una terapia efficace. Nel caso dei tumori, non basta sapere che uno ha un tumore,
perché ciò non mi da speranze di curare il paziente, mentre ho più speranze se riesco a capire cosa c’è di
diverso in quelle cellule e questo mi permette di sintetizzare delle molecole, dei farmaci che intervengono su
quella particolare via metabolica. Ora sappiamo che tumori che sono simili tra loro in realtà si sviluppano in
seguito ad alterazioni che sono diverse in ogni paziente, ne segue che la stessa terapia non può avere la
stessa efficacia su tumori con patogenesi diversa. La medicina si è posta come scopo quello di conoscere
sempre più i meccanismi con cui si instaura il danno per poter sintetizzare dei farmaci che siano tanto più
personalizzati per l’individuo, invece che somministrare lo stesso farmaco alla popolazione generale.
Per studiare la patologia bisogna partire dal concetto che quello che va studiato non è l’organo ma la sua
unità più piccola che è la cellula. Il concetto che alterazioni a livello cellulare siano alla base di tutte le
malattie, anche quelle che vengono definite sistemiche e che riguardano diversi organi, viene da studi che
inizialmente furono fatti nel XIX sec a partire dalla cellula vegetale; iniziarono nel momento in cui furono
identificate le cellule. Furono sfruttate le cellule vegetali perché mantengono il loro aspetto anche dopo la
morte, essendo provviste di una parete tale da impedire la perdita della morfologia della cellula, e si inizio
ad ipotizzare che ogni organismo fosse composto da una miriade di unità elementari che erano le cellule.
Schwan partendo da questi studi sulle cellule vegetali intuì che anche gli animali fossero costituiti da unità
semplici come la cellula. Si cominciò dunque a studiare le cellule partendo dal concetto che alterazioni
cellulari fossero alla basi della malattia, e l’inventore della patologia come la conosciamo adesso fu un
patologo tedesco di nome Wirchow che ipotizzò appunto che ogni malattia avesse la sua base
nell’alterazione cellulare. Infatti sviluppò un concetto secondo cui l’organismo andava visto come una
nazione in cui ogni cellula rappresentava un singolo cittadino.
Lo scopo fondamentale delle cellule è quello di produrre energia per poter svolgere i loro compiti. Per poter
far questo la cellula deve potersi difendere in maniera adeguata dall’ambiente esterno, da tutto ciò che può
influenzarne il comportamento. Questo ruolo di difesa è svolto dalla membrana plasmatica, la quale
rappresenta il bersaglio più delicato della cellula: qualsiasi alterazione provochi un danno alla membrana,
determinerà inevitabilmente morte della cellula. Questa importanza è dovuta al fatto che, oltre a contenere
gli organuli e il materiale nucleare, ha anche il ruolo di mediare i rapporti tra cellula e ambiente esterno. È la
membrana a filtrare l’ingresso indiscriminato di ioni nella cellula, è attraverso la membrana che arrivano i
segnali regolatori (segnali di crescita, di morte → l fattore di crescita ad esempio si legherà al recettore
presente nella membrana e attraverso questo legame scatenerà una serie di segnali che attraverso il
citoplasma arriveranno al nucleo inducendo la divisione del genoma).
La cellula inoltre cerca di mantenere l’omeostasi , cioè cerca sempre di lavorare sempre nella stesse
condizioni. Naturalmente ci sono delle condizioni in cui questo non è possibile in quanto la cellula risente
dell’ambiente esterno. La presenza di condizioni non ottimali determinano stress cellulare. Le cellule
vanno incontro a stress e questo è dovuto ad un eccesso di stimoli provenienti dall’ ambiente e che non
sono necessariamente di natura patologica. Pensate ad esempio alla gravidanza , durante la quale alcuni
organi non mantengono più l’omeostasi neanche in termini di dimensioni. L’aumento di dimensioni
dell’utero e delle mammelle è dovuto all’adattamento causato dall’aumento di particolari ormoni.
L’adattamento è un concetto molto importante tanto che possiamo definire la malattia come diminuzione
della capacità di adattamento della cellula. Tornando allo stress, questo può essere dovuto sia a stimoli
fisiologici che patologici, ed è seguito del processo di adattamento. Se una cellula non avesse la capacità di
adattarsi qualsiasi brusco cambiamento dell’ambiente esterno provocherebbe morte cellulare.
Un fenomeno adattativo che tutti conoscete è rappresentato dall’ ipertrofia. Le nostre cellule muscolari (in
particolare i cardiomiociti) che normalmente hanno una certa dimensione; nel momento in cui è richiesto
uno sforzo si verifica un aumento delle dimensioni di queste cellule.
Ipertrofia significa aumento del volume di un organo per aumento del volume delle singole cellule.
L’ipertrofia è un adattamento perché questa cellula che lavora per un tempo X, in seguito ad uno sforzo
maggiore e prolungato è costretta a lavorare di più quindi aumentando il volume, aumentando il numero
delle fibre il lavoro rimane lo stesso. È come se voi riempite un carro trainato da dei piccoli cavalli, e poi
aumentate il carico ma cambiate i 2 piccoli cavalli con 2 cavalli più grandi→ lo sforzo per cavallo rimarrà
identico.
L’adattamento delle nostre fibre muscolari è molto intelligente perché risponde all’ esigenza di lavorare di
più. Questo processo è un processo assolutamente reversibile; quando il lavoro richiesto tornerà nella
norma le fibre muscolari riprenderanno le dimensioni originali. Il fenomeno dell’ adattamento si verifica
anche nelle condizioni opposte: immaginiamo un persona che mentre sta giocando a calcetto si rompe una
gamba, questa viene ingessata e l’individuo non utilizza più l’arto per un certo periodo. Ne consegue che le
cellule muscolari diventano più piccole perché non essendoci più richiesta di lavoro, molti processi
metabolici vengono inibiti perché non è richiesta produzione di energia; contemporaneamente si verifica la
distruzione di molte proteine che non servono. Questo fenomeno adattativo prende il nome di atrofia e
anche in questo caso il fenomeno è reversibile (una volta tolto il gesso si utilizza nuovamente l’arto e le
cellule riprendono le dimensioni normali).
Per ora abbiamo considerato dei meccanismi adattativi reversibili che hanno uno scopo, ma dobbiamo
ricordarci che esistono altre situazioni in cui la questione è più delicata. Supponiamo che un individuo vada
incontro ad un processo di ischemia, anche di breve durata, dovuta all’ ostruzione di un vaso. Questo
determina un ridotto afflusso di sangue con conseguente ridotto apporto di ossigeno e quindi sofferenza per
la cellula. Si manifestano dunque una serie di sintomi dovuti appunto a questa sofferenza, come ad esempio
lo stesso aumento di volume che non è più un adattamento fisiologico, ma è dovuto ad una serie di
alterazioni che causano un maggior ingresso di acqua ( questo causa rigonfiamento dei mitocondri, del
reticolo endoplasmatico ecc). Se il periodo di sofferenza è relativamente breve ( nel caso del muscolo
cardiaco si parla di 10-15 minuti) anche in questo caso il processo è reversibile e il miocita ritorna normale.
Se invece la causa di questa interruzione persiste altre il periodo massimo di 15-20 minuti succede qualcosa
di fondamentalmente diverso. Il processo ischemico prolungato nel tempo supera le capacità adattative
della cellula e arriveremo a delle alterazioni a livello della membrana plasmatica tali da consentire
l’ingresso nella cellula di grandi quantità di ioni calcio, che come sapete sono presenti in concentrazioni
maggiori nell’ambiente extracellulare. Una volta che il calcio è entrato nella cellula stimola l’attività di vari
enzimi come le fosfolipasi, le proteasi o le Dnasi. Questi enzimi agiranno su proteine, sul DNA, fosfolipidi
di membrana, causando in quest’ ultimo caso la rottura in vari punti della membrana a cui seguirà la
formazioni di bolle, le quali rompendosi determinano la fuoriuscita del contenuto cellulare → morte
cellulare.
La cellula dunque ha grandi capacità adattative, che però non sono illimitate, e se l’adattamento diventa
irreversibile si arriverà necessariamente alla morte cellulare. Se la morte riguarda una sola cellula, il danno
che ne consegue è di poco conto, ma se il processo riguarda un gran numero di cellule ( si deve considerare
anche quale tipo di cellula viene colpita) la patologia che ne consegue sarà più seria. Infatti una necrosi a
livello del muscolo cardiaco è più grave rispetto alla necrosi che si verifica a livello del fegato perché quest
ultimo si rigenera mentre il cuore no. Se scoprissimo perché un cardiomiocita non si divide e se trovassimo
il modo di convincere il cardiomiocita a dividersi, avremmo quasi risolto il problema degli infarti.
La morte cellulare è l’evento conclusivo di un danno. Più precisamente non è solo il danno che porta alla
morte cellulare, ma possiamo considerare la morte cellulare come la fine della capacità adattativa della
cellula. Quand’è che la cellula muore è un altro dei grandi misteri che la scienza sta studiando da 30- 40
anni. Non sappiamo ancora qual è il momento preciso in cui la cellula, che fino a quel momento era
sofferente ma comunque viva, smette di lottare e muore. Si suole definire punto di non ritorno quella
situazione, che appunto non è stata mai chiarita, in cui la cellula passa da uno stato reversibile (in cui può
ancora tornare allo stato di cellula normale) ad uno irreversibile, con la perita delle sue funzioni e la
conseguente morte.
La morte delle cellule, fino a 25-30 anni fa, veniva definita sempre e soltanto come necrosi. In realtà il
termine NECROSI si riferiva alla morte cellulare dovuta ad un evento accidentale. Dagli anni ’90 in poi
questa visione è stata ribaltata dal concetto che esiste un tipo di morte definita morte cellulare
programmata, per molti sinonimo anche de APOPTOSI, per cui la cellula è programmata per morire. Questo
concetto è importante perché in effetti ci sono molti esempi che richiamano questo concetto. Pensate ad
esempio al girino, il quale è diverso dalla rana perché ha la coda. Arrivati ad un certo periodo di vita i girini
perdono la coda perché le cellule che la compongono sono programmate per morire in quel determinato
periodo. I nostri dotti e le varie cavità del nostro organismo nascono come strutture piene di cellule che in
un certo momento muoiono formando così delle cavità. Non abbiamo le mani palmate come le anatre,
perchè durante lo sviluppo embrionale la morte programmata di una serie di cellule provvede alla
formazione delle dita. La morte cellulare non è quindi un fenomeno necessariamente negativo, ma al
contrario può avere scopi fondamentali ai fini dello sviluppo dell’organismo.
Ora torniamo al concetto di prima e che intende la morte cellulare come evento conseguente alla fine delle
capacità adattative della cellula. Abbiamo parlato di stress, vediamo ora quali sono le situazioni a cui le
cellule devono adattarsi e quali sono i meccanismi di adattamento sfruttati dalla cellula.
Lo STRESS può essere dovuto ad un aumentata richiesta funzionale che induce, se gli stimoli hanno una
certa durata, ad un processo adattativo. I principali meccanismi sfruttati in questo caso sono:
IPERTROFIA → aumento del volume di un organo dovuto all’aumento di volume delle singole cellule
IPERPLASIA → aumento del volume di un organo dovuto all’aumento del numero delle cellule.
I 2 meccanismi sono diversi, ma spesso presenti contemporaneamente.

IPERTROFIA
Le possibili cause dell’ipertrofia sono 1) una stimolazione di tipo ormonale 2)un aumentata richiesta
funzionale.
Stimolazione ormonale → ci sono tanti casi:
aumento degli estrogeni in gravidanza -----ipertrofia dell’utero
aumento degli estrogeni e prolattina in gravidanza---------ipertrofia delle ghiandole mammarie
in questi 2 casi non c’è nulla di patologico, è tutto assolutamente normale.
Steroidi anabolizzanti—provocano sulla cellula lo stesso stimolo degli estrogeni, tuttavia questo caso è
particolare perché tendiamo definirlo patologico in quanto non è un evento naturale ma indotto
dall’individuo e sappiamo che a lungo termine può causare danni.
Aumentata richiesta funzionale causata da:
esercizio fisico—aumento del volume dei muscoli scheletrici per l’aumentato lavoro
ipertensione—ipertrofia cardiaca dovuta al maggior lavoro che il cuore deve fare
ipertiroidismo—causa ipertrofia cardiaca perché l’ormone tiroideo stimola le cellule causando una risposta
che porta all’ ipertrofia ventricolare per far funzionare meglio il cuore, ma alla lunga questa risposta può
diventare negativa se il cuore si ingrossa troppo
valvole cardiache difettose—ipertrofia ventricolare. Il cuore è costretto a lavorare di più per sopperire al
problema che sta a monte
I fenomeni di ipertrofia sono facilmente osservabili nel tessuto muscolare perché le cellule muscolari non
hanno una grande capacità replicativa ( non è completamente corretto dire che i cardiomiociti non si
dividono perché nel corso dell’esistenza vanno incontro a processi di poliploidia per cui i nuclei si dividono,
ma probabilmente un difetto nella citochinesi non permette la divisione completa della cellula), per cui
l’unico adattamento che possono attuare è l’ipertrofia. Non solo le cellule muscolari comunque rispondono a
determinate condizioni attraverso l’ ipertrofia; ad esempio l’assenza di un rene determina l’ipertrofia di
quello presente perché deve espandersi per supplire alla mancanza dell’altro. Se io somministro
fenobarbital, che è un barbiturico, osservo quasi un raddoppiamento delle dimensioni del fegato. Questa
ipertrofia è dovuta al fatto che il fenobarbital induce il sistema farmaco-metabolico: tutto il reticolo
endoplasmatico liscio ( che è l’organulo dove avvengono le reazioni enzimatiche che detossificano i
farmaci) si moltiplica e la cellula diventa più grande. Posiamo dire che anche gli adipociti accumulando il
grasso si adattano e aumentano di dimensioni, evitando l’accumulo in altri distretti.
[Immagini di preparati istologici e di tessuti normali o ipertrofici]

IPERPLASIA
Le possibili cause sono 2:
1) risposta al danno → cellule che si dividono in conseguenza di morte di altre cellule
2) ormonali
Ormoni
estrogeni—stimolano la proliferazione degli epiteli ghiandolari in determinati periodi ( pubertà-gravidanza e
allattamento). Ci sono poi dei casi patologici come nel caso della ginecomastia, caratterizzata dalla presenza
di piccole mammelle nel maschio, dovuta a danno epatico e cirrotico. In questo caso si ha inibizione della
sintesi di testosterone, prevale l’estrogeno, tutto dovuto al fatto che il danno epatico causa la mancanza degli
enzimi che regolano le concentrazioni di questi ormoni
endometrio durante il ciclo mestruale—fase proliferativa e fase secretiva a cui corrispondono proliferazione
dell’ endometrio e poi morte cellulare per apoptosi
gozzo—dovuto alla mancanza di iodio per cui non si forma l’ormone tiroideo T3. L’assenza di T3 non
determina feedback negativo sulla secrezione di TSH quindi la tiroide è continuamente stimolata con
conseguente formazione del gozzo.
Iperplasia di eritrociti da eritropoietina in seguito a emorragia, donazione di sangue, alte quote. Se ci si
trova sulle Ande in un primo momento si ha una sensazione di sbandamento perché la tensione di O2 è
molto bassa e si ha difficoltà nel trasporto dell’ossigeno. Dopo qualche giorno però ci si adatta perché
aumenta l’eritropoiesi stimolata dell’ eritropoietina.
Rene residuo dopo nefrectomia—prima abbiamo parlato di ipertrofia del rene residuo; in effetti nel caso del
rene abbiamo sia iperplasia che ipertrofia. Le cellule tubulari prossimali del rene sono in grado di
replicare.
Psoriasi—è un iperplasia dovuta all’alterazione del processo di maturazione
Ipertrofia prostatica—in realtà è un iperplasia
Fegato—è l’esempio meglio studiato di iperplasia perché se voi tagliate un pezzo di fegato, questo rigenera
la parte mancante fino a riformare, in termini di massa, l’organo d’origine (in termini anatomici
l’organo non è più lo stesso perché dei lobi sono stati eliminati e sostituiti da altri)
[immagini di iperplasia di vari tessuti]

Ora parliamo dei danni cellulari irreversibili. Anche qui la distinzione non è così chiara perché sono
comunque processi adattativi in cui la cellula non risponde a stimoli funzionali, ma sono adattamenti a
situazioni diverse ognuna delle quali ha una sua specificità. In questo caso parliamo di quattro tipi di
adattamento: atrofia, metaplasia, displasia e accumulo.

ATROFIA significa diminuzione del volume di organo per diminuzione del volume delle singole cellule. È
il contrario di ipertrofia.
Le cause di atrofia sono varie:
disuso—quando, a causa di una frattura o di un trauma si è costretti ad immobilizzare l’arto per un certo
periodo, la cellula mette in atto una serie di reazioni che portano alla diminuzione del volume: vengono
inibite tutte quelle reazioni metaboliche che non sono necessarie in quanto non c’è richiesta energetica.
Atrofia dell’ utero, della mammella, dell’endometrio dopo il parto
Atrofia del muscolo cardiaco durante l’invecchiamento (cuore senile)
Atrofia dovuta al digiuno prolungato—ad esempio il fegato di un animale ha un volume maggiore la sera
che non la mattina in quanto le scorte di glicogeno sono state consumate con conseguente atrofia
dell’organo
Insufficiente vascolarizzazione come nel caso di processi aterosclerotici nell’anziano
Carenze nutrizionali
Ecc….
Nel caso in cui questo processo sia prolungato nel tempo non si limita alla diminuzione del volume
cellulare, ma si spinge fino a portare alla morte della cellula.
[immagini]
L’atrofia può essere causata dall’aumentata degradazione di tutta una serie di sostanze che sono inutili
perché la cellula è costretta a lavorare meno. La degradazione avviene in seguito a processi di autofagia
come nel caso in cui aumenti la quantità di lipofuscina, come durante l’invecchiamento, e che è determinata
da danni ossidativi a livello dei lipidi, con formazione di complessi che non vengono distrutti dai nostri
enzimi e quindi tendono ad accumularsi.
La degradazione delle proteine che non servono alla cellula avviene anche attraverso il sistema
dell’ubiquitina, una proteina che in qualche modo riconosce delle proteine da distruggere e le veicola verso
il proteosoma dove vengono degradate ad amminoacidi semplici

METAPLASIA
È un processo adattativo basato sulla modificazione di un tipo cellulare in un altro.
Tra i casi di metaplasia noti ricordiamo ad esempio ciò che succede nei bronchioli dei fumatori. In questo
caso la metaplasia sta nella modificazione delle cellule epiteliali di tipo cilindrico in cellule di tipo
squamoso. Questo fenomeno è dato dal fatto che il fumo determina irritazione dell’epitelio. L’epitelio di
tipo squamoso, da questo punto di vista, è molto più resistente di quello colonnare. Questo tipo di
adattamento è utile nel prevenire un danno ma ha delle conseguenze negative in quanto le cellule
dell’epitelio squamoso non possono produrre muco favorendo il manifestarsi di infezioni perché manca la
barriera protettiva dello strato mucoso. La metaplasia non è considerata una situazione preneoplasica anche
se i fumatori vanno incontro a tumori del polmone con maggiori probabilità, tanto da far sospettare una
relazione tra metaplasia e neoplasia.
L’esofagite di Barret è una malattia in cui si assiste ad una metaplasia opposta a quella appena descritta,
infatti abbiamo il passaggio da un epitelio squamoso ad un epitelio colonnare. Anche in questo caso c’è
qualche correlazione con l’insorgenza neoplastica.
[immagini]
Non è ancora chiaro quale sia la causa che determini la metaplasia, si pensa sia dovuta ad un processo di
riprogrammazione delle cellule. Sapete che a partire dalle cellule multipotenti si va verso un processo di
differenziazione in cui ogni cellula viene indirizzata a differenziarsi per svolgere determinate funzioni;
probabilmente nella metaplasia c’è qualcosa che indirizza la cellula verso un programma che non è quello
per il quale era stata formata. In alcuni casi si sa quali sono questi geni che determinano la modificazione
mentre in altri no.
DISPLASIA
È una situazione anticipatrice di un processo neoplasico. In questo tipo di adattamento le cellule cambiano
in modo radicale sia la forma che le dimensioni che l’organizzazione. La displasia sembra essere il risultato
di mutazioni genetiche, è quindi un fenomeno irreversibile. Il danno che determina la displasia può essere di
diversa natura ( fumo, colite ulcerante,..). la displasia è caratterizzata dal fatto che le cellule iniziano a
dividersi più di quanto dovrebbero e questa aumentata duplicazione del DNA favorisce l’insorgenza di
mutazioni dovute a errori di replicazione. L’accumulo di eventi mutazionali porta infine alla formazione di
una cellula neoplasica.

ACCUMULO
L’accumulo è un tipo di adattamento che può essere di varia natura.
Nel caso più semplice abbiamo delle cellule che diventano più grandi (ma non si tratta di un’ ipertrofia
perché non è funzionale) perché aumenta l’ingresso di acqua nella cellula. Questo fenomeno prende il nome
di degenerazione idropica. L’accumulo di acqua è determinato in genere da alterazioni a livello della
membrana. In particolare può essere causato sia da un danno diretto della membrana che, più
frequentemente, dall’alterazione delle pompe ATP dipendenti presenti nella membrana e inoltre dalla
diminuzione dell’ATP che non permette alle pompe di lavorare. La mancata attività delle pompe ATP dip.
di membrana causa alterazioni dell’equilibrio ionico con conseguente eccessivo ingresso di sodio e
eccessivo ingresso di acqua. Questa situazione è del tutto reversibile se la causa non si prolunga troppo nel
tempo. La degenerazione idropica causa notevoli cambiamenti morfologici nella cellula, infatti troviamo
forti dilatazioni a livello delle cisterne del reticolo endoplasmico ( soprattutto rugoso) perché anche queste
hanno delle membrane che non funzionano come quella plasmatica. Anche i mitocondri accumuleranno
acqua e di conseguenza non funzioneranno più. Se il danno che causa la degenerazione idropica supera le
capacità di adattamento della cellula questa andrà incontro a morte.
Tutte le sostanze possono accumularsi nella cellula, prima però vediamo quali sono le cause che
determinano l’accumulo:
• alterato bilancio tra la produzione di una data sostanza e la capacità di smaltirla (es. steatosi)
• difetti genetici che causano la mancata produzione di enzimi che provvedono a metabolizzare e
distruggere quella sostanza
• deposito di sostanze particolari per le quali il nostro organismo non possiede un sistema di
degradazione come il carbone o i pigmenti usati per i tatuaggi (una volta iniettati vengono captati dai
macrofagi residenti nel derma i quali non riescono a eliminarli, ecco perché il tatuaggio è
permanente)
Ora vediamo le sostanze che si accumulano nelle cellule: una prima classe è rappresentata dai lipidi,
soprattutto colesterolo, trigliceridi e fosfolipidi. L’accumulo dei trigliceridi porta ad una malattia detta
steatosi (o fegato grasso), condizione anche questa in gran parte reversibile. La steatosi è definibile come
un accumulo intracellulare di trigliceridi; l’individuo che presenta steatosi ha un fegato molto più grande del
normale. Anche qui potremmo definirlo come un adattamento di tipo ipertrofico, ma vi ripeto che questa
ipertrofia non è funzionale. La statosi riguarda soprattutto il fegato, ma può coinvolgere altri organi
parenchimali ( seppur in minor misura rispetto al fegato).
Le cause che determinano la comparsa della steatosi sono numerose: alcol, malnutrizione, numerose tossine,
epatite c, obesità, diabete di tipo 2 e iperlipidemia.
In generale le steatosi vengono classificate in steatosi alcolica ( tipologia che è stata prevalente per numerosi
anni) e steatosi non alcolica ( tipologia che sta crescendo negli ultimi anni e che preoccupa perché in alcuni
casi può evolvere a steatoepatite con conseguente necrosi, fibrosi ed infine cirrosi ed eventualmente
carcinoma epatocellulare)
[Ricordate quanto avvenuto due o tre anni fa: un ragazzino di Londra pesava circa 170 chili perché quando
voleva le patatine i genitori lo accontentavano per non farlo piangere, tanto che per anni è stato nutrito a
patatine, coca cola e simili. Questo ragazzo è morto a 18 anni, per un semplice intervento di tipo
odontoiatrico perché era tanto il grasso che aveva sviluppato che non riuscirono ad intervenire.]
Il peso di un fegato affetto da statosi può addirittura raddoppiare proprio per la presenza di una quantità
enorme di grasso.
Dal punto di vista morfologico la steatosi si distingue in steatosi microvescicolare e steatosi
macrovescicolare. In quella microvescicolare voi vedete l’epatocita che ha il citoplasma completamente
occupato da globuli di membrana che contengono i trigliceridi; i vari globuli sono comunque distinti fra
loro. In quella macrovescicoloare, l’epatocita si presenta con il nucleo completamente spinto in periferia
mentre il resto della cellula è un unico globulo di grasso.
La statosi macrovescicolare presenta le caratteristiche della statosi alcolica e le cause che la determinano
sono grosso modo quelle che abbiamo elencato prima. Per quanto riguarda invece la statosi
microvescicolare presenta una particolarità in quanto può manifestarsi in gravidanza e in seguito alla
somministrazione di certi farmaci. La più comune è la statosi macrovescicolare.
Perché si ha steatosi?
Paradossalmente la statosi si può manifestare come conseguenza del digiuno prolungato. Questo è dovuta al
fatto che la risposta al digiuno prolungato è un aumentata mobilizzazione degli acidi grassi. I tessuti adiposi
cedono acidi grassi, derivati dalla scissione enzimatica dei trigliceridi, questi nel sangue si legano
all’albumina e vengono trasportati nel fegato dove gli acidi grassi vengono nuovamente trasformati in
trigliceridi. Se la liberazione degli acidi grassi è notevole, si ha anche un accumulo di trigliceridi; accumulo
che può essere favorito anche dalla mancanza di una componente proteica importante di quelle che saranno
le lipoproteine che porteranno i lipidi in circolo.
Una situazione particolare in cui si ha steatosi in seguito a malnutrizione è una malattia ( che non si verifica
nei paesi occidentali) che si chiama KWASHIORKOR e che significa “malattia che viene al primo figlio
quando viene il secondo” . In questo caso si determina uno stato steatosico perché quando nasce il secondo
figlio, il primo viene svezzato ma l’alimentazione delle zone in cui si verifica questo caso è carente in
proteine e basata soprattutto su carboidrati. Questo comporta che nonostante la dieta sia povera si manifesta
statosi perché viene inibita la sintesi delle apoproteine perché questi individui sono carenti in proteine. La
mancanza dalle apoproteine impedisce la formazione delle lipoproteine che devono portare i trigliceridi
fuori dal fegato, quindi i trigliceridi si accumulano. Questa situazione appena descritta è l’opposto di quanto
si verifica da noi, nell’ambito delle statosi non alcoliche.
Questo significa che nella nostra società troviamo bambini di 10 anni con statosi perché hanno un’
alimentazione troppo ricca in grassi. Le proteine, in questo caso non hanno nessun problema, perché la dieta
è ricca, ma la quantità di trigliceridi introdotta è talmente alta che supera le capacità delle lipoproteine di
trasportarle fuori dal fegato. È alterato il bilancio ingresso/uscita.
Altre condizioni in cui si verifica statosi sono: l’etanolo che agisce sia inibendo la sintesi proteica
diminuendo la quantità di apoproteine sia aumentando la sintesi di tigliceridi perché altera la β ossidazione
degli acidi grassi per cui questi vengono spinti verso la sintesi di trigliceridi; inoltre dal metabolismo
dell’etanolo si produce acetaldeide, che è tossica, e che altera il trasporto delle apoproteine verso la
membrana e all’esterno, attraverso alterazioni del citoscheletro. L’alcol agisce quindi su diverse
componenti.
Infine tutta una serie di tossine come il tetracloruro agiscono inibendo la sintesi proteica causando
l’accumulo dei trigliceridi anche se questi sono pochi.

La “Sindrome da Maialetto” non esiste, ma è una cosa che dico sempre; in assenza di gravi alterazioni come
quelle descritte fin’ora,un accumulo di trigliceridi può essere causato da una cattiva alimentazione, con
eccessiva introduzione di grassi. Questa condizione si riferisce a determinati periodi dell’anno (Natale),
anche perché in queste situazioni il pasto ricco in grassi è accompagnato da un bel bicchiere di vino ma
abbiamo appena detto che l’alcol a sua volta causa statosi. Naturalmente più è lungo il regime alimentare
scorretto più sarà lungo il tempo necessario per tornare alla normalità.