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Approfondimento 37.3
Inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina e loro azione nelle patologie
cardiovascolari
Francesco Clementi, Guido Fumagalli
Gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE inibitori, ACEi) rappresentano una
delle scoperte più rilevanti nel settore della terapia farmacologica delle malattie cardiovascolari. Sono
farmaci capaci di incidere considerevolmente nella terapia dell’ipertensione, dello scompenso cardiaco e
dell’infarto del miocardio.
Il loro meccanismo d’azione fondamentale è quello di inibire l’enzima di conversione dell’angiotensina
I (ACE), una metallo proteasi localizzata sulla membrana esterna delle cellule endoteliali, epiteliali e
neuronali e presente anche in forma libera nel sangue e in altri liquidi corporei. Questo enzima taglia un
dipeptide C-terminale dall’angiotensina I e dalla bradichinina, portando in un caso alla formazione di
angiotensina II e nell’altro a inattivazione della bradichinina. Le due proteine non sono gli unici substrati
dell’ACE, ma certamente sono quelli di cui più si conoscono i ruoli fisiologici e patologici nei confronti
del sistema cardiovascolare.
Il precursore dell’angiotensina II, l’angiotensina I, è prodotto per proteolisi limitata dell’angiotensinogeno
attuata dalla renina, l’enzima secreto dalle cellule dell’apparato iuxtaglomerulare sotto il controllo del
recettore adrenergico β1. La bradichinina deriva dal chininogeno attraverso l’azione della callicreina ed è
degradata a prodotti inattivi dall’ACE (Figura 37.3.1).
L’angiotensina II agisce attraverso due recettori: i recettori AT1 e AT2; il recettore AT1, accoppiato a
proteine G, attiva la fosfolipasi Cb e la fosfolipasi A2 e, in alcune cellule, è accoppiato negativamente
con l’adenilato ciclasi. L’attivazione del recettore AT1 comporta anche effetti trofici soprattutto su cellule
muscolari cardiache, mediati da attivazione di MAP chinasi. I meccanismi di trasduzione del segnale del
recettore AT2 sono ancora da definire bene. L’angiotensina II è di diversi ordini di grandezza più potente
dell’angiotensina I sui recettori AT.
La renina è un enzima proteolitico della classe delle idrolasi, che viene secreto dalle cellule
iuxtaglomerulari del rene, ed è deputata all’attivazione del processo che trasforma l’angiotensinogeno in
angiotensina scindendo la molecola di angiotensinogeno a livello di un residuo di leucina.
Da F. Clementi, G. Fumagalli 1
Farmacologia generale e molecolare – V edizione
© 2018 – EDRA S.p.A
Gli ACEi, riducendo la conversione dell’angiotensina I ad angiotensina II, riducono l’entità degli effetti
emodinamici e ormonali della angiotensina II. Nonostante vi siano prove sperimentali consistenti, non è
però ancora chiaro quanto dell’effetto degli ACEi nell’uomo sia dovuto anche alla ridotta degradazione
della bradichinina, anche se non vi è correlazione tra i livelli ematici di bradichinina ed effetti clinici.
Gli ACEi nascono non dal caso, ma sono il frutto di un ragionamento farmacologico preciso basato
sia sull’osservazione che il veleno di alcune vipere potenziava gli effetti della bradichinina, sia sulla
biologia delle convertasi, sia su una moderna chimica farmaceutica. Sono state sintetizzate molte
molecole di ACEi, diverse delle quali hanno un uso clinico consolidato. Pur avendo una struttura chimica
assai diversa tra loro, gli ACEi possono essere raggruppati in tre famiglie: quelli contenenti un gruppo
sulfidrilico (capostipite il captopril); quelli contenenti un dicarbossile (capostipite l’enalapril); quelli
contenenti un gruppo fosfinico (capostipite il fosinopril) (Figura 37.3.2). In genere si può dire che
essi non si distinguono per meccanismo d’azione e indicazioni terapeutiche. Alcuni di questi sono dei
profarmaci e divengono attivi solo dopo metabolizzazione, tra questi enalapril, fosinopril e ramipiril.
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