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▪ Aspetti epidemiologici
• Importante causa di morbilità e mortalità (a livello globale, > 1/3 dei decessi nel 2009 sono
stati causati da malattie infettive).
• Negli USA, la polmonite è al 5° posto come causa di morte, ed è la più comune causa di
morte fra le malattie infettive.
• > 35 milioni di persone nel mondo sono attualmente affette dal virus HIV, e l’AIDS è
attualmente la principale causa di morte nell’Africa sub-Sahariana.
cellula tumorale;
cellula infettata da
microbi intracellulari
-cellula tumorale
-cellula infetta da
microbo intracellulare
-batterio
Le cellule TCD8+ diventano CTL (linfociti T
citotossici)
Le DC migrano nei linfonodi, Le cellule TCD4+ (Th) attivate diventano Th1, Th2, Th17 e
dove attivano le cellule TCD8+ producono vari segnali molecolari (ad es. interleuchine,
(Tc) e le cellule TCD4+ (Th) chemochine) che influenzano il comportamento delle
cellule TCD8+ e delle cellule B.
Nella situazione operativa più comune (agenti infettivi), sono presenti tre livelli che
operano in sequenza e in modo integrato ai fini della difesa e contrasto.
fattori meccanici: barriera fisica delle superfici epiteliali; ruolo delle ciglia, della peristalsi,
lacrime, saliva, muco.
(1) piccole proteine cationiche che interagiscono con la membrana cellulare microbica, alterandola.
(2) complesso fosfolipoproteico secreto dalle cellule alveolari (classe II) che riduce la tensione
superficiale alveolare.
Cellule dell’immunità innata, e principali funzioni.
Fagociti circolanti, rapidamente reclutabili dal sangue; macrofagi
Neutrofili e monociti residenti. Via interazioni PAMP/DAMP-PRR riconoscono, fagocitano e
distruggono agenti infettivi e altro materiale.
Presenti nella maggior parte dei tessuti, hanno una ricca serie di
PRR. Funzione APC (antigen presenting cells): catturano materiale
Cellule dendritiche proteico, lo trasformano in antigeni peptidici posizionati sulla propria
superficie, e lo “presentano” alle cellule T per il riconoscimento da
parte dei TCR (T cell receptor).
Cellule natural killer Azione citotossica nei confronti di cellule infettate da virus e batteri
(NK) intracellulari, e di cellule tumorali.
Mastociti, cellule
In risposta ad agenti infettivi e segnali di danno rilasciano segnali
endoteliali, cellule
molecolari (mediatori dell’infiammazione).
epiteliali
Cellule ILC (innate Cellule simili a linfociti, ma con funzioni prevalenti di immunità
lymphoid cells) innata.
Sistemi molecolari dell’immunità innata, e principali funzioni
complemento lisi delle cellule bersaglio, opsonizzazione, effetti pro-infiammatori.
Proteine della fase Proteine plasmatiche la cui concentrazione varia in presenza di
acuta infiammazione.
Recettori dell’immunità innata
Nell’insieme, sono stati identificati circa 100 diversi PRR capaci di riconoscere circa 1000 PAMP/DAMP.
Nell’immunità adattativa, come si vedrà, ci sono solo due tipi di recettori (BCR e TCR), ma sono
presenti in milioni di varianti capaci di riconoscere altrettanti antigeni.
Interazioni PAMP-PRR
(pathogen-associated molecular patterns – pattern recognition receptors)
Si producono distinte risposte preprogrammate, che dipendono dalla tipologia dell’interazione PAMP-
DAMP/PRR e dal tipo di cellula.
Rilevanza patologica.
▪ Sindromi autoinfiammatorie
(condizione febbrile periodica
associata a mutazioni dominanti in
NLR).
▪ Urati (gotta), lipidi (obesità e diabete)
e cristalli di colesterolo (aterosclerosi)
possono attivare NLR, così
contribuendo all’infiammazione
associata a tali condizioni.
Infiammazione: Citochine, frammenti del complemento (e altri mediatori) prodotti
durante le reazioni dell’immunità innata attivano le modificazioni
vascolari e cellulari dell’infiammazione. I leucociti reclutati
eliminano i microbi e le cellule danneggiate.
Contrasto di microbi
Umorale anticorpi (o immunoglobuline), e
extracellulari e delle loro
(o anticorpale) linfociti B (o cellule B)
tossine.
▪ Quando una cellula B o T viene attivata per la prima volta (risposta primaria), sarà prodotto un
clone di cellule effettrici che verranno eliminate al termine della risposta, e cellule B o T della
memoria a lunga vita.
▪ Quando una cellula B o T della memoria sarà attivata a seguito di un successivo incontro con
l’antigene (risposta secondaria), verrà di nuovo prodotto un clone di cellule effettrici e cellule B
o T della memoria.
TCR è formato da un eterodimero αβ (o γδ) e possiede una regione variabile (VDJ) ed una regione costante (C). La
regione variabile con le porzioni CDR1 e CDR2 riconosce MHC, mentre con la porzione CDR3 riconosce l’antigene
(p). Il complesso del TCR è formato dalle molecole CD3 e dalla coppia ζζ. Il BCR (o immunoglobulina di
membrana) è formato da due catene pesanti e due catene leggere. Ci sono 5 tipi possibili di catene pesanti
(α,γ,δ, μ,ε), e due tipi di catene leggere (κ e λ). Anche nel caso di BCR c’è il complesso del BCR, costituito da Igα e
Igβ. La regione Fab (sulle catene pesanti e su quelle leggere) riconosce l’antigene.
Come si genera una varietà pressoché illimitata di recettori BCR e TCR?
Il processo ha luogo durante la maturazione delle cellule B e T: Ricombinazione somatica. I geni che codificano
per BCR e TCR (≈400) sono presenti in tutte le cellule dell’organismo, ma solo i linfociti T e B contengono geni
ricombinati che derivano dall’azione di enzimi RAG-1 e RAG-2 -recombination activating genes).
*L’attivazione delle cellule Tc avviene in modo simile, con la differenza che il segnale 1 è costituito
dal TCR che riconosce pMHC classe I, e dal co-recettore CD8 che riconosce MHC classe I.
linfociti T: generalità, principali tipi e funzioni
Linfociti T helper (Th, ▪ Sono attivati da cellule APC che presentano pMHC di classe II
o TCD4+) ▪ Stimolano i linfociti B a produrre anticorpi
▪ Attivano la funzione microbicida dei fagociti professionali
Linfociti T citotossici (Tc, o ▪ Sono attivati da cellule APC che presentano pMHC di classe I
TCD8+) ▪ Uccidono le cellule infettate da microbi intracellulari
Tc (CTL) (uccidono
peptide associato a
cellule Tc (TCD8+) TCRαβ CD8 30% cellule infette da
MHC classe I
microbi intracellulari)
lipidi e glicolipidi
associati a MHC-
cellule Tγδ TCRγδ - - Immunità mucosale
like, o anche non
processati
Struttura dei BCR. Il BCR è costituito da una immunoglobulina (Ig) di membrana di tipo IgM (o IgD) che
riconosce l’antigene, e da un dimero associato (Igα-Igβ), con funzioni simili a quelle di CD3 delle cellule
T. CD21 (o CR2) è il co-recettore per frammenti del complemento derivati da C3, e promuove
l’attivazione delle cellule B (segnale 2).
Nel sistema immunitario più tipi cellulari denominati APC (cellule
presentanti l’antigene) sono capaci di catturare antigeni e presentarli
ai linfociti. Le cellule più importanti implicate nella presentazione di
antigeni peptidici alle cellule T sono le cellule dendritiche (DC).
▪ Le iDC campionano continuamente l’ambiente in cui risiedono (endocitosi e fagocitosi mediate dalle
interazioni PAMP-DAMP/PRR). In presenza di un agente infettivo, le iDC internalizzano il microbo e lo avviano
alla degradazione fagolisosomiale.
▪ Contemporaneamente, le iDC si muovono entrando nei vasi linfatici e migrano verso i linfonodi tributari
(seguendo il gradiente di chemochine come CCL19 e CCL21). Durante il viaggio, le iDC, dette DC convenzionali
migratorie, vanno incontro a maturazione:
▪ Elaborano pMHC (p = peptidi provenienti dalle proteine microbiche degradate) e li posizionano sulla
superficie cellulare.
▪ Elaborano e posizionano sulla superficie cellulare i segnali necessari per la co-stimolazione (ad es.
CD80/CD86).
▪ Le mDC raggiungono i linfonodi e, nella zona paracorticale, «presentano» pMHC alle cellule T.
▪ Altre popolazioni di DC (in aggiunta alle DC convenzionali migratorie)
▪ DC follicolari risiedono nei follicoli linfoidi, e catturano antigeni legati ad anticorpi o al complemento (hanno
recettori FcR per IgG e recettori per il frammento C3b). Presentano l’antigene alle cellule B, e selezionano le cellule
B con la più alta affinità fra BCR e antigene.
▪ DC plasmacitoidi, presenti in circolo e negli organi linfoidi sono la fonte principale di IFN di tipo I (risposta
antivirale).
Macrofagi nella risposta adattativa
(1) massa paragonabile a quella del fegato o del cervello, necessaria per l’ampiezza delle superfici da
presidiare (cute, 2 mq; mucose respiratorie e intestinali, 100 e 400 mq).
il viaggio dei linfociti fra sangue e tessuti linfoidi: la ricircolazione linfocitaria
Il numero dei linfociti naive per un dato antigene è molto basso (1/105-106); per aumentare la
probabilità di incontro, i linfociti continuamente ricircolano fra sangue e organi linfoidi (dove
avviene il contatto con l’antigene).
distribuzione dei linfociti B e T nei linfonodi
Promuovere proliferazione e
IL-2, IL-4, IL-5,
TCD4+ attivati differenziazione dei linfociti, e
Immunità IL-17, e IFN-γ
adattativa attivare cellule effettrici.
Limitare e terminare la risposta
IL-10, TGF-β MØ, Treg
immunitaria.
Declino della risposta ▪ le cellule effettrici prodotte durante la risposta muoiono dopo l’eliminazione del
immune, e memoria microbo (apoptosi).
immunitaria. ▪ Memoria immunologica: l’iniziale attivazione linfocitaria genera anche cellule a
lunga sopravvivenza (in pratica, aumenta il numero dei linfociti capaci di riconoscere
l’antigene incontrato). Inoltre, nell’eventualità di un incontro successivo con
l’antigene, le cellule della memoria rispondono con maggior rapidità ed efficacia
rispetto alle cellule naive.
Attivazione e funzione delle cellule TCD4+: aspetti di maggiore rilievo
Espansione clonale, con Nel processo di attivazione le TCD4+ secernono IL2 e al contempo espongono
produzione di cellule sulla propria superficie IL2R: l’effetto è quello della proliferazione con aumento
effettrici e cellule della del numero di cellule TCD4+ capaci di riconoscere l’antigene attivante.
memoria.
* si ricordi che questa interazione si aggiunge a quella fra TCR e pMHC classe II e a quella fra CD4 e MHC classe II
In relazione:
▪ alla modalità con cui la DC è stata
attivata ed è maturata
▪ alle citochine prodotte dalla DC al
momento dell’attivazione della
cellula T
possono svilupparsi tre tipi di Th,
funzionalmente distinti:
Th1, Th2, Th17.
ruolo patologico
(in caso di reazione infiammazione cronica infiammazione cronica
immuno-mediata (spesso allergie immuno-mediata (spesso
eccessiva / non autoimmunità) autoimmunità)
controllata)
Dopo l’attivazione da parte di una DC autorizzata, una
cellula TC naive prolifera e si differenzia in cellule pre-
CTL, che lasciano il linfonodo per dirigersi al sito di
attacco dell’agente patogeno.
In tale sede, IL12, IL6 e IFNγ (da macrofagi e DC)
inducono la differenziazione dei pre-CTL in CTL
«armati». Questo processo si compie in 24-48 h
dall’attivazione della TC naive.
Immunità umorale. Un linfocita B naive riconosce l’antigene e –sotto l’influenza di Th (o di altri stimoli)- prolifera e
si differenzia in PC anticorpo-secernenti. In alcuni casi, le PC producono Ab IgM, con catena pesante uguale a quella
del BCR (IgM). In altri casi, durante il processo di differenziazione, la cellula B attivata modifica la catena pesante del
recettore BCR, che diventa IgG (switch isotipico) e così diventerà una PC che produce IgG. Durante il processo di
maturazione, la B attivata può migliorare l’affinità del proprio recettore per l’antigene, producendo IgG con più alta
affinità per l’antigene (da queste cellule deriveranno le cellule della memoria). Il cambiamento isotipico può dare
luogo a IgA (Ab secretori, immunità mucosale) e a IgE (Ab per l’attivazione di mastociti ed eosinofili (non mostrato).
Una cellula B naive può riconoscere antigeni peptidici, lipidici e polisaccaridici sia solubili sia
associati alla superficie cellulare: che tipo di PC diventerà dopo l’attivazione dipende
largamente dal tipo di antigene responsabile.
Antigeni proteici ▪ La cellula B riconosce un epitopo ▪ Nel coniugato B-T, per effetto
peptidico tramite BCR dell’interazione CD40-CD40L e
▪ internalizza l’intera proteina dell’azione di citochine (IFNγ e
(endosoma) e la processa per IL4), avranno luogo i processi di
produrre pMHC classe II sulla switch isotipico e di maturazione
propria superficie. dell’affinità, allo scopo di variare
▪ una cellula Th effettrice riconosce e migliorare la qualità della
pMHC classe II, e si formerà così risposta anticorpale.
un coniugato B-T (attivazione T- ▪ Le PC che deriveranno saranno a
dipendente). vita lunga, migreranno nel MO e
per molto tempo produrranno
Ab.
▪ Si produrranno anche cellule della
memoria.
come la cellula B risponde
ad antigeni Td
Le PLASMACELLULE A VITA LUNGA migrano (in Le CELLULE B DELLA MEMORIA (a vita lunga) hanno BCR
genere nel MO) e producono (anche per con un’affinità maggiore per l’antigene, un maggior
diversi mesi) anticorpi ad alta affinità. numero di molecole di adesione, e possono
funzionare da APC per cellule Th di memoria. Di
conseguenza, la risposta immunitaria secondaria è
molto più rapida ed efficace di quella primaria.
Fab Struttura degli anticorpi: catene leggere (rosa) e
catene pesanti (azzurro).
Le regioni più chiare, costituite dai domini variabili,
interagiscono con l’antigene. Le regioni più scure
(domini costanti), sostengono le funzioni effettrici
degli anticorpi.
Fc
neutralizzazione Alcuni virus, tossine batteriche, e veleni producono un danno legandosi alla
superficie cellulare. Un anticorpo neutralizzante impedisce fisicamente
all’agente patogeno di interagire con la cellula e di provocare un danno.
attivazione del complemento Se un agente patogeno è rivestito da anticorpi IgG o IgM, si avvia l’attivazione
(via classica) del complemento, con formazione di MAC e reazione infiammatoria.
citotossicità cellulo-mediata Un agente patogeno troppo grande per essere fagocitato è ucciso da cellule con
anticorpo-dipendente (ADCC) capacità citotossica (NK, eosinofili) che possiedono recettori FcR.
proprietà delle principali classi di anticorpi (isotipi) umani
attraversamento
no no sì no no
placenta
legano macrofagi e
no no sì no no
neutrofili*
legano mastociti e
no no no no sì
basofili*
Cellule Th e Tc
della memoria
meccanismo di formazione
▪ modello lineare: derivano da una (piccola) quota di cellule effettrici che resistono all’apoptosi.
▪ modello divergente: seguono una via maturativa diversa da quella delle cellule effettrici.
La risposta al riconoscimento antigenico è più veloce ed efficiente della risposta alle cellule naive, grazie a
varie caratteristiche fenotipiche:
▪ lunga sopravvivenza: diversamente dalle cellule effettrici, la sopravvivenza delle cellule della memoria
non dipende dal riconoscimento antigenico, ma è legata all’effetto di citochine come IL7 e IL15 che
aumentano l’espressione di proteine anti-apoptotiche.
▪ capacità di autorinnovamento (citochine?)
▪ modificazioni epigenetiche: accessibilità dei loci genici coinvolti nella risposta immunitaria
▪ dislocazione anatomica: le cellule della memoria possono localizzarsi nei tessuti periferici, nelle sedi di
attivazione della risposta immunitaria.
Cellule B della
memoria
▪ Derivano dalle cellule B che, sotto la guida di Th, hanno effettuato la maturazione dell’affinità
(ipermutazione somatica), e quindi sono in grado di riconoscere con molta più efficienza l’antigene che ha
determinato l’attivazione della corrispondente cellula naive.
Mancata risposta del sistema adattativo ad un determinato antigene, causata da una
tolleranza immunitaria
precedente esposizione allo stesso.
Regola generale: I linfociti con BCR/TCR capace di riconoscere antigeni propri (autoreattivi) vengono:
gli antigeni self sono tollerati ▪ eliminati
▪ inattivati
▪ indotti a modificare la propria specificità (cellule B )
La tolleranza viene generata ▪ Tolleranza centrale: i linfociti autoreattivi vengono eliminati nel MO o nel timo.
negli organi linfoidi centrali ▪ Tolleranza periferica:
durante il processo di ▪ i linfociti autoreattivi vengono eliminati o resi incapaci di attivarsi in un
maturazione, e in quelli incontro successivo con l’antigene (anergia).
periferici. ▪ i linfociti Treg inibiscono attivamente i linfociti autoreattivi.
Alcuni antigeni self sono In alcune sedi, specifiche barriere anatomiche (santuari) sequestrano gli antigeni
nascosti al sistema self (occhio, testicolo).
immunitario
La tolleranza (periferica) può La presentazione di antigeni non-self in assenza di segnali di costimolazione può
essere indotta anche da indurre tolleranza periferica (microbi, alcuni tumori).
antigeni non-self
Rilevanza clinica della ▪ alterazioni dei meccanismi della tolleranza determinano malattie autoimmuni.
tolleranza ▪ i meccanismi della tolleranza possono essere sfruttati terapeuticamente ai fini
del contenimento di reazioni immunitarie eccessive.
Sviluppo delle cellule T nel timo, e
tolleranza centrale.
Precursori della linea T arrivano nella
corticale timica e iniziano il
riarrangiamento dei geni TCR.
Selezione positiva: sopravvivono solo
le T immature CD4+CD8+ (doppio-
positive) con recettori capaci di
riconoscere MHC self sulle cellule
epiteliali corticali.
Selezione negativa: a livello della
giunzione cortico-midollare, le cellule
T sondano antigeni self pMHC I e
pMHC II presentati da DC e MØ. Nel
caso di riconoscimento ad alta affinità
le cellule T muoiono per apoptosi.
Il riconoscimento a bassa affinità del
self, assieme alla repressione
dell’espressione di CD4 o di CD8,
produce cellule T naive CD4+ o CD8+
capaci di “tollerare” gli antigeni self, e
di riconoscere antigeni non-self
presentati dal MHC.
Si ritiene che solo l’1% delle T superi i
processi selettivi.
Tolleranza centrale e tolleranza periferica
Nella tolleranza centrale, il processo di selezione negativa nel timo elimina i linfociti immaturi che riconoscono con
forza l’antigene self presentato....
Ma da dove vengono gli antigeni self presentati dalle cellule del timo, e come vengono eliminati i
linfociti immaturi che li riconoscono?
Delezione (morte Le cellule T che riconoscono antigeni self con alta affinità (o che sono
cellulare) ripetutamente stimolati da Ag persistenti), muoiono per apoptosi in assenza di
segnali di costimolazione.
Inibizione da Treg ▪ Le cellule Treg nascono nel timo e hanno un TCR con affinità intermedia per Ag
self
▪ in alternativa, le Treg si formano in periferia incontrando antigeni self o non self
in assenza di attivazione dell’immunità innata.
▪ le Treg:
▪ inibiscono la capacità di presentazione dell’antigene delle DC (via CTLA-4)
▪ producono citochine immunosoppressive (TGFβ e IL10).
Le cellule Treg: modello di funzionamento
anticorpi
Un anticorpo è in pratica una
molecola adattatrice che lega
l’antigene al recettore di una
cellula effettrice, che dirigerà la
sua risposta nei confronti del
bersaglio. La capacità di
attivare il complemento (IgM e
IgG) migliorerà la capacità di
identificazione del bersaglio.
*Si consideri che le cellule dell’immunità innata esprimono sia FcR attivatori che FcR inibitori, per cui la risposta
cellulare ad uno stimolo deriva in realtà dal bilancio dell’azione di recettori attivatori e recettori inibitori.
Danno immuno-mediato: i meccanismi (2).
I meccanismi effettori finali dell’immunità adattativa sono quelli dell’immunità innata, e quindi il danno
immuno-mediato è conseguente ad un’attivazione inappropriata dei sistemi dell’immunità innata da
parte di....
cellule T le cellule T (in aggiunta agli anticorpi) possono provocare un danno tessutale:
▪ quando una T di memoria è esposta all’antigene, rilascia citochine e chemochine che attivano le
cellule endoteliali e reclutano e attivano cellule dell’immunità innata.
▪ Il danno tessutale può derivare dalle citochine prodotte dalle cellule effettrici (e quindi dalle
cellule dell’immunità innata da esse attivate), o dall’azione diretta di CTL.
▪ Th2: mediante la produzione di IL4, IL5 ed eotassina, reclutano e attivano eosinofili, con
conseguente danno tessutale.
▪ Th17: producono IL17, che recluta e attiva PMN, con conseguente danno tessutale.
insorgenza dei
< 1- 30 min 5-8 h 4-6 h 24-72 h
sintomi
meccanismo IgE legate sulla IgG o IgM legano Si formano cellule T effettrici
superficie di mastociti antigeni sulla immunocomplessi che producono IFNγ e (e altre
e basofili reagiscono superficie attivano il complemento; citochine) che iperattivano i
con allergeni e cellulare. la cellula attivazione dei fagociti; macrofagi.
determinano muore per produzione di mediatori
degranulazione. fagocitosi e/o per dell’infiammazione.
azione del MAC
e/o per ADCC.
ADCC, citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente; AR, artrite reumatoide; LES, Lupus eritematosus sistemico.
Ipersensibilità di tipo I
(ipersensibilità immediata, ipersensibilità IgE-mediata)
(1) La maggior parte degli individui produce anticorpi IgM, IgG o IgA nei confronti degli allergeni con cui viene in
contatto, rimuovendoli in modo asintomatico.
Ipersensibilità di tipo I (ipersensibilità immediata)
(nell’esempio, allergia a pollini)
Attivazione dei linfociti Th2 con produzione di IgE. Gli
allergeni attivano una forte risposta Th2. I linfociti Th2
attivati secernono varie citochine: IL-4 stimola lo scambio
isotipico che determina la produzione di IgE; IL-5 attiva gli
eosinofili che vengono reclutati nella sede di reazione; IL-13
agisce sulle cellule epiteliali stimolando la secrezione
mucosa (l’azione di IL5 e IL13 non è mostrata in figura).
Sensibilizzazione dei mastociti da parte delle IgE. I mastociti
(spesso residenti in prossimità di vasi sanguigni e nervi e in
localizzazioni subepiteliali) esprimono il recettore FCεRI che
lega le IgE, e diventano “sensibilizzati” a reagire se
l’allergene si lega all’anticorpo.
citochine
I mastociti secernono citochine che causano le reazioni
della fase tardiva:
▪ TNF, e chemochine: reclutamento di leucociti.
▪ IL-4, IL-5: amplificazione delle reazioni immunologiche
iniziate dai linfociti Th2.
▪ IL-13: stimola la secrezione mucosa nelle cellule
epiteliali.
Ipersensibilità di tipo II (da anticorpi)
Il danno è sostenuto da anticorpi (IgG o IgM) che, legando antigeni in genere presenti sulla superficie
cellulare, determinano nella maggior parte dei casi un effetto citotossico (citotossicità anticorpo-
dipendente).
▪ Natura dell’antigene
• molecola non self (ad es. metabolita di un farmaco, catturato sulla sede interessata)
• molecola self (normale costituente della sede interessata, malattia auto-immunitaria)
▪ Localizzazione dell’antigene
• su cellule in movimento (globuli rossi, leucociti, piastrine)
• su cellule fisse (o su componenti non cellulari dei tessuti)
1
Meccanismi patogenetici del danno anticorpo-mediato
(1) in alcuni casi, il danno non è mediato da citotossicità, ma consiste in disfunzioni cellulari (miastenia
grave, morbo di Graves).
(A) antigene su cellule mobili
(ad es. globuli rossi).
▪ Gli immunocomplessi, di grandi dimensioni e scarsamente solubili, si accumulano nei piccoli vasi e
precipitano innescando una risposta infiammatoria che danneggia le cellule circostanti.
▪ Le conseguenze cliniche sono generalmente sistemiche, anche se spesso ci sono siti preferenziali di
deposizione (glomeruli renali → glomerulonefrite; vasi sanguigni → vasculite; articolazioni → artrite).
patogenesi delle reazioni di ipersensibilità di tipo III
1. La natura degli antigeni 2. Cosa favorisce la formazione degli immunocomplessi
▪ agenti infettivi (ad es. plasmodio, meningococco, ▪ prolungata persistenza dell’antigene
virus epatitici) ▪ caratteristiche chimico-fisiche dell’antigene
▪ metaboliti di farmaci
▪ antigeni self solubili (proteine, DNA)
3. Come gli immunocomplessi provocano danno
Coppie antigene-anticorpo (1) formano IC insolubili che
rimangono intrappolati a livello capillare (2).
L’attivazione del complemento determina la
deposizione di C3b sugli IC e sulle EC. Il danno delle EC
(MAC) (3) aumenta la permeabilità e favorisce la
fuoriuscita degli IC nello spazio interstiziale (4). Nello
spazio interstiziale, gli IC attivano il complemento; C3b
si deposita sia sugli IC sia sulle cellule tessutali (5) che
vengono distrutte da MAC (6). I mediatori derivanti dal
complemento attivano i mastociti (7) che rilasciano a
loro volta mediatori infiammatori (8). Neutrofili e
monociti sono reclutati nella sede di danno (9) e,
attivati dagli IC o da C3b, producono mediatori che
danneggiano le cellule del tessuto (10-12).
Le malattie autoimmuni dovute ad elusione dei meccanismi della tolleranza centrale sono rare.
Nella maggior parte dei casi, le malattie autoimmuni sono associate ad una compromissione del
funzionamento della tolleranza periferica.
Patogenesi delle reazioni autoimmunitarie e del danno tessutale
Espressione ▪ Di regola, CD80/CD86 sono molecole ristrette alle APC e la loro produzione aumenta nelle
aberrante di APC attivate. Tuttavia, sono state riportate circostanze in cui altre cellule (ad es. cellule
molecole di co- epiteliali) possono esprimere molecole di costimolazione.
stimolazione da
parte di APC non
professionali
Complessi ▪ In questo caso, linfociti B autoreattivi capaci di riconoscere la componente self del
molecolari costituiti complesso molecolare potrebbero ricevere l’aiuto Th dalla risposta T nei confronti della
da antigeni self componente non self.
modificati da
antigeni non self.
Mimetismo ▪ In questo caso, un antigene non-self è “abbastanza diverso” da un self, tanto da avviare una
molecolare risposta immunitaria, ma allo stesso tempo è “abbastanza simile” a un self verso il quale
cellule B e T attivate avviano risposte effettrici. Ad esempio, nella malattia reumatica
cardiaca, antigeni streptococcici sono simili ad antigeni del tessuto cardiaco.
Espansione di ▪ Un danno tessutale può determinare l’esposizione di epitopi self di regola non accessibili,
epitopi verso i quali non si è sviluppata la tolleranza.
MALATTIE SU BASE AUTOIMMUNITARIA
ORGANO-SPECIFICHE SISTEMICHE
▪ risposta anticorpale
▪ sistema del complemento* infezioni ricorrenti
▪ fagocitosi* principalmente da batteri piogeni
infezioni ricorrenti
▪ immunità cellulare principalmente da virus, funghi, e
batteri intracellulari.
Vie di sviluppo dei linfociti e principali alterazioni genetiche responsabili di immunodeficienza primitiva (fra parentesi i
geni coinvolti). ADA (adenosina deaminasi), CD40L (ligando di CD40), CVID (immunodeficienza comune variabile), SCID
(immunodeficienza combinata severa).
immunodeficienze primitive: natura del difetto e caratteristiche cliniche (1)
difetto caratteristiche cliniche
carenza isolata di IgA Le IgA sono le principali Ig secretorie; i pazienti sono in genere
asintomatici, ma la carenza di IgA a livello delle mucose li
predispone a infezioni seno-polmonari e a diarree ricorrenti.
sindrome da iper-IgM Di regola nella risposta immune si producono prima IgM, seguite
da IgA, IgE, IgG (scambio isotipico). In questi pazienti, lo scambio
isotipico non ha luogo (mutazione di CD40L). I pazienti maschi
(l’alterazione è legata alla X) sono soggetti a infezioni ricorrenti
da piogeni (difetto di opsonizzazione).
ipoplasia del timo (sindrome di DiGeorge) Un difetto di sviluppo del timo compromette la maturazione dei
linfociti T. I pazienti sono vulnerabili a varie infezioni da patogeni
intracellulari.
immunodeficienza combinata grave Nel 50% dei casi, difetto di una subunità condivisa dei recettori
(SCID) IL2, IL4, IL7, IL9, IL15. In altri casi, una mutazione ADA
(adenosina deaminasi) determina accumulo di metaboliti
purinici e inibizione della sintesi di DNA. Caratterizzata da severe
infezioni ricorrenti.
(1) elenco parziale
Virus dell’immunodeficienza umana (HIV) e sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS)
www.unaids.org/
RT transcriptasi inversa
pol integrasi inserisce il DNA virale nel DNA cellulare
proteasi (PR) taglia il precursore trascritto da gag e pol in due proteine più
piccole
gp41 parte transmembrana della punta dell’involucro
env
gp120 parte della punta dell’involucro
regolatrici
accessorie
ingresso del virus ▪ gp120 interagisce con CD4, cambiando conformazione ed esponendo la regione di
interazione con CCR5 o CXCR4.
▪ L’interazione favorisce il contatto di gp41 con la membrana cellulare, e l’involucro
virale si fonde con la membrana cellulare.
formazione del ▪ Il capside virale è rimosso da proteasi cellulari, liberando il complesso virale di
provirus e preintegrazione
replicazione virale ▪ la RT associata all’RNA sintetizza cDNA; questo viene trasportato dalle proteine
della matrice nel nucleo assieme alla INT e ad altre proteine virali.
▪ il provirus viene integrato nel DNA genomico, e rimane in forma latente.
▪ Se la cellula T è stimolata da antigeni o citochine, viene attivata anche la
trascrizione del virus, e comincia la produzione della progenie del virione.
infezione da HIV e AIDS: gli eventi clinici
vie di contagio via sessuale (microlesioni delle mucose vaginale e rettale) / via parenterale (aghi contaminati
da sangue infetto) / via perinatale / allattamento.
infezione iniziale ▪ Il virus infetta TCD4+, macrofagi, e DC residenti a livello delle mucose, e viene trasportato ad
(malattia simile alla altre cellule TCD4+ naive residenti nei linfonodi locali.
mononucleosi) ▪ Il virus si replica vigorosamente, ed entro 2-6 settimane dal contagio il paziente presenta una
sintomatologia simil-mononucleosica (febbre, astenia, linfoadenopatia), con alta viremia.
▪ I linfociti infettati trasportano virioni ad altri tessuti linfoidi (il soggetto infetto è altamente
contagioso).
▪ A 4-8 settimane dall’infezione, il normale rapporto 2:1 fra TCD4+ e TCD8+ si abbassa per la
diminuzione dei TCD4+ (morte cellulare) e il relativo aumento dei TCD8+ (CTL) della risposta
antivirale.
contenimento ▪ L’infezione è contenuta (non eliminata) da CTL e dalla risposta anticorpale (entro 3-8
dell’infezione iniziale settimane compaiono anticorpi neutralizzanti anti-HIV).
▪ La sintomatologia si attenua. Tuttavia, macrofagi e cellule T sono infettati su larga scala; il
provirus è integrato, e viene trascritto in caso di attivazione cellulare (TCD4+).
▪ Nei linfonodi, alcuni virioni sono associati sulla superficie delle DC (via frammenti del C),
possono facilmente infettare cellule T CD4+ (e macrofagi) con cui vengono in contatto.
fase di latenza clinica ▪ Per mesi, o anche anni, pur venendo gradualmente a mancare una grande quantità di cellule
TCD4+, il loro numero totale è mantenuto stabile grazie ad una risposta compensativa
midollare.
▪ L’assenza di segni clinici si mantiene fino a quando il numero delle cellule TCD4+ è > 200
cellule /mm3 (ca. 25% del normale).
AIDS conclamata ▪ La riduzione dei TCD4+ (<200 cellule /mm3), del titolo anticorpale, dei CTL e delle DC
compromette la capacità di effettuare risposte adattative nei confronti di patogeni
opportunisti.
Trapianti: nomenclatura
trapianto singenico (o isotrapianto) trapianto fra individui geneticamente identici
trapianto allogenico (o allotrapianto) trapianto fra individui con alleli differenti in più loci genetici
riconoscimento indiretto DC del ricevente processano cellule morte dell’organo trapiantato e presentano
peptidi derivanti da MHC del donatore a cellule Th naive del ricevente.
ASPETTI CLINICI
rigetto iperacuto ▪ il ricevente ha anticorpi preformati nei confronti di Ag del donatore, ciò
indicando un precedente contatto (precedenti trapianti, trasfusioni,
gravidanza).
▪ gli anticorpi preformati del ricevente riconoscono antigeni espressi sulle EC
dei vasi dell’organo trapiantato. L’attivazione del complemento provoca
entro pochi minuti la distruzione della rete vascolare.
rigetto acuto cellulare ▪ quasi sempre dovuto al riconoscimento diretto, il rigetto è mediato da CTL
effettori.
rigetto acuto umorale ▪ quasi sempre dovuto al riconoscimento indiretto, è mediato da Th effettrici
che attivano le cellule B a produrre anticorpi.
▪ gli anticorpi distruggono il trapianto mediante ADCC e attivando il
complemento.
rigetto cronico ▪ parecchi mesi dopo il trapianto, si determina una condizione di
insufficienza associata ad alterazioni vascolari (ispessimento dell’intima,
infiammazione) e fibrosi.