Le dislipidemie

Le dislipidemie costituiscono un gruppo di alterazioni del metabolismo

lipidico che si manifestano con un aumento (iperlipoproteinemia) o una
riduzione (ipolipoproteinemia) della concentrazione delle lipoproteine
plasmatiche e/o una loro alterazione qualitativa.

Le dislipidemie posso essere classificate in primitive e secondarie.

Le forme primitive sono causate da alterazioni metaboliche ereditarie di tipo

monogenico o poligenico, coinvolgenti uno o più geni attivi nel metabolismo
lipoproteico; sono però anche sensibili a influenze ambientali di tipo
alimentare.

Le forme secondarie sono dipendenti dalla presenza di un’altra malattia

primitiva, che ha come conseguenza un’alterazione del metabolismo lipidico,
o dall’utilizzo di farmaci o altre sostanze esogene che possono interferire
sulle medesime vie metaboliche.
•Come regola generale si parla di iper-lipoproteinemia quando il
colesterolo plasmatico è superiore a 180-200 mg/dl e quando i
trigliceridi sono superiori a 200 mg/dl

•Informazioni più dettagliate sulle singole lipoproteine si

ottengono mediante la tecnica dell'elettroforesi.
Genericamente, si può dire che i livelli di LDL consigliabili
devono essere compresi fra 130 e 160 mg/dl, mentre i livelli di
HDL consigliabili devono essere superiori a 60 mg/dl. Valori di
HDL inferiori a 35 mg/dl sono associati ad aumentato rischio di
aterosclerosi. La valutazione dei livelli pericolosi per lo sviluppo
di aterosclerosi è strettamente correlata alla presenza di altri
fattori di rischio.
 Classificazione delle dislipidemie

• La classificazione delle iperlipidemie si è andata modificando nel tempo in rapporto

anzitutto alla disponibilità di alcune tecniche per il dosaggio dei lipidi e delle lipoproteine
plasmatiche
• Fino agli anni ‘50 veniva misurata nel plasma solo la concentrazione del colesterolo; a
partire dagli anni '60 divenne pratica comune anche per il dosaggio dei trigliceridi; si
diffuse nel contempo l'uso dell'elettroforesi delle lipoproteine e successivamente sono
stati introdotti dei metodi semplici per il dosaggio del colesterolo delle HDL

• Una prima classificazione delle iperlipidemie distingueva tre gruppi

÷ le ipercolesterolemie
÷ le ipertrigliceridemie
÷ le iperlipidemie combinate (cioè l'ipercolesterolemia con ipertrigliceridemia)

• Con l’impiego dell'elettroforesi e il riconoscimento del ruolo fondamentale delle

lipoproteine plasmatiche si fece quindi una distinzione tra l'ipertrigliceridemia esogena
(da chilomicroni) e l'ipertrigliceridemia endogena (da pre-B lipoproteine). Si venne cioè
diffondendo il concetto che la classificazione delle iperlipidemie era in realtà una
classificazione delle iperlipoproteinemie, spostando così l'accento dai lipidi come tali alle
lipoproteine che contengono questi lipidi.
 Classificazione di Friedrickson
La prima classificazione delle dislipidemie fu proposta da Friedrickson nel 1967 e
successivamente fatta propria dall’Organizzazione mondiale della Sanità. Essa distingue sei
profili lipoproteici plasmatici (fenotipi) caratterizzati in base all’aumento selettivo di alcune
classi lipoproteiche.

Fenotipo
Classe di lipoproteine presente
secondo Nome generico Forme primitive Forme secondarie
in eccesso nel plasma
l'O.M.S.
Deficit LPL
CHILOMICRONI I lperlipidemia esogena
Deficit apo-CII
Paraproteinemie, LES

lperCT familiare Nefrosi, Ipotiroidismo

lperCT poligenica Paraproteinemie
LDL IIa lpercolesterolemia
lperlipidemia a Sindrome di Cushing
fenotipi multipli Porfiria acuta int.

lperlipidemia lperlipidemia a fenotipi Nefrosi, Ipotiroidismo

LDL+VLDL IIb
combinata multipli Paraproteinemie, Cushing

Malattia della larga lperlipoproteinemia di

ß-VLDL III
banda beta tipo III
Ipotiroidismo, LES

lperTG familiare
Diabete, Glicogenosi-tipo
lperlipidemia a fenotipi
VLDL IV lperlipidemia endogena
multipli
I, Lipodistrofia
Paraproteinemie, Uremia
lperTG sporadica
Ipotiroidismo, Nefrosi
lperlipidemia mista Alcoolismo, Estrogeni
VLDL+CHILOMICRONI V
lperTG sporadica
lperTG familiare
Glucocorticoidi,Stress
Obesità
L’iperlipoproteinemia di tipo I è caratterizzata da un aumento di chilomiconi
e viene pertanto definita iperchilomicronemia o anche ipertrigliceridemia
esogena, in quanto sono aumentati i trigliceridi di provenienza alimentare. I
pazienti affetti caratteristicamente mostrano un aumento del chilomicroni
plasmatici dopo un pasto contenente grassi, che non transitorio ma
prolungato, e tale che il siero appare ancora lattescente oltre 12 ore dopo
l’assunzione di cibo.

L’iperlipoproteinemia di tipo IIa è caratterizzata da un aumento delle LDL e,

quindi, del colesterolo esterificato, che viene trasportato da tali
lipoproteine.

L’iperlipoproteinemia di tipo IIb rappresenta una variante della forma IIa, in

cui, oltre all’aumento di LDL si ha un incremento anche delle VLDL
contenenti trigliceridi.
Nell’iperlipoproteinemia di tipo III si osserva un aumento tanto del
colesterolo quanto dei trigliceridi, in assenza di incremento di alcuna
lipoproteina normale; di fatto in questa forma di ipelipoproteinemia sono
aumentati i remnant VLDL.

L’iperlipoproteinemia di tipo IV è caratterizzata da un aumento delle VLDL e

quindi dei trigliceridi. E’ importante notare come, sia
nell’iperlipoproteinemia di tipo I sia in quest’ultima di tipo IV, i livelli di
trigliceridi sono elevati. Nel primo caso, tuttavia, si tratta di un aumento dei
trigliceridi di origine esogena presenti nei chilomicroni, mentre nel secondo
di quelli endogeni, sintetizzati dal fegato e veicolati dalle VLDL.

L’iperlipoproteinemia di tipo V è caratterizzata da un aumento di trigliceridi

sia endogeni che esogeni e può essere quindi considerata come una
combinazione della forma I e della forma IV.
Attualmente si propende per la classificazione delle iper-lipoproteine su base
genotipica, con cui si definisce l’alterazione in base al difetto molecolare
identificato.
Stessi fenotipi possono essere il risultato di cause diverse, così come lo stesso
difetto molecolare può produrre fenotipi diversi.
E’ quindi utile ricorrere ad una classificazione che tenga conto dell’aspetto
patogenetico e genotipico.

Possiamo distinguere così dislipidemie primitive da quelle secondarie:

le prime si basano su alterazioni biochimico-genetiche che determinano difetti
molecolari nella sintesi e/o nella funzionalità o nella degradazione delle
lipoproteine(turn-over); in base al tipo di alterazione lipidica, queste si
suddividono in:
- ipercolesterolemie
- ipertrigliceridemie
- forme miste
- forme con bassi livelli di HDL
 Classificazione genetica delle dislipidemie

• Ciascuna forma primitiva, inoltre, potrebbe essere provocata da differenti

malattie genetiche, come pure alcune forme genetiche di iperlipoproteinemia
possono esprimersi con differenti fenotipi di iperlipoproteinemia
• Una volta accertata l'esistenza di una iperlipidemia è necessario stabilire se si
tratti di una forma primitiva o secondaria. Tale distinzione va fatta esaminando
tutte le possibili condizioni che possono provocare come forma secondaria il
fenotipo in questione

DIFETTO
MALATTIA FENOTIPO TRASMISSIONE
GENETICO
I recessiva
apo-CII Chilomicronemia familiare
III recessiva
apo-E Iperlipoproteinemia di tipo III
MONOGENICHE II(a)
recettore B, E Ipercolesterolemia familiare
(IIb) dominante
lipasi lipoproteica Chilomicronemia familiare
I-V recessiva

multiplo (non noto) Ipercolesterolemia IIa -

POLIGENICHE
multiplo (non noto) Ipertrigliceridemia IV -

? Iperlipidemia combinata IIb, IIa, IV dominante

NON DEFINITE
? lpertrigliceridernia IV, V dominante
 Cause secondarie di
dislipidemia
Le forme secondarie di
dislipidemia sono una conseguenza
di altre condizioni quali il diabete
mellito, l’alcolismo, la sindrome
nefrotica, l’insufficienza renale
cronica, l’ipotiroidismo, le
epatopatie, l’assunzione di farmaci
quali l’ isotretinoina (un isomero
della vitamina A somministrato per
via orale o per via topica nel
trattamento dell’acne grave), il
tamoxifene, la ciclosporina e gli
inibitori delle proteasi che
vengono utilizzati nel trattamento
delle infezioni da virus
dell’immunodeficienza umana. Le
forme secondarie sono trattate,
laddove possibile, correggendone
la causa.
 Ipercolesterolemia familiare
Esiste un elevato rischio di malattia ischemica del cuore nel sottotipo di tipo
primario IIa, dovuta a un difetto monogenico dei recettori LDL; questa è
conosciuta come ipercolesterolemia familiare e in questi casi la
concentrazione sierica del colesterolo passa generalmente da > 8 mmol/L
negli eterozigoti a > 12-25 mmol/L negli omozigoti. Lo studio di questa
malattia ha permesso a Brown e Goldstein (1986) di definire la via del
recettore delle LDL nell’omeostasi del colesterolo (lavoro per il quale
condivisero il premio Nobel).

L’ipercolesterolemia è la forma più comune di dislipidemia, un’anomalia dei

lipidi presenti nel sangue, che conta circa 300 milioni di casi negli Stati Uniti,
in Giappone e in Europa occidentale. Secondo i Centers for Disease Control
and Prevention statunitensi, oltre 71 milioni di americani adulti presentano
livelli elevati di colesterolo LDL, o colesterolo “cattivo”, condizione che è
riconosciuta come uno dei principali fattori di rischio per lo sviluppo di
malattie cardiovascolari.
I pazienti con ipercolesterolemia familiare, una condizione ereditaria che
provoca la presenza di livelli elevati di colesterolo LDL già a partire dalla nascita,
sono esposti a un rischio elevato di eventi cardiovascolari in età precoce.
L’ipercolesterolemia familiare eterozigote è uno dei disturbi genetici più
comuni, che a livello mondiale interessa circa un individuo su 200-500.
L’Ipercolestereolemia Familiare è caratterizzata clinicamente da:

(1) un’elevata concentrazione di LDL plasmatiche;

(2) depositi di colesterolo derivato dalle LDL nei tendini e nella cute
(xantomi) e nelle arterie (ateromi)
(3) trasmissione ereditaria come un tratto autosomico dominante con
effetto gene-dosaggio, cioè a dire gli omozigoti sono affetti da una
forma molto più severa di quanto non lo siano gli eterozigoti
 Ipercolesterolemia familiare combinata
• ad oggi è la malattie ereditaria più frequente: è 5 volte più frequente dell’Iper-
colestereolemia Familiare
• secondo alcune stime sarebbe presente nell’1-3% degli individui della
popolazione generale e in più del 20% dei sopravvissuti ad infarto acuto del
miocardio prima dei 60 anni di età negli Stati Uniti e in Europa. La sua
frequenza, combinata col fatto che è nella sua generalità non diagnosticata,
rende questa malattia una vera e propria emergenza per la salute pubblica.
• E’ nota anche come "Iperlipidemia Familiare Combinata " o come
"Iperlipoproteinemia Familiare a Tipi Multipli ", "Iperlipoproteinemia Familiare
a Fenotipo Variabile"
• E’ una malattia ereditaria, a trasmissione autosomica dominante. Non si
conoscono le mutazioni (o la mutazione) responsabile. Può manifestarsi in età
infantile, ma molto più frequentemente si manifesta attorno alla 3° decade di
vita.
• Da un punto di vista clinico i pazienti si presentano con –aumento di VLDL, -
aumento di LDL, -aumento di VLDL e LDL, e quindi con un quadro di
ipertrigliceridemia, di ipercolesterolemia, o di ipertrigliceridemia e
ipercolesterolemia
 Approccio alle dislipidemie
• Dieta e valutazione di altri fattori di rischio
 controllare il sovrappeso e l'obesità
 limitare l'apporto dei grassi saturi (grassi animali) al di sotto del 10% delle
calorie totali
 ridurre il colesterolo alimentare a meno di 300mg/die
 preferire l'uso dei grassi monoinsaturi e polinsaturi
 incrementare il consumo di frutta, verdura e legumi: 35g/die di fibre vegetali
 moderare l'uso di alcool e sale.
• Farmacologica
 statine
 resine a scambio ionico (colestiramina e il colestipolo)
 acido nicotinico
 fibrati (clofibrato)

• LDL aferesi
 Aterosclerosi
L'aterosclerosi è caratterizzata dalla formazione di ateromi (placche di
materiale lipidico, proteico e fibroso) nelle arterie muscolari di grande e
medio calibro (coronarie, carotidi e femorali) e in quelle elastiche come
l'aorta o l'arteria polmonare. L'aterosclerosi, dunque, è una specifica tipologia
di arteriosclerosi* e, tra tutte, risulta la forma più frequente e clinicamente
importante (prima causa morte nel mondo occidentale) la sindrome
metabolica è il principale fattore predisponente l'aterosclerosi.

*con il termine arteriosclerosi si identificano tutte le forme di indurimento,

ispessimento e perdita di elasticità della parete arteriosa, quali l'aterosclerosi,
l'arteriolosclerosi e la sclerosi calcifica di Mönckeberg: si tratta quindi di un
termine generale.
Spesso, l'aterosclerosi viene descritta in maniera semplicistica come una
patologia legata a depositi di grassi sulle pareti delle arterie che, con il passare
del tempo, aumentano di volume riducendone l'elasticità e ostacolando il flusso
sanguigno. In realtà, molto spesso, non è l'occlusione dell'arteria in sé a causare
l'infarto bensì l'infiammazione e la conseguente rottura di questi accumuli
adiposi (chiamati ateromi o placche aterosclerotiche).

Quando la parete superficiale della placca si rompe, il sangue entra in contatto

con il colesterolo in essa contenuto. Tale processo porta alla formazione di un
coagulo, proprio come succede quando ci procuriamo una ferita. All'interno
dell'arteria i meccanismi della coagulazione danno così origine a una sostanza
dura (trombo o coagulo), che può interrompere il flusso sanguigno
determinando un improvviso ingrossamento della placca.

A causa della lesione potrebbe anche staccarsi un pezzetto di ateroma che,

trasportato in periferia dal sangue, andrebbe ad occludere vasi di dimensioni
minori (embolia).

Il motivo per cui alcune placche si rompono è legato soprattutto alla loro
infiammazione cronica.
 Fisiopatologia della Placca Ateromasica

L'ateroma, meglio conosciuto come placca aterosclerotica, è definibile

come una degenerazione delle pareti arteriose dovuta al deposito di placche
formate essenzialmente da grasso e tessuto cicatriziale.

massa o placca di intima arteriosa degenerata ed ispessita

che si ritrova nell’aterosclerosi
 Ateroma: la genesi e lo sviluppo
in particolari condizioni
(ipertensione, fumo, Monocita, macrofago,
le LDL ossidate mediano
stress, diabete) si assiste cellula schiumosa
una risposta di tipo
all’ossidazione delle LDL infiammatorio da parte
che penetrano attraverso dell’endotelio
l’endotelio
stria lipidica lesione fibroadiposa aggregazione e adesione
migrazione delle (fibroateroma) piastrinica
cellule muscolari migrazione delle cellule migrazione delle cellule
muscolari lisce muscolari lisce
aumento del collagene aumento del collagene
 Lipoproteina (a)

La lipoproteina (a) è una particella simile alle lipoproteine a bassa densità (LDL);
sintetizzata dal fegato, consiste in una molecola di apolipoproteina B100 (apo
B100) legata covalentemente con una glicoproteina denominata apolipoproteina
(a); il ruolo fisiologico e gli effetti della lipoproteina (a) non sono ancora stati del
tutto chiariti, ma, in vitro, è stato osservato che Lp(a) è in grado di oltrepassare
l’intima arteriosa umana e, negli studi compiuti su animali, è stata riportata la
capacità di Lp(a) di promuovere trombosi, infiammazione e formazione di cellule.
 La Lipoproteina A favorisce la cardiopatia coronarica

Competendo con il plasminogeno sui siti specifici su coaguli ed enzimi può

rallentare la distruzione dei trombi

I residui di vecchi coaguli e la Lipoproteina A possono far proliferare le cellule che

rivestono le arterie

I macrofagi che inglobano troppa Lipoproteina A diventano spugnosi e liberano

fattori di crescita promuovendo l’aterosclerosi
 Numerosi sono gli studi epidemiologici che hanno valutato l'associazione tra
elevati livelli plasmatici di Lp(a) ed il rischio di coronaropatia ed ictus
ischemico. Inoltre, elevati livelli di Lp(a) sono risultati associati
significativamente alla presenza di aneurismi dell'aorta addominale, di
stenosi carotidea >70%, oltre che ad eventi tromboembolici venosi.

I livelli circolanti di Lp(a), che sono sotto un forte controllo genico, non
risultano essere significativamente influenzati dalle abitudini alimentari e
dalla supplementazione con acidi grassi polinsaturi n-3.
Tuttavia, un recente studio ha sottolineato l'interazione tra l'elevato
consumo giornaliero di pesce (>42 g/giorno) ed il polimorfismo LPA 93C>T
(rs1853021) nel ridurre i livelli plasmatici di Lp(a), fornendo l'evidenza di una
possibile modulazione di tali livelli nella popolazione generale.

Negli studi di fase III in corso, sia alirocumab che evolocumab hanno
dimostrato di essere associati ad una riduzione dei livelli di Lp(a) variabile tra
il 25 ed il 30%. Se confermato, avremo a disposizione agenti in grado di
modulare in senso negativo i livelli di Lp(a).
 Terapia dell’ Aterosclerosi

Interventi mirati sullo stile di vita e sui fattori di rischio sono in grado, da soli, di
arrestare la progressione dell'aterosclerosi. In alcuni casi la correzione delle
abitudini scorrette abbinata a terapia farmacologica porta addirittura ad una
regressione delle lesioni aterosclerotiche.