1

Capitolo 18. Malattie causate dalle risposte immunitarie: ipersensibilit ed autoimmunit

Le risposte immunitarie possono essere patologiche a causa di parecchie e diverse anormalit.

1. Autoimmunit.
autoimmuni.

Le reazioni immunitarie contro le cellule dello stesso organismo sono dette

2. Reazioni contro i microbi. Le risposte contro gli antigeni microbici possono causare malattia
se eccessive o se linfezione insolitamente persistente. La formazione di immunocomplessi pu
portare ad accumulo nei tessuti e scatenare infiammazione, cos come le risposte dei linfociti T
ai microbi persistenti. Raramente un anticorpo o una cellula T pu cross-reagire con i tessuti
dellhost.
3. Reazioni contro antigeni ambientali. Il 20% della popolazione risponde in modo normale a
sostanze innocue dellambiente. Le reazioni contro tali sostanze possono essere causate sia
dallipersensibilit immediata che da quella ritardata.
Il problema nelle patologie di ipersensibilit lattivazione incontrollata ed inappropriata delgli stessi
meccanismi normalmente utilizzati nelle infezioni; poich gli stimoli per queste risposte aberranti sono
spesso difficili o impossibili da eliminare, le patologie di questo tipo sono tipicamente croniche.
Le patologie da ipersensibilit si dividono fondamentalmente in quattro categorie a seconda della
loro causa:
Ipersensibilit
Tipo I (Immediata)
Tipo II
Tipo III
Tipo IV

Causa
IgE
Anticorpi
Immunocomplessi
Linfociti T

Molte delle patologie da ipersensibilit sono mediate dai TH 1: i linfociti T causano direttamente linfiammazione o stimolano la produzione di anticorpi che danneggiano i tessuti e quindi li infiammano.
Per contrasto le reazioni allergiche (ipersensibilit immediata) sono prototipi di patologie TH 2 mediate
nelle quali il linfocita T stimola la produzione di anticorpi di tipo IgE.

1.1

Patologie causate da anticorpi

Le patologie mediate dagli anticorpi possono essere dovute sia allatto delle Ig di legarsi a quel che
riconoscono sia alla formazione e deposito di complessi antigene-anticorpo.
Nelle patologie dovute al legame degli anticorpi agli antigeni tissutali sono tre i meccanismi patogenici:
1. Gli anticorpi possono opsonizzare le cellule attivando i fagociti per la loro distruzione: questo
il principale meccanismo nellanemia emolitica autoimmune e nella trombocitopenia porpora
autoimmune.
2. Gli anticorpi possono reclutare neutrofili e macrofagi i quali legano Ig o proteine del complemento con i loro recettori e con i loro prodotti mediano infiammazione acuta e danno tissutale:
questo il principale meccanismo nella glomerulonefrite anticorpo mediata.
3. Gli anticorpi possono legarsi a normali recettori cellulari interferendone con la funzionalit
e causando malattia senza infiammazione o danno tissutale: questo il principale meccanismo
dellipertiroidismo o malattia di Graves.
Nelle patologie dovute alla formazione e al deposito di complessi si nota che il quadro riflette il sito
di formazione del complesso e non lantigene: queste patologie sono dunque spesso sistemiche e non
presentano particolare specificit tissutale o dorgano. I complessi antigene-anticorpo sono prodotti
costantemente durante le normali risposte immunitarie, diventano causa di malattia solo quando sono
prodotti in quantit eccessive, non vengono eliminati e si accumulano nei tessuti. I capillari renali
1

sono tra i siti pi comuni di deposito degli immunocomplessi per via della loro funzione di filtrazione. Il
deposito sulle pareti dei vasi porta ad infiammazione mediata sia dal complemento che dalle varie cellule che riconoscono il frammento Fc; molte malattie immunologiche sistemiche hanno questo aspetto
alla base, il prototipo il lupus erimatoso sistemico. Le manifestazioni cliniche di questa patologia
includono glomerulonefrite ed artrite che sono da attribuire alla formazione di immunocomplessi tra
DNA self o nucleoproteine e anticorpi specifici.

1.2

Patologie causate da linfociti T

I linfociti T danneggiano i tessuti tramite lipersensibilit ritardata o tramite luccisione cellulare diretta.
Le reazioni di ipersensibilit sono stimolate sia dai CD4+ sottogruppo TH 1 che dai CD8+ in quanto
entrambi secernono citochine che attivano i macrofagi (IFN-) e inducono infiammazione (TNF). In
alcune patologie T-mediate i linfociti T CD8+ citotossici uccidono le cellule bersaglio che presentano
antigeni MHC1-associati.
Malattie causate da ipersensibilit Nelle reazioni di ipersensibilit il danno tissutale deriva dai
prodotti dei macrofagi attivati, quali enzimi lisosomiali, ROS, NO e citochine infiammatorie. Reazioni
croniche di questo tipo spesso producono fibrosi per via della secrezione di citochine e di fattori di
crescita. Molte patologie autoimmuni organo specifiche sono causate da reazioni di ipersensibilit
indotte dai linfociti T autoreattivi, tra le pi importanti:
1. Il diabete mellito di tipo 1 dovuto alla presenza di linfociti e macrofagi intorno alle isole del
Langerhans i quali distruggono le cellule produttrici di insulina.
2. La sclerosi multipla dovuta allazione di linfociti T CD4+ sotto gruppo TH 1/TH 17 che reagiscono
ad antigeni self della mielina nel SNC.
3. Lartrite reumatoide probabilmente1 legata a linfociti T che riconoscono il collagene delle
cartilagini.
Le risposte immunitarie cellulomediate possono portare a danno tissutale al sito di infezione: il caso
della tubercolosi, in cui le risposte dei linfociti T e dei macrofagi risultano in fibrosi e infiammazione
del parenchima polmonare con conseguente perdita di funzionalit.
Malattie causate da linfociti T citotossici I linfociti citotossici possono danneggiare i tessuti uccidendo cellule infette il cui virus non avrebbe effetti citopatici. Alcuni virus danneggiano direttamente le
cellule infette e vengono definiti citopatici, altri sono innocui allospite e vengono definiti non citopatici. I linfociti non possono riconoscere a priori la categoria cui appartiene un virus e quindi uccidono
anche le cellule infettate da patogeni non citopatici. Alcune forme di epatite nelluomo sono dovute a
questo tipo di meccanismo.

1.3

Patogenesi dellautoimmunit

Gli eventi chiave nello sviluppo di una risposta autoimmune sono:

1. Riconoscimento dellantigene self da parte dei linfociti autoreattivi
2. Attivazione, proliferazione e differenziazione in cellule effettrici
3. Danno tissutale da parte delle cellule effettrici e dei loro prodotti
Lautoimmunit un evento comune: dal 2 al 5% della popolazione ne soffre. Le caratteristiche pi
importanti di questo fenomeno sono:
Lautoimmunit il risultato del malfunzionamento o del blocco dei meccanismi normalmente
responsabili della tolleranza nei linfociti B, T o entrambi. Lattenzione si focalizza soprattutto
sui linfociti T per due motivi: sono regolatori fondamentali di tutte le risposte immunitarie alle
proteine, inoltre sono dipendenti dallMHC nella loro funzionalit, e questo complesso legato a
parecchie patologie genetiche.
1 Lo

si pensa in base ad analogie con i modelli animali.

 I fattori principlai che contribuiscono allo sviluppo dellautoimmunit sono la suscettibilit genetica e gli eventi scatenanti ambientali, quali le infezioni.
Le patologie autoimmuni possono essere sia sistemiche che organo specifiche.
I meccanismi effettori delle patologie autoimmuni sono vari: immunocomplessi, autoanticorpi,
linfociti T autoreattivi sono i principali.
Le reazioni autoimmuni verso un antigene che danneggiano i tessuti possono risultare nellalterazione degli antigeni di quel tessuto e quindi nellattivazione di altri linfociti: il fenomeno della
diffusione dellepitopo. Questo meccanismo spiega come mai le malattie autoimmuni siano
spesso croniche e progressive.
Suscettibilit genetica allautoimmunit Le malattie autoimmuni hanno forte componente genetica; il diabete mellito di tipo 1 ad esempio ha concordanza 50% nei gemelli monozigotici e 5/6% in
quelli dizigotici. La maggior parte di queste patologie poligenica e affligge individui che ereditano pi
polimorfismi genetici. Il primo gene associato alla patologia ad essere identificato nel diabete un gene
MHC II, il che conferma come la malattia sia causata dai linfociti MHC II ristretti CD4+ . Tra i geni
associati allautoimmunit le associazioni pi forti sono in quelli che mappano nellMHC, in particolare
quelli di classe II. Lo studio dei geni HLA in pazienti affetti da varie patologie mostra che alcuni alleli
sono in essi pi frequenti che nella popolazione normale. Lassociazione pi forte tra la spondilolite
anchilosante e lallele B27 dellHLA di classe I.
Malattia
Artrite reumatoide
Diabete mellito insulino dipendente

Sclerosi multipla
Lupus eritematoso sistemico
Pemphigus vulgaris [???]
Spondilolite anchilosante

Allele HLA
DR4
DR3
DR4
DR3/DR4
DR2
DR2/DR3
DR4
B27

Rischio relativo
4
5
5-6
25
4
5
14
90-100

Le caratteristiche principali dellassociazione patologia-HLA sono:

Lassociazione di una patologia allHLA pu essere identificata mappando un locus, ma lassociazione reale potrebbe esserci con alleli linked a quello mappato e ereditati insieme. Ad esempio
un soggetto con un particolare allele HLA-DR potrebbe avere una maggior probabilit di ereditare
un particolare allele HLA-DQ: si tratta degli effetti del linkage disequilibrium.
In molte patologie autoimmuni le molecole di HLA associate a malattia differiscono da quelle sane
nelle sedi di legame al peptide: questo conferma il concetto che le molecole MHC influenzano
lautoimmunit controllando la selezione e lattivazione dei linfociti T.
Sequenze associate a patologia di HLA sono riscontrabili in individui sani: lespressione di un
certo gene HLA non dunque mai causa da sola di malattia, ma solo uno dei tanti fattori.
Non sono solo i geni MHC a determinare la suscettibilit genetica allautoimmunit, ne esistono infatti
moltissimi altri esempi:
Topi KO per CTLA-4, il recettore inibitorio dei linfociti T per B7, sviluppano autoimmunit fatali con distruzione di cuore, pancreas ed altri organi. CTLA-4 normalmente induce e mantiene
lanergia dei linfociti T agli antigeni self, se questa funzione viene compromessa si ha la patologia.
Mutazioni nel gene AIRE portano nelluomo alla sindrome autoimmune poliendocrina, caratterizzata da distruzione di parecchi organi endocrini. AIRE richiesta per la presentazione di
proteine tessuto-specifiche sulle cellule epiteliali del timo, quindi per la selezione negativa dei
linfociti T autoreattivi.

 Topi mancanti di IL-2 (o del recettore) sviluppano splenomegalia, linfadenopatia, anemia emolitica
autoimmune e autoanticorpi anti DNA perch mancano di cellule T regolatrici: queste cellule
necessitano di questa citochina per sopravvivere e funzionare.
Carenze genetiche di parecchie proteine del complemento sono associate a patologie autoimmuni
simili al lupus.
Topi con mutazioni omozigoti ai geni per Fas o FasL hanno fornito la prova che la mancanza di
apoptosi porta a malattie autoimmuni.
Ruolo delle infezioni Nei pazienti lo scatenarsi delle malattie autoimmuni spesso associato o preceduto da infezioni. Nella maggior parte dei casi i microorganismi infettanti non sono presenti nelle
infezioni o in generale quando si scatena lautoimmunit: non sono dunque responsabili direttamente
e la patologia solamente il risultato delle risposte immunitarie scatenate o disturbate dal patogeno. I
principali meccanismi di promozione autoimmune delle infezioni sono:
1. Induzione di risposte innate locali che richiamano leucociti e attivano le APC: queste secernono
citochine attivanti i linfociti T. Linfezione finisce dunque per scatenare lattivazione di linfociti T
non specifici per il patogeno infettante.
2. I microbi infettanti possono contenere antigeni crossreattivi, cio simili agli antigeni self: il patogeno
mima dunque antigeni dellhost. Esempio di questa strategia la febbre reumatica derivante dalle
infezioni da streptococco: si formano anticorpi anti streptococco che reagiscono anche a proteine
del miocardio.
3. I microbi possono attivare i TLR delle cellule dendritiche, portando a produzione di citochine, o i
linfociti B autoreattivi, portando alla formazione di autoanticorpi.
Altri fattori Alterazioni anatomiche, a causa di infezioni, ischemie o traumi, possono esporre antigeni
self normalmente nascosti: esempi sono le proteine intraoculari o lo sperma. Gli ormoni possono inoltre
avere un qualche ruolo: molte malattie autoimmuni mostrano unincidenza maggiore2 nelle donne,
anche se non si sa esattamente il motivo.

2 Il

lupus eritematoso sistemico colpisce ad esempio dieci donne per ogni uomo.