SINTESI DEI PRINCIPALI COMPOSTI

ETEROCICLICI
per la Facolt di Farmacia

KAKOS VASSILY

Elaborazione ACD Labs - ChemSketch

SINTESI DI GUARESCHI
Consiste nella condensazione tra cianacetammide (o miscela di estere
cianacetico ed ammoniaca) , ed un -chetoestere oppure un composto dicarbonilico. In questo modo si forma direttamente una 2-ossi oppure una
2,6-diossi-piridina.
N

CH:O

O
H

H 2C

C
NH2

OEt
O H2N

HO

CH3

H
H

HO

C
+

CH3

NH2

CH3

-H2O

C
N

H
H

N
H

CH3

CH3

H
C

NH2

CH3

EtO-

CH2
O

H3C

HO

HO

OH

SINTESI DELLA PIRIDINA DAL SALE DI PIRILIO

NH3
+

O Cl

NH2
R1

R
H
O
Cl

NH3
O

HCl
H
NH2

H
NH2

O
NH2

apertura dell-anello

- H2 O

H H

H
O
N
H

SINTESI DI HANTZSCH
Nella sua forma originale la sintesi consiste nella reazione di due moli di un
-chetoestere (p.es. estere acetacetico) con una mole di aldeide in presenza
di ammoniaca. Sono possibili vari schemi per questa reazione. Quello pi
probabile la condensazione dellestere con una mole di aldeide attraverso
addizione nucleofila con la formazione di un chetimminocomposto
tautomerico e dallaltra parte lattacco nucleofilo dellammoniaca su un'altra
mole del -chetoestere con formazione di un alchiliden- o ariliden estere.
Infine il prodotto della ciclizzazione viene ossidato con HNO3 e aromatizza in
anello piridinici sostituito.

PIRIDINA - Sintesi di Hantzsch

O
R1

H3C

H
C

CH 2

R1

+ OH

CH
O

CH

2.

CH3
O

R1

2,4,6-trimethylpyridine

R1

OH

+ OH

HO

CH3
O

+ H2O

CH3
O

+ H2O

C
CH3

C
O

R1

4.

R1

+ H2O

R1
C

2. CaO

R1

3.

R1

R1

R 1. KOH

CH 2
O

CH3

acetaldeide

1.

N
R1
R1
H
3,5-dimethoxy-2,4,6-trimethyl-1,4-dihydropyridine

O
R1

HNO3

R1

chetoestere

3,5-dimethoxy-2,4,6-trimethylpyridine
CH3

CH3

NH3

HO
C

R1

H
C
O

CH3

CH3 + OH

C
O

C
O

methyl (2Z)-2-acetylbut-2-enoate
condensazione di Knoevenagel
O

R1

5.

H
+ H

R1

CH 2
O
R

O
O

C
CH 2

NH3

OH
R1

6.

O
R

H
N

OH
+

- H+

CH2 H

R1
O

7.

O
R

N
tautomeria

CH 2

CH 2

C
O

R1

O
R

R1

- OH-

CH 2

R1

NH

CH

methyl (2E)-3-aminobut-2-enoate
enammina

immina
R
O

8.
R1

C
C

H3C

O
C

R1

HN

H3C

CH3

R
R1

NH

R1

R1
H

R1

O
R

R1

H3C H
H
C
O
C
C
C

CH3

N
H

R1

H3C H
H
C
C
C

L'acido nitrico provoca l'aromatizzazione. Di seguito si tratta con KOH

e poi con CaO per l'espulsione dei gruppi estere che porta alla
formazione della piridina alchilsostituira

CH3

R1

R1

2,4,6-trimethylpyridine

Reazioni di Piridina
1. Formazione di N-ossido
O

+ R

R
O

OH

OH

N
O

meccanismo
R
O

O
O

OH

R COOH

+
-

2. Sostituzione Elettrofila all'azoto nucleare

2.1 Acilazione
O
R
N

NH2R'

NH
+

Cl

Cl

R1

meccanismo

N
nucleofilo

Cl

elettrofilo

H 2N

Cl

H
N

R
R

R1

R1

N
R

N
O

N
H

Cl

NH

R1

gruppo uscente

2.2 Solfonilazione
R'OH

O
N

S
O

meccanismo

Cl
O

O
N
O

N
Cl

OH

Cl

R1

O
N
H

Cl

R1

Cl

SINTESI DI SKRAUP DELLA CHINOLINA

6

E la pi usata per preparare la chinolina.e pu essere applicata a diversi dei

suoi derivati con sostituenti nellanello benzenico di preferenza
elettrondonatori. Si basa sulla reazione tra anilina, glicerina, H2SO4 con. In
presenza di un ossidante (nitrobenzene). Il suo meccanismo non del tutto
chiarito; si pensa che uno degli intermedi lacroleina formata dalla glicerina
per azione dellH2SO4.

H2SO4

H2C
O

NH2

a n ili n a

a c r o le in a

s in t e s i d e ll'a c r o le in a

H2SO4

t r i o lo
O

H2C

C
+

HO

HO
CH

- H2 O

CH2

H 2C

HC

tautomeriaH 2C

HO

CH
chetone
O

CH

H2SO4

HC
O

CH

H+

CH 2 CH

OH
H

H2C
CH 2

- H2 O

CH2

enolo

OH O
H

OH OH OH

H
O

CH

HC

1.

NH2

OH

C
H

C
C

H
N

CH2

2.

H
H

C
H

H
H

N
H

H
H

3.
H

H
H

1,2-dihydroquinoline

Modificazione della sintesi di crinolina. Sintesi di Dbner-Miller

CH

CH

H3C

NH2

CH

anilina

CH3

crotonaldeide

Sintesi della crotonaldeide

1.

H3C

H2C

CH

CH
O

CH

+ EtOH

CH 2

CH
O

O
CH

CH 2

CH3

CH

O
CH

CH 2

OH

CH
O

CH C

CH3

NH2
HC

+ CH

HC

CH
N HC
H

CH3

CH

NH

HC

+ H2O

CH
CH3

CH3

3.

O
CH

CH

CH3

OH

HC

2.

CH

crotonaldeide

H
O

CH3

CH3

N HC
H

CH3

C
C

CH3
H

NH

CH3
H

[O]

CH3

SINTESI DELLISOCHINOLINA DI BISCHLER-NAPIERALSKY

Unammide di una -feniletilammina viene ciclizzata a derivato 3,4diidroisochinolinico con condensati come POCl3, PCl5 o P2O5. Una
deidrogenazione finale porta a derivati isochinolinici. La reazione porta uno
schema di tipo:
C

C
N
C
O

NH2
2-phenylethanamine

o PCl5

NH

Cl
acetyl chloride

O
1-methylisoquinoline

R
N-(2-phenylethyl)acetamide
meccanismo
1.

Pd/C

POCl3

- H2O

NH2

Cl

NH

O
R
H

2.

C
R

R - H+

Pd

N
H

CHINOLINA - Sintesi di Friedlander

O
O

+
NH2

R
H3C

2-aminobenzaldehyde

meccanismo

acetone

2-methylquinoline

O
O

CH

H3C

NH2

CH2
H

OH

H
N

O
CH

CH 2
H

CH
R

CH

H
H

Modificazione della sintesi di Friedlander

O

H
N

C
O

CH3

NH2

isatina

O
O

COOH

acido isatico

meccanismo
O

O
C

H3C

CH3

NH2

C
C

H2C O

OR
N

O
C
C

C
O

N
H

COOH
O
C
H
H

- H2O

N
R

C
O

- H2O

H
R
H

COOH

(sintesi facoltativa)

10

SINTESI DEL SALE DI PIRILIO

Un metodo generale di sintesi consiste nel trattamento con acidi di un
composto -dicarbonilico e - insaturo secondo una schema generale che
corrisponde alla reazione inversa a quella di apertura con alcali di un sale di
pirilio
HC

CO

H+

OH-

CO

Lo stesso metodo stato applicato anche allottenimento del termine

fondamentale per azione di HClO4 sul sale sodico della di aldeide glutaconica.
-

O Na

O
H
CH
O

CH
CH

CH2

CH2

O Na

HClO4

H
H

H+

OH

H
H

H -H O
2
O

Sale di Flavilio

HO

H
O

O
OH
OH

HO

O
OH

OH

pseudobase

Le reazioni comportano variazioni di colore

OH

anione chinonico

11

Sintesi di Pirimidina
Quadro Generale della sintesi

O
NH2

H2N
O

1. composto dicarbonilico + ammidina

HO

CH

NH2
H2C
CH
NH2

H2 C

NH
H

R
O
C
H2C

H2C

piridina 2-ossisostituita
HO

H
NH

NH2

NH
CH 2

HO

2. chetoestere + urea

pirimidina alchilsostituita

+ EtOH
O

NH

3. estere cianacetico + tiourea

N

2-mercaptopirimidina
-

C HN
R

C
O

CH 2
H 2N

NH

SH
O

N
H

+ EtOSH

N
H

NH2
N

+ H+
SH

SH

12

Sintesi della Piridazina

Quadro Generale
O
NH2
NH2
O
composto dicarbonilico + idrazina
OH

piridazina

NH2

NH

NH

NH2

NH

NH

+ 2H2O

OH

13

H
N

O
C

Si

H 2C

CH2

CH3

CH 2 Cl

C
H3C

chetoestere

alogenochetone

OH

C
H 2C

1.

CH 2

H3C

CH3

CH 2

NH2

C
H3C

NH3

SINTESI DI HANTZSCH
DEL PIRROLO

NH3

CH 2

enammina e conduce alla H3C

dellalogeno.

H3C

basa sulla
condensazione tra un
-alogenochetone, un
-chetoestere e
lammoniaca. Il
meccanismo accettato per
queste reazioni
CH3
coinvolge la
C
formazione
CH 2
intermedia
di una
C
chetimmina che si
O
O
tautomerizza in
CH 2
sostituzione nucleofila
CH3

CH3
HN

2.

H3C

CH tautomeria

CH 2

C
O

C
C

3.

H3C

NH2
R

CH 2

N
H

H3C

CH 2

H
R

O
O

H3C

R
C

OH

H2N

NH

+ HCl

CH 2

CH2
CH 2

CH3

C
C

H O

O
H3 C

CH3
H

immina

CH3

Cl

C
H3 C

CH 2

+ H2O

CH 2

H3C

enammina
O

CH 2

CH3

C
O

H3 C

O
H3C

CH2
O

H3C

N
H

14

H2O

ethyl 2,5-dimethyl-1H-pyrrole-3-carboxylate

SINTESI DI KNORR DEL PIRROLO

Costituisce il metodo pi generale per la preparazione di derivati pirrolico; si
basa sulla condensazione di un -amminochetone con un composto
chetometilenico con idrogeni -mobili. (gli idrogeni di questo tipi sono quelli
tipici acidi responsabili alla formazione del carbanione).
Lamminochetone viene preparato in situ per riduzione con Na2S2O4 o Zn del
corrispondente isonitrosochetone e fatto subito reagire con il metilchetone

COOMe
O

CH

NH2

MeOOC

C
H3C

CH 2

H3C

COOH

COOMe
N
H

COOMe

methyl 2-amino-3-oxobutanoate methyl 3-oxobutanoate

dimethyl 1H-pyrrole-2,4-dicarboxylate

Formazione dellamminochetone
MeOOC
O

1.

C
R

C
H

Na

NH2

H+

COOMe
O

NH

COOMe
Na2S2O4 O

CH

NH2

isonitrosochetone

15

O
C

CH 2

H3C

:base

CH

H3C

COOMe

COOMe

2.
O

MeOOC

R
C
CH3COOH
CH

3.

NH2

MeOOC

COOMe

N
O

C
CH

H
H

COOMe

HO

MeOOC

NH2

H
O

COOMe

HC

CH3COOC

NH2

HO

MeOOC

HO

COOMe
-H2O

MeOOC
O

R
H

COOMe
N

MeOOC

dimethyl 3,5-dimethyl-1H-pyrrole-2,4-dicarboxylate

PIRROLALDEIDI SINTESI DI VILMEIER

16

CH3

N
H

N
H

POCl3

DMF
CH3

meccanismo
CH3

1.

Cl

Cl

H3C

CH3

2.

P
O

CH3

H3C

CH3

Cl

Cl

H3C

Cl

3.
H3C

CH

Cl

N
H

Cl

Cl

Cl

O
Cl

P
Cl

H
H3C

Cl

CH3

Cl
N

CH3

H3C

intermedio

Cl

CH3

H3C

H2O
H
N

SINTESI DI FISCHER DELLINDOLO

17

Il meccanismo non ancora del tutto chiarito. Evidenze sperimentali

indicano che lazoto che viene eliminato come ammoniaca quello pi
discostato dallanello benzenico

NH2
NH

H
N

H+

H3 C

ZnCl2

phenylhydrazine 1-phenylethanone
meccanismo

O
C

H3 C

1.

H3C
O
H
+C
N
H
NH

2-phenyl-1H-indole

-H2O

HN

CH2
HN

NH

2.

OH

NH

NH2
NH

CH3

H3C

1'CH2

C2'
HN 3'

NH

2 NH
3
1

processo sigmatropico [3,3']

H

NH

3.
NH

CH3

+H

C
H H

-NH3
NH2

H
N

-H+
2-phenyl-1H-indole

SINTESI DI BISCHLER DELLINDOLO

18

Consiste nella reazione tra unammina aromatica ed un -alogeno o un idrossichetone. La reazione catalizzata dagli acidi e conduce ad entrambi i
prodotti derivabili dalle due possibili ciclizzazioni.
H
N

H+

NH

NH2
O

Cl

2-fenil-indolo

3-fenil-indolo

composto clorochetonico
meccanismo

1.
NH2
O

Cl
CH 2

C O
NH CH2

-H2O
2.
NH2

C O

NH

NH
C O

NH

H N

NH

C O

H
N

3.

NH

C
NH

H+

NH
C

H
+

3-phenyl-1H-indole

(sintesi facoltativa)

19

IDROLISI DEI PENTOSANI SINTESI DEL FURANO

Questo il metodo industriale per preparare il furfurolo (derivato del furano)
per idrolisi acida dei pentosani che sono polisaccaridi formati da unit
monometriche di pentosi, aventi struttura simile alla cellulosa. Lidrolisi
richiede acidi diluiti a temperature circa 150oC, avviene quindi una
ciclizzazione seguita dalla disidratazione dello zucchero.
H

pentoso

O
CH

H2O

meccanismo
H
O

O
HC

OH
H

HO
H

OH

OH

HO

OH

C
C

+H+

OH

CH

HC

OH

HO

OH

OH

CH

HC
+

-H

HC
H

H H
H

OH

C
CH

H
CH

OH

OH
OH

CH
H

OH

CH
OH

HC

OH

OH
C

HC

HC

C
C

OH

-H2O

OH

HC

OH

OH
H

H HC

OH

2,3,4,5-tetrahydroxypentanal
H

C
C

H
O

O
OH

HC
C
O

O
HC

OH
H

H
H

H
H
2-hydroxy-2,5-dihydrofuran2-carbaldehyde

2-furaldehyde
H

H2O

20

SINTESI DEL FURANO DI PAAL-KNORR

E un metodo generale che utilizza -dichetoni in presenza di H2SO4 o altri
agenti disidratanti come P2O5, ZnCl2, e.t.c.
R2

R3

R2

CH HC
R1

H2SO4
C

R4

R2

R3

R3
CH HC

CH HC
R1

C
O

R4

R1

C
H O

R4

-H+
R3

R4

R2

R3
C HC

R1

R2

+OH 2

R4

R1

21

SINTESI DEL FURANO DI FEIST

E un metodo di applicabilit generale che consiste nella condensazione di un
-alogenochetone ed un -chetoestere in presenza di ammoniaca. La
particolarit di questa sintesi che devessere eseguita a freddo perch a
caldo il furano viene prodotto a tracce mentre prevale il pirrolo. La piridina si
utilizza come condensante al posto dellammoniaca che d invece risultati
meno buoni.
O

O
O

a freddo

CH3

Cl

meccanismo
O

1.

O
O

CH3

CH
O

CH3

CH3

O
R

R
O

3.

H
O

2.
H3 C

H3 C

H
O

Cl

Cl

H
O

H3C

H3 C
O

O
H

H3 C
O

H
O

R
O

R
H3C

Cl

R
O

O
H
H

H
R

H
R

22

REAZIONI DEI DERIVATI DEL FURANO

Scissione con acidi
O

H 3C

COOH

H2O
OH
alcool furfurilico

alcool levulinico

meccanismo
O

H2O

OH

+
CH 2

CH 2

CH 2

HO
CH2

H
CH2

H2O

H
O

CH 2

HO

CH3

CH2

CH 2 C

O
CH3

O
4-oxopentanoic acid

CH2 C

CH3

Scissione con acidi

O

H
CH

2-vinylfuran

H3C

CH 2 CH 2
CH 2 COOH

CH2

hexanoic acid

meccanismo

H2O
H

O
CH

CH

O
C

CH

CH3

CH2

CH3

H
HO

CH 2

HO

O
CH

HO
CH2

C
CH2 CH2

CH3

CH3

5-ethylfuran-2-ol

C
H3C

CH2

4-oxohexanoic acid

23

Sintesi del tiofene

Lanello tiofenico simile a livello di preparazione e di reattivit allanello
benzenico e si pu preparare in scala industriale direttamente dal butano:

CH3

H3C

CH 2

CH 2

3S2

O
O

570oC

3H2S

RO

C
O

composto a-dicarbonilico

methyl [(2-methoxy-2-oxoethyl)thio]acetate

CH 2

1.

CH 2

RO

O
C

CH 2

dimethyl 3,4-diphenylthiophene-2,5-dicarboxylate
CH 2

O
R

O
R

2.

O
O

CH

CH 2 C
S

C
S

S
O

O
S
C
R

C
CH

3.

O
C

O
C

estere tiogliconico

CH
C

C
O

O
S
O

OH

24

SISTEMI ELETTRONMISTI SCHEMI SINTETICI

Sintesi Imidazolica
H2C

2 NH3

OH

H2O

OH

meccanismo

OH

NH2

NH3
OH

OH
H
H2N

N
H

O
H

NH
H2O

N
H

NH2

H 2C

NH2
NH3

N
H

N
N
H

H
H

2-imidazolone
OH

H2N

NH

OH

N
H

NH2

meccanismo

H
OH
H 2N

OH
OH

O
H 2N

H
H

HO

N
H

H
N

H2O

N
H

1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one

25

Sintesi pirazolico
O
CH3

CH3

NH2

H3C

N
H

NH2

CH3

O dichetone idrazina
H3C
HO

NH

NH

H
H3C

OH

O
H 3C

N
H

NH2

NH2
N

NH
H

NH

H
H3C

OH

26

Sintesi Isossazolica
O

O
R

R1

O
R1

OH

R1

H2N

OH

R1
OH

NH2

NH

HO R 1
R1

OH

N
HO

R
O
R1

N
R

1,3-dimethylcyclopenta-1,3-diene

Cicloaddizione dei nitrilossidi con composti insaturi

+

HC

CH

benzonitrile oxide
N
+

N
HC

CH

3-phenylisoxazole

27

SINTESI DELLACIDO URICO

Lacido urico si pu sintetizzare a partire dallestere cianacetico per azione di
urea. Si ottiene cos la cianacetilurea ciclizzabile con alcali a 4amminouracile (2,6-diossi-4-amminopirimidina). Lazione dellacido nitroso su
questa sostanza porta alla nitrosazione in posizione 5 dellanello e la
successiva riduzione a diamminouracile (2,6-diossi-4,5-diamminopirimidina
che per fusione con urea d lacido urico.)

propiononitrile
NH2

HN

CH 2

CH 2
O

NH2

OH-

1. HNO2

HN

2. [H]

C
O

NH2

HN

NH2

O
N

N
H

NH2

N
H

N-(aminocarbonyl)-2-cyanoacetamide

NH2

urea

urea

NC

COOR

5,6-diaminopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

6-aminopyrimidine-2,4(1H,3H)-dione

O
H
N

HN

O
O

N
H

N
H

7,9-dihydro-1H-purine-2,6,8(3H)-trione

acido urico

28

PREPARAZIONE DI BASI PURINICHE

Cl
H
N

Cl
Cl

H
N

HN

1.OH- 2.NH3 3.HI

1.OH2.HI

1. NH3 2. HI

2,6,8-trichloro-7H-purine

HN

1,7-dihydro-6H-purin-6-one

NH2

H2N
H
N

ipoxantina
N

H
N

2-amino-1,7-dihydro-6H-purin-6-one

guanina

7H-purin-6-amine

adenina

29