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ANNO IX N. 5 SETT-OTT 2002

b o l l e t t i n o d i n f o r m a z i o n e s u i f a r m a c i

Ministero della Salute

La sperimentazione clinica dei nuovi medi-
cinali basata sui randomized controlled trials (RCTs)
rappresenta il miglior metodo disponibile per de-
terminare un profilo di efficacia, ma si presenta
carente al fine della definizione accurata del
rapporto rischio/beneficio; infatti, in genere, il
breve tempo di studio, la bassa numerosit del
campione di pazienti trattati, lassenza di terapie
e patologie concomitanti sono le principali pro-
blematiche che non rendono possibile una-
deguata stima e una completa conoscenza delle
possibili reazione avverse (ADR) durante i RCTs.
In particolare le categorie di farmaci dotati di
meccanismi dazione innovativi o appartenenti a
nuove classi chimiche o biologiche possono
essere caratterizzate da un non prevedibile rischio
di reazioni gravi. In queste situazioni, la sorve-
glianza della sicurezza del medicinale si basa
principalmente sulla raccolta delle segnalazioni
spontanee di ADR e sulla conduzione di studi di
farmacovigilanza (FV) attiva. La FV attiva si
compone quindi di attivit programmate di tipo
farmacoepidemiologico, indirizzate alla valu-
tazione del profilo di sicurezza del medicinale
nelle sue reali condizioni duso, e rappresenta un
importante strumento per lapprofondimento ed
il costante aggiornamento della sicurezza.
La European Agency for the Evaluation of Me-
dicinal Products (EMEA) (Committee for Pro-
prietary Medicinal Products PhVWP) pone molta
attenzione sulla early phase post-marketing vigilance
poich, alla luce della rapida evoluzione della
ricerca biomedica e delle sempre pi estese
frontiere terapeutiche, si ritiene necessario studiare
e valutare la sicurezza di un medicinale non solo
durante la fase pre-registrativa, ma anche dopo
lautorizzazione allimmissione in commercio.
In effetti, la primissima fase di commercializ-
zazione di un farmaco rappresenta il periodo pi
critico, in quanto le informazioni disponibili sono
ancora parziali, i prescrittori possono essere ine-
sperti nellutilizzo e nellosservazione di possibili
fattori di rischio e non sono state ancora ap-
profondite adeguatamente le conoscenze sulle
precauzioni duso e sulle controindicazioni.
In questottica, lEMEA si propone di incre-
mentare le attivit di FV, stimolando in fase pre-
registrativa una particolare attenzione alla si-
curezza e proponendo in fase post-marketing pro-
tocolli di monitoraggio intensivo.
In accordo con il lavoro svolto dallEMEA, il
Ministero della Salute ha avviato in Italia studi ad
hoc di monitoraggio intensivo sulluso di spe-
cifiche terapie; se ne riportano in tabella I le
informazioni di base.
GLI STUDI DI FARMACOVIGILANZA
DEL MINISTERO DELLA SALUTE
IMPROVE
A seguito della registrazione con procedura
centralizzata presso lEMEA della ribavirina con
lindicazione terapeutica nellepatite cronica C, il
Ministero della Salute, per valutare luso nella
pratica clinica delle specialit a base di ribavirina
in associazione con interferone nel trattamento
dellepatite cronica C, ha ritenuto necessario
avviare uno studio osservazionale multicentrico,
con lobiettivo di acquisire informazioni sulluso
del farmaco nella reale pratica clinica.
Tramite lanalisi dei dati raccolti sono state
quindi descritte le caratteristiche della popo-
lazione che accede al trattamento e le ADR ri-
scontrate. emerso che il 74% dei pazienti di
et compresa tra i 34 ed i 64 anni, che il 20% ha
patologie concomitanti e circa il 2% presenta altre
infezioni virali, quali HBV e HIV; questo rap-
presenta una sostanziale differenza rispetto ai pa-
zienti inclusi nei trial pre-registrativi, mentre non
sembrano emergere segnali di ADR diversi dal-
latteso in base a quanto riportato nelle schede
tecniche delle specialit in oggetto.
Tale attivit di monitoraggio quindi es-
senziale, considerata la diversit tra i pazienti in
cui stato sperimentato il farmaco e la popo-
lazione in trattamento; inoltre bisogna aggiungere
che gli studi pre-registrativi mostravano un bias di
selezione di pazienti verso pazienti con scarsa pro-
babilit di evoluzione sfavorevole ed una per-
centuale assai bassa di pazienti con fattori di
rischio consistenti per il fallimento terapeutico o
per levoluzione cirrotica a medio-breve termine.
La conclusione dello studio, di cui sono in fase
di pubblicazione i risultati, ha portato alla
La farmacovigilanza attiva:
il monitoraggio intensivo post-marketing
conferma delle indicazioni terapeutiche e so-
prattutto ha incrementato una corretta modalit
di diagnosi e di impostazione della terapia.
CRONOS
Attualmente non vi sono terapie pienamente
efficaci per la demenza di Alzheimer (DA), e
questa patologia rappresenta un grave e crescente
problema clinico, socio-sanitario ed economico
che le autorit sanitarie si trovano ad affrontare.
LEMEA ha quindi ritenuto opportuno rico-
noscere una certa valenza clinica ai farmaci
proposti per la DA. Gli inibitori delle colinesterasi
nelle sperimentazioni cliniche pre-registrative
hanno mostrato una frequenza di risposte po-
sitive, mediamente e al netto dell'effetto placebo,
di circa il 20%; inoltre i farmaci sono indicati solo
nella fase iniziale della patologia, ovvero di grado
lieve o moderato. Questo dato indica che non
tutti i malati di DA possono essere trattati ed
inoltre una percentuale non trascurabile dei pa-
zienti non risponde al trattamento.
Dal punto di vista clinico si pone pertanto il
problema della valutazione del rapporto
rischio/beneficio e di come e quando valutare se
il paziente ha risposto al trattamento.
FARMACOVIGILANZA
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Ministero della Salute

STUDIO Classe di farmaci Inizio; durata Popolazione Caratteristiche Obiettivi
e patologia N pazienti in trattamento degli studi e risultati
Tabella I Studi di monitoraggio intensivo post-marketing proposti dal Ministero della Salute.
IMPROVE
CRONOS
ANTARES
Glitazoni
Synercid

Linezolid

Interferone + ribavirina
Epatite C
Anticolinesterasici
Demenza di Alzheimer
Anti TNF
etanercept
e infliximab
Artrite reumatoide
Rosiglitazone
e tioglitazone
Diabete mellito
tipo 2
Quinupristin-dalfopristin;
linezolid
Infezioni nosocomiali
severe
Pazienti affetti da
epatite cronica C
mai trattati o con
recidiva dopo il
primo trattamento
con IFN
Pazienti affetti
da DA di grado
lieve o moderato
Artrite reumatoide
in fase attiva non
rispondente
ad altre terapie
Diabete mellito
tipo 2 in pazienti
con insufficiente
controllo
metabolico
Pazienti
ospedalizzati con
infezioni
da Gram+ severe
e resistenti
Studio
osservazionale
multicentrico
Studio
osservazionale
multicentrico
in Unit
di Valutazione
individuate dalle
regioni
Studio
osservazionale
in centri
ospedalieri
individuati dalle
regioni
Due protocolli
prospettici
di verifica
dellappropriatezza
dimpiego
e della safety
Osservazionale
multicentrico
in setting
ospedaliero
Valutare la risposta
terapeutica e la
tollerabilit: non
emerge un profilo
rischio/beneficio
diverso dallatteso
Monitoraggio
prospettico della
terapia,
e valutazione
del profilo
di sicurezza
attribuibile
al farmaco nei reali
contesti
di utilizzazione
Valutazione
dellefficacia
e tollerabilit e
delladeguatezza
della rete
assistenziale
Valutazione
del rischio
cardiovascolare
e del tasso di
morbilit/mortalit
in terapia
combinata con
sulfaniluree
o metformina;
appropriatezza
dimpiego
Studio delle
resistenze batteriche,
criteri della scelta
terapeutica, tossicit
venosa e tollerabilit
1999
2 anni
7.340 pz
2000
2 anni 1/2
40.000 pz
2001
2 anni
1.892 pz
2000
>1 anno 1/2
2.000 pz
x studio
> 1 anno
150 pz
200 pz
Una migliore definizione qualitativa e quan-
titativa delle ADR potenzialmente correlate alla
terapia stato lobiettivo dellattivit osserva-
zionale post-marketing avviata dal Ministero
della Salute con il progetto CRONOS. La finalit
del progetto consiste nel verificare nella pratica
clinica quotidiana le modalit di diagnosi, lap-
propriatezza di trattamento in base alla scheda
tecnica, la descrizione del profilo di sicurezza
dei farmaci e le caratteristiche della popolazione
in trattamento. Lo studio si attua tramite la
stretta collaborazione tra centri specialistici in-
dividuati dalle regioni e dalle province au-
tonome (UVA Unit di Valutazione Alzheimer)
che effettuano la diagnosi e definiscono il piano
terapeutico, ed i medici di medicina generale
(MMG) che seguono da vicino la patologia dal-
linsorgere fino allevoluzione della sintoma-
tologia, monitorando la compliance al trat-
tamento e la tollerabilit dello stesso, al fine di
valutare accuratamente il reale vantaggio tera-
peutico per il malato.
Attualmente, pi di 40.000 pazienti hanno
avuto accesso al trattamento farmacologico a
carico del servizio sanitario nazionale, e dalle
analisi preliminari risulta che viene fatto un uso
prevalentemente corretto della terapia, il profilo
di tollerabilit sostanzialmente sovrapponibile
allatteso, e il tasso di interruzione della terapia
paragonabile a quello riscontrato nei trial. Lo
studio in fase conclusiva e si prevede, per marzo
2003, la definizione, da parte della Commissione
Unica del Farmaco (CUF), delle modalit di
diagnosi e prescrizione dei medicinali.
Molto stato fatto in questi due anni di lavoro,
soprattutto da parte degli operatori sanitari che
direttamente si trovano coinvolti nella gestione
della malattia e nellassistenza del malato: sono
state attivate pi di 500 UVA, sono state create
collaborazioni tra specialisti e MMG e le regioni
hanno rivolto risorse ed impegno in questo
campo clinico. Si pu quindi auspicare che tutto
ci possa essere la base da cui partire per mi-
gliorare ed accrescere lassistenza al malato ed ai
suoi familiari.
ANTARES
Le recenti acquisizioni sul processo reumatoide
nelle sue diverse componenti di flogosi, prolife-
razione sinoviale e distruzione articolare hanno
permesso di mettere a punto farmaci, ottenuti me-
diante biotecnologie, selettivamente mirati ai
meccanismi patogenetici della malattia. Tra questi,
gli agenti in grado di bloccare il TNF (etanercept
e infliximab) sono quelli maggiormente speri-
mentati e gli unici ad essere attualmente auto-
rizzati alluso clinico in Europa. I nuovi farmaci
anti-TNF hanno dimostrato una significativa ef-
ficacia clinica nellartrite reumatoide tale da giu-
stificarne una collocazione di rilievo nellambito
della strategia terapeutica di questa malattia, ma
in considerazione delle conoscenze ancora parziali
sugli effetti terapeutici e tossici quanto mai op-
portuno provvedere ad una raccolta di dati clinici
omogenei e rigorosi.
Il trattamento anti-TNF si infatti dimo-
strato efficace in studi controllati a breve
termine (1 anno) sia in monoterapia (etanercept)
che in terapia di combinazione con metotrexato
(etanercept e infliximab). Lefficacia di questi
trattamenti risulta spesso superiore a quella dei
trattamenti convenzionali, ma non tale da giu-
stificarne per ora limpiego alternativo in pa-
zienti non precedentemente trattati. Appare
invece di grande rilevanza clinica lefficacia di-
mostrata dai farmaci anti-TNF nei pazienti con
malattia in fase persistentemente attiva nono-
stante un adeguato trattamento con meto-
trexato.
A fronte della loro potenziale efficacia
clinica, il maggior problema di tossicit as-
sociata a questi medicinali si riferisce alla
comparsa di infezioni, talora gravi e fatali. Sono
stati anche descritti alcuni casi di riattivazione
della tubercolosi. Obiettivi specifici dello studio
sono la valutazione, diretta ed accurata, del-
limpiego di questi farmaci sulla popolazione in
termini di efficacia e tollerabilit e la valu-
tazione dellefficienza della rete assistenziale in-
dividuata secondo i criteri di scelta stabiliti dallo
studio stesso.
GLITAZONI
Sulla base delle valutazioni farmacologiche di-
sponibili al momento dagli studi di sperimen-
tazione, la Commissione Europea, su parere
espresso dal CPMP, ha rilasciato lautorizzazione
alla commercializzazione subordinata allo svol-
gimento di due studi:
1. studio in doppio cieco sugli effetti dei farmaci
sullapparato cardiovascolare nel diabete di
tipo 2 con CHF NYHA di classe I-II;
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Ministero della Salute

2. studio a lungo termine sulla morbilit/mor-
talit in pazienti in trattamento con asso-
ciazioni di glitazoni e sulfaniluree o
metformina.
Lappropriatezza duso rappresenta una con-
dizione necessaria per garantire la pi alta sicurezza
del trattamento. La CUF nellatto di rilasciare lau-
torizzazione allimmissione in commercio ha ri-
chiesto alle ditte titolari delle specialit Avandia

e
Actos

lo svolgimento di specifici progetti di sor-

veglianza, le cui finalit sono le seguenti:
raccolta di informazioni relative alla tollerabilit
generale ed in particolare alla tollerabilit car-
diovascolare;
controllo dei contenuti dellattivit di infor-
mazione e promozione dei medicinali presso la
classe medica, al fine di garantire la massima ap-
propriatezza duso; tale comunicazione deve
essere coerente rispetto alle riflessioni ed ai
rilievi in merito alla tollerabilit esposti dal
CPMP;
attuazione specifica di unattivit di FV che
possa consentire al Ministero della Salute la
raccolta tempestiva di informazioni sulla tolle-
rabilit e sicurezza del trattamento.
I dati raccolti saranno utili alla definizione
della tipologia di paziente affetto da diabete di
tipo 2 che pu effettivamente trarre un vantaggio
clinico dal trattamento senza incorrere in un
rischio non ragionevole; le informazioni raccolte
permetteranno inoltre una definizione pi precisa
del rapporto rischio/beneficio, e quindi laggior-
namento dei contenuti della scheda tecnica per
quanto riguarda le precauzioni duso, le inte-
razioni e le possibili ADR.
SYNERCID

(quinupristin + dalfopristin)
e specialit a base di linezolid
Questi medicinali rappresentano la pi recente
frontiera terapeutica a disposizione per la lotta
alle infezioni nosocomiali severe; il loro utilizzo
si inserisce in un ambito terapeutico in cui lanti-
biotico-resistenza rappresenta un grave problema
clinico, in continua evoluzione, che sottrae co-
stantemente possibili cure, rendendo inefficaci
farmaci che precedentemente erano utili e ben co-
nosciuti dal punto di vista dellimpiego e della si-
curezza. Tali farmaci dovrebbero essere usati
quando vi sia documentata evidenza che nessun
altro antibatterico attivo nei confronti dei mi-
crorganismi che causano l'infezione e quando
non vi altro farmaco adatto per il trattamento
della singola infezione.
Inoltre il Synercid

somministrabile esclusi-
vamente per via endovenosa, e presenta una va-
solesivit importante per cui se ne consiglia for-
temente la somministrazione attraverso vaso
centrale (e quindi in ambito ospedaliero). Le spe-
cialit a base di linezolid sono invece presenti
anche in formulazione orale, e quindi pi ma-
neggevole. Lo spettro dazione delle molecole
comprendono i microrganismi Gram-positivi che
attualmente suscitano maggiore allarme epide-
miologico, ossia stafilococchi meticillino-resi-
stenti, pneumococchi penicillino-resistenti ed en-
terococchi glicopeptido-resistenti. Se per le prime
due categorie di microrganismi lattuale arma-
mentario farmacologico mette a disposizione una
classe di farmaci quali i glicopeptidi, per gli ente-
rococchi glicopeptido-resistenti i farmaci in
oggetto rappresentano forse lunica opzione tera-
peutica, specie nei confronti di Enterococcus
faecium (E. faecium).
Al momento, in Italia, la situazione epidemio-
logica caratterizzata da unelevata endemia
ospedaliera di stafilococchi meticillino-resistenti
(oltre il 70% nelle UI di rianimazione), da casi
sporadici ma in aumento di enterococchi glico-
peptido-resistenti in ambito nosocomiale, e da
rari casi di pneumococchi altamente penicillino-
resistenti in comunit. In tale contesto lo spazio
dimpiego dei farmaci appare modesto, essendo
limitato solo ai casi, assai rari, di infezioni gravi
da E. faecium glicopeptido-resistenti.
La necessit di una sorveglianza dellimpiego
di questi farmaci sostenuta dalle seguenti con-
siderazioni:
1. Il problema dei ceppi di Staphylococcus spp.
tolleranti ai glicopeptidi in progressiva
espansione e luso dei glicopeptidi, cos
ampio da sfiorare labuso, che caratterizza
attualmente latteggiamento prescrittivo
italiano, rende possibile ipotizzare il rag-
giungimento di un livello ancora superiore.
2. Considerato che i glicopeptidi vengono
spesso impiegati in terapia empirica, una
mancata risposta (non dovuta necessa-
riamente ad inefficacia ma piuttosto ad
errore diagnostico) potrebbe condizionare,
una volta disponibile, il ricorso a quinu-
pristin + dalfopristin anzich ad una re-
visione diagnostica.
FARMACOVIGILANZA
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3. Nei confronti delle infezioni sostenute dal
genere staphylococcus (patogeno noso-
comiale predominante) Synercid

e le spe-
cialit a base di linezolid hanno dato, negli
studi clinici controllati ed in aperto, risultati
sovrapponibili ai glicopeptidi. Pertanto, se
ben supportati da iniziative di infor-
mazione, questi farmaci potrebbero rappre-
sentare una reale alternativa ai glicopeptidi,
specialmente in reparti quali le riani-
mazioni, dove i pazienti sono sottoposti a
cateterismo venoso centrale con notevole
frequenza. Questa ipotesi oltremodo reale
in rapporto al predetto problema della gli-
copeptido-tolleranza, soprattutto nel-
lambito delle popolazioni di stafilococchi
coagulasi-negativi.
La FV attiva delle problematiche connesse al-
limpiego di questi farmaci si esplica tramite la
raccolta di schede ad hoc, riportanti i dati delle
infezioni trattate: si richiedono dati in termini di
antibiotico-resistenza, terapie precedentemente
utilizzate, spettro di sensibilit agli antibiotici,
modalit di diagnosi e di scelta terapeutica e infor-
mazioni sulla tossicit venosa e gli effetti colla-
terali osservati.
Tramite lattivit di monitoraggio post-
marketing dei farmaci pi innovativi o critici dal
punto di vista del rapporto rischio/beneficio, il
Ministero della Salute partecipa attivamente alla
definizione della sicurezza dei trattamenti farma-
cologici, coinvolgendo tutti gli operatori sanitari
in attivit altamente scientifiche, accrescendo lat-
tenzione verso lappropriatezza duso dei farmaci
al fine di garantire la massima sicurezza ed ef-
ficacia per i pazienti.
a proposito di
Contraccettivi orali, il Ministero della Salute nota con preoccupazione le modalit con cui i media forniscono al pubblico
informazioni sui farmaci, enfatizzandone, a seconda dei casi, sicurezze o rischi senza prima averne accertato la veridicit scien-
tifica presso le autorit competenti e senza valutare le possibili conseguenze che tali informazioni possono determinare sul
pubblico a cui sono dirette. Un caso recente riguarda il lancio della pillola anticoncezionale Yasmin

. Yasmin

una nuova as-

sociazione estro-progestinica il cui nome commerciale apparso in maniera considerevole e del tutto inspiegabile su diverse
testate nazionali, le quali associavano a questo medicinale la novit di una pillola priva di effetti collaterali. I benefici di
Yasmin

vengono eccessivamente enfatizzati anche sul sito Internet dellazienda produttrice del farmaco dove la specialit viene
addirittura definita a package of reasons to feel good; non a caso nella homepage del sito Internet appare un annuncio in
cui si sottolinea che le autorit britanniche e statunitensi disconoscono quanto pubblicato sul sito internazionale del farmaco*.
Pertanto, si ritiene opportuno precisare quanto segue: Yasmin

un contraccettivo orale contenente 3 mg di drospirenone e 30

mcg di etinilestradiolo, la cui efficacia anticoncezionale sovrapponibile a quella degli altri contraccettivi orali estro-progestinici
gi in commercio. Anche per quanto riguarda la sicurezza, il farmaco non appare distinguersi in modo particolare da quelli gi
disponibili. Alcuni dati indicano un effetto sullaumento del peso corporeo meno marcato rispetto ad altre pillole di recente in-
troduzione, ma anche le controindicazioni sono tutte quelle tipiche di qualsiasi moderno estro-progestinico. Tra le altre cose, di
recente, come riporta il British Medical Journal del primo febbraio, il Centro di Farmacovigilanza Lareb, di Hertogenbosch, in
Olanda, ha segnalato cinque casi di donne colpite da tromboembolismo (una di loro morta) e il sospetto che ci possa essere
un legame con il fatto che tutte prendevano Yasmin

(1). In conclusione, anche sulla base di quanto recentemente affermato

dal alcuni bollettini di farmaci indipendenti (2), i vantaggi di Yasmin

sono pi presunti che reali e al momento non vi sono

dati che facciano preferire questa ad altre associazioni estro-progestiniche pi vecchie, la cui sicurezza dimpiego per ben
pi consolidata.
Bibliografia
1. van Grootheest K, Vrieling T. Thromboembolism associated with the new contraceptive Yasmin.
BMJ 2003;326:257.
2. The Medical Letter 2002; 44 (June 24).
______________________
* The International and German sites are not applicable to US and UK residents, US residents should proceed to the US site,
UK residents accordingly to the UK site.