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Carcinoma della mammella
Per approfondire Turner, BMJ 337, a540; 2008 Buchholz, NEJM 360,
63; 2009 Murray, BMJ 338, 509; 2009 Barnes, BMJ 344, 797; 2012; The Med.
Letter-TG 11, 5; 2013
Prevenzione
La cosa pi importante una diagnosi precoce, infatti se < 1 cm le gua-
rigioni sono del 95%, se i linfonodi ascellari sono negativi la percentuale
di guarigione dell85%. Le donne con una pesante storia familiare per
carcinoma della mammella o dellovaio e quelle con parenti positive
per mutazioni BRCA 1 o 2, TP53, e tutti gli uomini con diagnosi di tu-
more alla mammella dovrebbero sottoporsi al test per lo screening (The
Med. Letter 1274; 2008) (Lewis, Current Therapy 2014). Lo screening
mammografco effettuato ogni 1-2 anni pu ridurre la mortalit nelle
donne tra i 50 e i 74 anni, mentre al di sotto dei 50 aa non stato ancora
accertato (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Questo probabilmente le-
gato alla maggiore densit di tessuto mammario, maggiore frequenza di
falsi positivi, minore incidenza globale di malattia e un maggiore tasso
di carcinomi a rapida crescita (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Una
mutazione BRCA porta un rischio 50% di sviluppare un carcinoma
della mammella e del 20-40% di sviluppare un carcinoma dellovaio
prima dei 70aa (The Med. Letter-TG 11, 3; 2013). Nelle persone con test
positivo sono consigliati un esame ginecologico e una RMN della mam-
mella ogni 6-12 mesi dai 30 ai 49 aa in poi e la mammografa annuale
dai 40 ai 69 aa (Evans, BMJ 346, f3829; 2013). La terapia ormonale
sostitutiva o gli anticontraccettivi orali possono favorire o contribuire
al suo sviluppo (Yager, NEJM 354, 270; 2007).
In caso di lesioni benigne, ma in pazienti ad alto rischio per carcinoma
mammario, stato proposto limpiego del Tamoxifene Nolvadex 10 mg/
die e Raloxifene Evista (vedi cap73 par.1) che riducono lincidenza del
50% ma sono gravati da rischi importanti (vedi sotto) (Evans, BMJ 346,
f3829; 2013). Gli inibitori delle aromatasi tipo Anastrozolo Arimidex
(vedi sotto) sembrano preferibili (Lewis, Current Therapy 2014) (Evans,
BMJ 346, f3829; 2013). Rispetto al Tamoxifene avrebbe, a 5 anni, la
stessa o maggiore effcacia (prolungamento del periodo libero da recidi-
ve e riduzione delle stesse) ma minori tromboembolie venose, aumento
ponderale e perdite vaginali ma maggiore incidenza di fratture ossee e
artralgie (ATAC Trialist, Lancet 365, 60; 2005) (Giuliano, Current Med.
Diag. Treat. 2005) (Jakesz, Lancet 366, 455; 2005).
Terapia
In caso di tumore in situ pu essere presa in considerazione la terapia or-
monale postchirurgica, anche se sembra pi utile nel carcinoma duttale
nel quale si consiglia, in alcuni casi, anche la radioterapia postchirurgica
(Lewis, Current Therapy 2014).
1 Stadio T
1a
-N
0
-M
0
tumore con diametro massimo < 2 cm, non aderente
al sottostante piano muscolare e con linfonodi ascellari non palpabili
o non sospetti. Quadrantectomia + dissezione dei linfonodi ascellari +
Radioterapia. Sopravvivenza a 5 anni 98%.
2 Stadio T
1a
-N
1b
-T
2a
-N
0
-T
2a
-N
1b
-M
0
tumori non aderenti al piano musco-
lare con diametro massimo non > 2 cm, con linfonodi ascellari conside-
rati metastatici oppure con diametro massimo > 2 cm ma < 5 cm con o
senza linfonodi ascellari sospetti. Mastectomia totale secondo Patey +
Radioterapia + Terapia ormonale o Chemioterapia. Sopravvivenza a 5
anni 88% per IIa e 76% per IIb.
3 Stadio tumori di dimensioni > 5 cm o fssi al piano muscolare. Ma-
stectomia allargata secondo Halsted + Radioterapia + terapia ormonale,
se i recettori ormonali sono positivi, altrimenti chemioterapia (Simmons,
Current Therapy 2003). La sopravvivenza maggiore nei casi con re-
cettori ormonali positivi.
4 Stadio: indipendentemente dal diametro, presenza di metastasi sopra-
claveari o ossee o a distanza. Sopravvivenza a 5 anni 16%.
Terapia ormonale
Viene fatta in pazienti con recettori estrogenici e/o progestinici positivi
(70%). di prima scelta, tranne nei casi con coinvolgimento signif-
cativo di organi viscerali dove diventa di prima scelta la chemioterapia
(Murry, BMJ 338, 509; 2009).
Consigliata:
- negli uomini con recettori estrogenici: Tamoxifene
- in donne in pre o peri menopausa: Tamoxifene (se non gi trattate) e
soppressione ovarica medica o chirurgica (Murry, BMJ 338, 509; 2009)
(Lewis, Current Therapy 2014)
- in donne post menopausa con recettori estrogenici positivi: un inibitore
delle aromatosi (Lewis, Current Therapy 2014) (The Med. Letter 1366;
2011).
Antiestrogeni
Tamoxifene Nolvadex cpr 10-20 mg (vedi cap 17). Dosaggio 20 mg/die (The
Med. Letter 1366; 2011) per 5 anni. Secondo alcuni potrebbe essere utile conti-
nuare cronicamente a dosi ridotte (Goss, NEJM 349, 1793; 2003). Dotato sia di
attivit antiestrogenica che progestinica (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005).
Riduce le recidive omolaterali o controlaterali a 5 anni del 47% e la mortalit a
10 anni del 26% (Riggs, NEJM 348, 618; 2003). Aumenta la densit ossea, ha
un effetto favorevole sui lipidi plasmatici, riduce la mortalit cardiovascolare ma
aumenta il rischio di cancro endometriale, ictus, cataratte ed embolia polmonare
specie in pazienti > 50 anni (Santen, NEJM 353, 275; 2005). Il rischio di cancro
endometriale 2,5 volte pi alto, in caso di sanguinamenti uterini quindi con-
sigliata immediata visita ginecologica con biopsia endometriale (Burke, Current
Therapy 2007). I sintomi vampate, cambiamenti di umore, perdite vaginali,
aumento di peso, trombofebiti (1%) (The Med. Letter 1366; 2011). Leffcacia
analoga ai Progestinici ma meglio tollerata. Nelle donne in pre menopausa
lablazione ovarica non pi effcace del Tamoxifene.
Toremifene Fareston cpr 60 mg, analogo del Tamoxifene, sembra avere la
stessa effcacia e forse pi tollerato (vedi cap 17).
Inibitori delle Aromatasi. Laromatasi un enzima alla base della produzio-
ne estrogenica che blocca la conversione periferica dellandrostenedione e del
testosterone a estradiolo. I diversi tipi sono considerati equivalenti (The Med.
Letter 1366; 2011). Non sembrano aumentare il rischio di trombosi o di carci-
noma endometriale (Rugo, Current Med. Diag. Treat. 2005). In caso di recidive
durante il trattamento con Tamoxifene e nel carcinoma avanzato con recettori
ormonali positivi possono risultare utili. Effetti collaterali: demineralizzazione
ossea, vampate, dolori articolari e aumento dei lipidi (The Med. Letter 1366;
2011). Non sopprimono la produzione estrogenica ovarica e sono attivi solo in
donne in post menopausa (Turner, BMJ 337, a540; 2008). In post menopausa
possono essere di prima scelta sia come adiuvante sia come sequenziale, cio
con passaggio dal Tamoxifene, dopo 2-3 aa, agli inibitori delle aromatasi, o
estesa, ossia dopo 5 aa di Tamoxifene (The Med. Letter 1366; 2011).
Anastrozolo Arimidex cpr 1 mg, inibitore di terza generazione che deter-
mina un calo degli estrogeni del 90-99% (Smith, NEJM 348, 2431; 2003) (The
Med. Letter 1152; 2003). Dosaggio 1 mg/die (The Med. Letter 1366; 2011).
Effetti collaterali ( in genere ben tollerato): nausea, vomito, astenia, cefalea,
vampate di calore, secchezza vaginale e dolori muscolari. In donne in menopau-
sa, trattate con Tamoxifene e con metastasi, ha la stessa effcacia del Fulvestrant
Faslodex f ev 250 mg modulatore del recettore estrogenico.
Letrozolo Femara sarebbe pi effcace del Tamoxifene nel ridurre le reci-
dive e la comparsa di neoplasie controlaterali (Rugo, Current Med. Diag. Treat.
2005) (Breast Intern. Group, NEJM 353, 2747; 2005). Dosaggio: 0,5-2,5 mg/
die (The Med. Letter 1366; 2011).
Exemestane Aromasin cpr 25 mg dosaggio 25 mg/die (The Med. Letter
1366; 2011).
Chemioterapia
Viene impiegata se i recettori ormonali sono negativi, se il diametro > 1 cm, se
c progressione della malattia o se sono presenti metastasi (Lewis, Current The-
rapy 2014) (Murry, Current Therapy 2010). In caso il tumore sia rapidamente
progressivo: antracicline (Doxorubicina o Epirubicina) Taxane (Docetaxel
o Paclitaxel) Trastuzumab (The Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337,
a540; 2008). Meno effcace ma meno tossica in regime CMF (Ciclofosfamide
+ Metotrexato + Fluorouracile) (Lewis, Current Therapy 2014). Lassociazione
con il Trastuzimab migliora i risultati (Turner, BMJ 337, a540; 2008). In caso
siano controindicate le antracicline consigliato il Docetaxel o come seconda
scelta la Vinorelbina o la Capecitabina. Di recente approvazione lEribulina
mesilato (vedi cap 17 par 1). Per valutare i benefci sul singolo paziente di una
terapia adiuvante, utile Adjuvant! on line. In caso si verifcasse in gravidanza,
consigliata una chirurgia radicale per evitare la radioterapia e va valutata nel
2 e 3 trimestre uneventuale chemioterapia (Lewis, Current Therapy 2014).
Il follow up prevede, in caso non vi siano recidive, un esame obiettivo ogni 6
mesi e una mammografa bilaterale ogni 12 mesi (Lewis, Current Therapy 2014).
Anticorpi monoclonali
Trastuzumab Herceptin f ev 150 mg (vedi cap 17). Anticorpo contro lantigene
HER2 (iperespresso nel 15% dei casi). Consigliato, in associazione o a seguire
alla chemioterapia, in caso di tumore > 1 cm o anche in monoterapia e nel 4 sta-
dio avanzato o in caso di progressione dopo chemioterapia (linee guida NCCN;
2009). Associabile anche al Docetaxel. Pu precipitare uno scompenso cardiaco,
in alcuni pazienti, reversibile alla sospensione (Turner, BMJ 337, a540; 2008).
Consigliati periodici controlli di follow up della funzione cardiaca (Murry, BMJ
338, 509; 2009). Lapatinib Tyverb cpr 250 mg, inibitore orale dellHER 2 e
dellEGFR 1 somministrato in associazione alla Capecitabina (vedi cap 17) pro-
lunga il tempo di progressione nel carcinoma mammario avanzato anche nelle
pazienti gi trattate con Trastuzumab (Turner, BMJ 337, a540; 2008). Dose:
1250 mg/die per os associato alla Capecitabina 2000 mg/m
2
/die per 2 sett ogni
21 gg (The Med. Letter 1269; 2007). Viene metabolizzato dal CYP
3A4
e CYP
2C19

(The Med. Letter 1269; 2007). Promettente e approvato il Bevacizumab (The
Med. Letter 1287; 2008) (Turner, BMJ 337, a540; 2008).
Trastuzumab Emtansine Kadcyla f 100-160 mg. Dose: 3,6 mg/Kg ev/3 sett
infusa in 90 minuti (The Med. Letter 1425; 2013). Anticorpo diretto contro
HER-2 coniugato con un farmaco inibitore dei microtubuli DM1 (The Med.
Letter 1425; 2013). Approvato dalla FDA (The Med. Letter 1425; 2013). Ha mi-
gliorato la sopravvivenza mediana libera da progressione, rispetto al Lapatinib
pi Capacitabina, in pazienti con carcinoma metastatico HER-2 positivo trattate
in precedenza con Trastuzumab e un taxano (The Med. Letter 1425; 2013). Il
farmaco considerato lopzione preferibile per questa indicazione (The Med.
Letter 1425; 2013). Effetti collaterali: piastrinopenia, stipsi, riduzione della
frazione di eiezione ventricolare sinistra ed epatotossicit in alcuni casi fatale
(The Med. Letter 1425; 2013). Categoria D in gravidanza (The Med. Letter
1425; 2013). Il DM1 un substrato del CYP3A (The Med. Letter 1425; 2013).
Deve essere sospeso in caso di riduzione della frazione di eiezione importante,
comparsa di pneumopatia interstiziale o eccessivo aumento delle transaminasi
o comparsa di tossicit dose-limitante con la minima dose raccomandata (The
Med. Letter 1425; 2013).
La FDA ha approvato limpiego neoadiuvante (preoperatorio) del Pertuzumab in
associazione al Trastuzumab e al Docetaxel per il trattamento dei pazienti HER-
2 positivi in fase localmente avanzata, infammatoria o precoce, con tumori di
diametro > 2 cm o con linfonodi positivi (The Med. Letter 1431; 2014).
Miscellanea
Ixabepilone Ixempra analogo semisintetico dellEpotilone, un macrolide
citotossico derivato dalla fermentazione batterica, blocca i microtubuli e la
mitosi, indicato nei casi avanzati con fallimenti della terapia. Utilizzabile in
monoterapia o associato alla Capecitabina Xeloda. Effetti collaterali: neuro-
patia sensitiva periferica, neutropenia, reazione di ipersensibilit allinfusione
nell1% dei casi, utile una proflassi con antistaminici (The Med. Letter 1278;
2008). un substrato del CYP
3A4
, sconsigliato in caso di iperbilirubinemia e
transaminasi > 2,5 volte il limite superiore di normalit (The Med. Letter 1278;
2008). Di recente introduzione luso del Oncotype Dx test per il proflo genetico
su 21 geni, che stima la percentuale di recidiva nei 10aa a seguire dalla terapia
ormonale ablativa (Lewis, Current Therapy 2014).