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La via biogenetica dellacetato

I metaboliti formatisi mediante questa via biogenetica sono polichetoni che derivano tutti dalla condensazione di molecole di acido acetico (C2). Essi costituiscono la classe dei polichetidi
gli acidi grassi, i composti poliacetilenici, le prostaglandine, antibiotici macrolidici (tetracicline) composti aromatici (fenoli)

Reazione aldolica e reazione di Claisen


La formazione di un legame tra unit C2 avviene mediante reazioni che hanno una forte somglianza con quelle che avvengono nella chimica degli enolati. La catalisi enzimatica, per, elimina la necessit di una base forte, e probabilmente fa s che lo ione enolato abbia poco pi che una esistenza transitoria.
O R CH H C X R CH C X

O R CH C

O X

anione enolato stabilizzato per risonanza

Reazione di Claisen
1) addizione nucleofila al carbonile
O R CH 2 C X O R CH C X R CH 2 R O C CH X C X O R

2) perdita del gruppo uscente


O R CH 2 C CH C X O

prodotto di tipo Claisen


R = H, X = OEt, acetoacetato di etile

Reazione aldolica
O R CH H C X R CH C X O R CH C X O

addizione B nucleofila al carbonile


O
R CH2 C X O R CH C X R CH 2 R O C CH X C

anione enolato stabilizzato per risonanza

O X

H
OH R CH 2 R C CH X O C X

se non c' un gruppo uscente, si ha protonazione

prodotto di tipo aldolico

Ruolo del coenzima A


Nella maggior parte dei casi le reazioni biologiche responsabili della formazione di legami tra unit C2 di acetato coinvolgono esteri del CoA, cio un tioestere
HS

H3 C O

SCoA

H2C O

SCoA

acetil-CoA
acido pantotenico
O N H N H O O OH O P OH O O P OH PO O CH2 O N N

adenina
NH 2 N N

-mercaptoetilammina

la risonanza fa diminuire l'acidit degli idrogeni in a


O H3C
C

Coenzima A HSCoA

OH

nel tioestere questo tipo di risonanza meno favorevole


O R O H3C O C S R H3C O C S R

H3C

estere

tioestere

La formazione di una catena polichetonica pu essere immaginata come una serie di condensazioni di Claisen, in cui due molecole di acetilCoA condensano formando lacetoacetilCoA e, ripetendo n-volte il processo, un poli- -chetoestere

ipotesi
O CH3 C SCoA

CH3COSCoA

acetil-CoA reazione acetoacetil-CoA di Claisen CH3COSCoA reazione di Claisen


O CH3CO CH2C n CH2COSCoA

O O CH3 C CH2 C SCoA

poli- cheto tioestere

Ruolo della carbossilazione dell'acetilCoA


La reazione di Claisen dell'acetilCoA pu essere resa ancora pi facile se l'acetil CoA prima trasformato in malonilCoA con una reazione di carbossilazione. Questa conversione significa che gli -idrogeni sono ora adiacenti a due gruppi carbonilici ed hanno quindi una maggiore acidit. In questo modo un miglior nucleofilo disponibile per la reazione di Claisen. Il ruolo della carbossilazione chiaro: il carbossile attiva il carbonio in per facilitare la reazione di Claisen ed immediatamente rimosso dopo aver svolto il suo compito.

O CoAS C CH2 O C N

attacco nucleofilo sul carbonile; perdita del complesso biotina-enzima come gruppo uscente

acetil-CoA O (enolato)

NH H S CO Enz

O CoAS C CH2
+ biotina-enzima

HO H

CO2H
malonil-CoA

N1-carbossibiotina-enzima

La via biogenetica dellacetato


Realt:
O CH 3 C SCoA
O

reazione di Claisen
CH 3

O C SCoA O

acetil-CoA
H2C

SCoA

attacco nucleofilo sul carbonile con simultanea perdita di CO2

CO2
O H

CH 2

SCoA

C O

Reagisce il malonil- e non lacetil-CoA perch malonil-CoA la carbossilazione attiva il carbonio

O CH 3 C CH 2

O C SCoA

acetoacetil-CoA malonil-CoA CO2


O CH 3CO CH 2 C

serie di reazioni di Claisen


Il poli- -chetoestere cos formato pu andare incontro ad una serie diversa di reazioni a seconda che si debba formare un polichetide aromatico oppure un acido grasso

CH 2COSCoA

poli- -cheto tioestere

Biogenesi acidi grassi


Nella sintesi degli acidi grassi il processo di allungamento continua generando una catena poli- -chetidica. Acetil- e malonil-CoA non reagiscono come tali ma vengono trasportati da una proteina

C O2H C H2C O

acyl carrier protein (ACP)C O2H


SC oA CH2 C O S AC P

C H3 C O

SC oA

acetil-CoA

malonil-CoA

malonil-ACP
R CH 2C O S AC P

reazione di Claisen

acil-ACP

H OH R CH 2 R CH2 C O S AC P

NAD PH R CH 2C O C H 2 C O S AC P

-idrossi acil-ACP

riduzione stereospecifica del carbonile

-cheto acil-ACP

H2O

eliminazione di H2 O: meccanismo E2

Biogenesi acidi grassi saturi


E
RCH2

NADPH
CO S ACP

riduzione del doppio legame -insaturo

RCH2CH2CH2CO

ACP

acido grasso legato all'ACP HSCoA H2O


SCoA RCH2CH2CH2CO2H

acil-ACP

RCH2CH2CH2CO

acido grasso legato al CoA

acido grasso libero

Ogni ciclo allunga la catena dellacil-ACP di due atomi di carbonio forniti

dallacetilCoA.

Lacil-ACP costituisce poi il materiale di partenza per un nuovo ciclo di reazioni:

condensazione, riduzione, eliminazione e riduzione del doppio legame.

I primi due atomi di carbonio dal lato del metile terminale derivano dallacetato e gli

altri dal malonato. Acidi grassi a numero dispari di atomi di carbonio derivano da diverse unit iniziali (es. acido proprionico)

La condensazione di Claisen e tutti i processi di riduzione, disidratazione e riduzione avvengono attraverso lenzima

acido grasso sintetasi,


ununica proteina multifunzionale contenente tutti i siti catalitici.

Acidi grassi insaturi


CO SR R = CoA animali/funghi R = ACP piante

stearico 18:0

Gli acidi grassi insaturi nella maggior parte degli organismi sono formati per deidrogenazione dei corrispondenti acidi grassi saturi. Il meccanismo di deidrogenazione non ancora completamente chiarito.
piante funghi

desaturazione verso il terminale metilico


CO SR piante funghi CO SR CO SR

oleico 18:1 (9c) animali desaturazione verso il terminale carbossilico


CO SR

linoleico 18:2 (9c,12c) animali


CO SR

-linolenico 18:3 (9c,12c,15c) animali


CO SR

Acidi Grassi Essenziali

18:2 (6c,9c)

-linolenico 18:3 (6c,9c,12c)


allungamento della catena via reazione di Claisen con il malonato; la catena si accresce di due atomi di carbonio + C2 (malonato)

stearidonico 18:4 (6c,9c,12c,15c)


+ C2 (malonato)

CO SR

CO SR

prostaglandine della serie 1

diomo- -linolenico 20:3 (8c,11c,14c)

20:4 (8c,11c,14c,17c)

Acido linoleico ed -linolenico devono essere introdotti con la dieta e deidrogenati verso il gruppo carbossilico per dare, rispettivamente, il -linolenico ( e per allungamento della catena, gli acidi grassi a 18 me 20 atomi di C) e il DHA e lEPA (omega 3)
-linolenico 18:3 (6c,9c,12c)
+ C2 (malonato)

stearidonico 18:4 (6c,9c,12c,15c)


+ C2 (malonato)

CO SR

CO SR

prostaglandine della serie 1

diomo- -linolenico 20:3 (8c,11c,14c)

20:4 (8c,11c,14c,17c)

CO SR

CO SR

prostaglandine della serie 2


Nota: il nome quello dell'acido grasso libero; le strutture mostrano i rispettivi tioesteri

arachidonico 20:4 (5c,8c,11c,14c) prostaglandine della serie-3


CO SR

eicosapentaenoico (EPA) 20:5 (5c,8c,11c,14c,17c)


+ C2 (malonato)

CO SR

docosaesaenoico (DHA) 22:6 (4c,7c,10c,13c,16c,19c)

docosapentaenoico (DPA) 22:5 (7c,10c,13c,16c,19c)

Glicosfingolipidi
Dal metabolismo primario
OH H HO H OH H O H H O O OH O H HO H O H NH OH OH

Dalla via dellacetato Ceramide

H H OH OH OH

Dalla via dellacetato

Le catene alchiliche possono variare in: lunghezza grado di insaturazione ramificazioni


Ceramide
OH O NH HO OH OH

SAPONIFICAZIONE
O CH 2O O CHO CH 2O O CH2OH CHOH CH2OH Na + O
-

Trigliceride dell'acido miristico

NaOH, H2O 100C

sodio miristato (sapone)

I FOSFOLIPIDI
Costituiscono circa il 40% della membrana cellulare. Hanno una struttura simile a quella dei grassi e oli, e derivano dallacido fosfatidico,un composto in cui uno dei tre gruppi esterei sostituito da una molecola di acido fosforico (acido fosfatidico)
Testa polare
O

O P O H2C O H C O O C

CH2 O C O

Coda apolare

Lulteriore esterificazione dellacido fosfatidico con un alcool a basso peso molecolare d origine ai vari fosfolipidi
HOCH2CH2NH2 HOCH2CH2N(CH3)3 HOCH2CHCO2 NH3 OH OH OH OH

Etanolammina
Colina

Fosfatidiletanolammina
(cefalina) Fosfatidilcolina (lecitina)

Serina

Fosfatidilserina

HO HO

Inositolo

Fosfatidilinositolo

Palmitile, stearile o oleile sono i gruppi acilici pi frequenti nei fosfolipidi