Sistema riproduttivo maschile

E costituito da: testicolo vasi deferenti dotti eiaculatori pene prostata ghiandole bulbouretrali

Funzioni
La differenziazione sessuale intrauterina, la maturazione sessuale, la spermatogenesi e la riproduzione sono funzioni del sistema riproduttivo maschile sotto regolazione endocrina.

Funzioni del testicolo

Produzione di spermatozoi Sintesi di testosterone Queste funzioni: assicurano la fertilit permettono la differenziazione e il mantenimento delle caratteristiche sessuali maschili.

Testicolo: anatomia funzionale

Il testicolo costituito da due compartimenti strutturalmente distinti: il compartimento delle cellule interstiziali, o cellule di Leydig, e il compartimento dei tubuli seminiferi contenente le cellule germinali e le cellule di Sertoli; i due compartimenti sono responsabili delle due principali funzioni testicolari, rappresentate, rispettivamente, dalla produzione di androgeni e di spermatozoi.

Tubuli seminiferi
La parete dei tubuli seminiferi costituita da cellule germinali in vari stadi di maturazione, intercalate a cellule di Sertoli. Le cellule di Sertoli sostengono e proteggono le cellule germinali in via di differenziazione e svolgono un ruolo metabolico fornendo lipidi, glicogeno e lattato alle cellule germinali che sono incapaci di utilizzare direttamente il glucosio. Inoltre, intervengono nella regolazione endocrino-funzionale delle varie fasi della spermatogenesi mediante la produzione di molecole altamente specializzate come l'Androgen Binding Protein (ABP), linibina e altre sostanze proteiche.

Cellule di Leydig
Le cellule di Leydig sono disseminate nellinterstizio adiacente i tubuli seminiferi e costituiscono il 5% del volume testicolare totale. Producono androgeni, in particolare testosterone, necessari per indurre la differenziazione sessuale dei genitali esterni.

Tubulo seminifero

Lume

Cellule di Sertoli

Spermatozoi
Spermatidi Lamina basale Spermatociti di II ordine Spermatociti di I ordine Spermatogoni Fibroblasti

Cellule mioidi Capillari

Cellule di Leydig

Asse ipotalamo-ipofisi-testicolo
A livello ipotalamico viene rilasciato il GnRH che stimola lipofisi a produrre le gonadotropine FSH e LH. Nei testicoli lLH si lega a specifici recettori di membrana delle cellule di Leydig e stimola la produzione di testosterone. LFSH si lega a specifici recettori di membrana delle cellule di Sertoli e stimo-la la secrezione testicolare e di una variet di pro-teine con diverse ed importanti funzioni per la spermatogenesi.

Ipotalamo
GnRH

Ipofisi
FSH LH

Testicolo
Spermatogenesi Testosterone

Asse ipotalamo-ipofisi-testicolo
Gli ormoni prodotti dal testicolo, a loro volta, sono coinvolti nella regolazione della secrezione delle gonadotropine attraverso il meccanismo di feed-back,. Il testosterone in grado di inibire la secrezione di LH prevalentemente attraverso lazione a livello ipotalamico dove riduce la frequenza e lampiezza dei picchi di GnRH. Linibina, prodotta dalle cellule di Sertoli, agisce direttamente a livello ipofisario dove inibisce selettivamente la secrezione dellFSH.

Ipotalamo

GnRH
Ipofisi

FSH LH

Cellule di Leydig

Androgeni

Testicolo Tubuli seminiferi Spermatozoi

Ipotalamo
GnRH

Ipofisi
FSH LH

Testicolo

Testosterone, inibina

Androgeni testicolari
Il principale prodotto della secrezione ormonale testicolare rappresentato dal testosterone; il testicolo produce inoltre, in minor quantit, androstenedione, deidroepiandrosterone, diidrotestosterone (DHT) ed estradiolo (E2). Il 95% della produzione giornaliera di testosterone proviene dal testicolo, mentre la produzione giornaliera di DHT e di E2 deriva per l80% dalla conversione periferica dei precursori di origine testicolare e surrenale e solo per il 20% dal testicolo.

Secrezione e trasporto plasmatico del testosterone

5-6 mg/24 ore Distribuzione nel plasma 2% libero 48% legato alle albumine 50% legato a SHBG

Metabolismo del testosterone

La maggior parte del testosterone plasmatico viene captata e metabolizzata a livello epatico con formazione di numerosi metaboliti inattivi che vengono escreti nelle urine. Una piccola frazione del testosterone circolante (circa lo 0,3%) convertita in estradiolo attraverso lenzima aromatasi localizzato nel tessuto adiposo, nel fegato, nel muscolo, nei follicoli piliferi, nelle cellule di Leydig e di Sertoli e nel SNC. In molti tessuti bersaglio il testosterone viene convertito nel pi potente androgeno DHT dallisoenzima microsomiale 5a-reduttasi tipo 2.

Meccanismo dazione del testosterone

Gli androgeni agiscono legandosi a uno specifico recettore intracitoplasmatico. Il complesso androgenorecettore si lega, nel nucleo, a specifiche sequenze di DNA responsive agli androgeni, regolando la trascrizione genica.
Testosterone Recettore T 5-reduttasi DHT Recettore mRNA DHT-R DNA T-R Nucleo

Proteina Citoplasma

mRNA

Azioni biologiche degli androgeni

Caratteri sessuali Differenziamento Sviluppo Mantenimento Spermatogenesi Anabolismo proteico Ossa saldatura cartilagini epifisarie mineralizzaione Muscoli Sangue Libido

AZIONI BIOLOGICHE
Vita prenatale
Favoriscono la differenziazione in maschile dei genitali esterni ed interni senso

Et prebuberale
Contribuiscono allo sviluppo dei genitali esterni ed interni Possibili effetti comportamentali di tipo maschile

AZIONI BIOLOGICHE
Pubert
Genitali esterni
Aumento volume e pigmentazione pene e scroto Comparsa di pliche rugose a livello dello scroto Crescita dei peli Comparsa di barba e baffi Sviluppo peli pubici Comparsa peli ascellari, perianali del tronco e dellestremit

Crescita lineare
Scatto di crescita puberale Interazione con GH con aumento IGF-1

AZIONI BIOLOGICHE
Pubert Organi sessuali accessori La prostata e le vescicole seminali aumentano di volume ed iniziano lattivit secretoria Voce Abbassamento tono per allargamento laringe ed ispessimento corde vocali

AZIONI BIOLOGICHE
Pubert Massa muscolare Aumenta massa Comparsa bilancio azotato positivo Psiche Attitudini pi aggressive Sviluppo della libido

AZIONI BIOLOGICHE
Adulto
Crescita dei peli Mantenimento caratteristiche androgeniche Pu comparire calvizie androgenica Psiche Mantenimento attitudini omportamentali e potenza sessuale Osso Prevenzione perdita ossea (osteoporosi)

AZIONI BIOLOGICHE
Adulto Spermatogenesi Stimolo e modulazione della funzione delle cellule del Sertoli e spermatogenesi Ematopoiesi Stimolazione eritropoietina Effetto midollare diretto

ANDROGENI e MASSA GRASSA

I soggetti ipogonadici mostrano una riduzione della massa muscolare e aumento della massa grassa (viscerale). Tali effetti sono la conseguenza di una aumentata mobilizzazione e di una ridotta captazione lipidica.

ANDROGENI e OSSO
I maschi hanno valori di massa ossea maggiori durante ladoloscenza e raggiungono, alla maturit, un picco di massa ossea superiore. A differenza della femmina, nel maschio dalla pubert si osserva un aumento dellapposizione periostale che aumenta il volume e la resistenza dellosso.

ANDROGENI e OSSO
I maschi hanno valori di massa ossea maggiori durante ladoloscenza e raggiungono, alla maturit, un picco di massa ossea superiore. A differenza della femmina, nel maschio dalla pubert si osserva un aumento dellapposizione periostale che aumenta il volume e la resistenza dellosso.

ANDROGENI e SNC
Esiste una correlazione tra livelli androgenici, performance psico-fisica e stato di benessere generale. Gli androgeni sembrano mediare alcune caratteristiche tipicamente maschili come il comportamento aggressivo, lorientamento spaziale, il calcolo matematico, la composizione musicale, la capacit di iniziativa e di concentrazione.

ANDROGENI e MUSCOLO
Il T il principale androgeno presente nel muscolo. Il T ha un effetto anabolico diretto sia sul muscolo striato che su quello liscio inducendo aumento della massa muscolare e ipertrofia della fibrocellule. Il T ha un effetto anabolico diretto sul miocardio.

Androgeni ed esercizio fisico

Androgeni Testicolari ed esercizio fisico acuto

Aumento del T dal 13 al 185% durante corsa libera, sollevamento pesi, cicloergometro. In prove di corsa submassimali il T torna a livelli pi bassi del pre-esercizio nella fase di recupero ed pi basso del 40% a 3 ore. In alcune prove di sollevamento pesi il T aumenta nella fase di recupero.

Androgeni Testicolari ed esercizio fisico acuto

Le cause dellincremento del T non sono chiare, si ipotizza: Diminuita clearance epatica e/ o extraepatica Modificazioni del flusso plasmatico testicolare Modificazioni della captazione negli organi bersaglio.

Androgeni Testicolari ed esercizio fisico acuto prolungato

Un esercizio fisico acuto di durata >120 min associato ad una riduzione dei livelli di T. Le cause del decremento del T non sono chiare, si ipotizza: Modificazioni neuroendocrine della secrezione di FSH e LH (oppioidi?, CRF?, GH?)

Androgeni Testicolari ed allenamento

Lo stress cronico sembra ridurre il T. Allenamento per sport di resistenza (corsa): riduzione del T (overtraining?) Allenamento per sollevamento pesi: aumento del T, ma riduzione nellovertraining.

Androgeni Testicolari e allenamento

Le cause del decremento del T non sono chiare, si ipotizza: Riduzione della secrezione di LH Riduzione dellattivit biologica di LH Alterata pulsatilit di LH Inibizione delle cellule di Leydig. Aumento di PRL, cortisolo

Ipogonadismo correlato allesercizio fisico

In generale le variazioni del T in risposta llesercizio fisico si riferiscono al T totale che rimane nel range di normalit senza delineare un quadro clinico e ormonale di ipogonadismo Tuttavia in soggetti sottopost ad un gran volume di allenamento (podisti con pi di 100 km di percorrenza/settimana) possono presentare alterazioni della spermatogenesi (ridotto numero e ridotta motilit degli dspermatozoi)

Alterazioni della funzione testicolare: lipogonadismo

Con il termine di ipogonadismo maschile si intende la riduzione della funzione testicolare, sia della componente delle cellule germinali, con conseguente infertilit, che della componente steroidogenica (cellule di Leydig), con conseguente deficit androgenico.

Ipotalamo

GnRH
Ipofisi

Ipogonadismo secondario

FSH LH

Cellule di Leydig

Testicolo
Tubuli seminiferi

Ipogonadismo primario

Ipogonadismo
Deficit della componente germinale infertilit senza deficit androgenico Deficit della componente steroidogenica deficit androgenico senza infertilit Deficit di entrambe deficit androgenico e infertilit

Ipogonadismo
Primario o ipergonadotropo causa: disfunzione testicolare Testosterone LH, FSH Secondario o ipogonadotropo causa: disfunzione ipotalamo-ipofisaria Testosterone LH, FSH

Cause ipotalamo-ipofisarie
Panipopituitarismo Deficit isolato di gonadotropine Iperprolattinemia S. di Cushing Emocromatosi Deficit isolato di FSH Iperplasia surrenale congenita virilizzante Abuso di androgeni

Cause testicolari
S. di Klinefelter Maschio XX Orchite, traumi Irradiazione Farmaci (spironolattone, chetoconazolo, ciclofosfamide, alcol) Associate a malattie sistemiche (epatiche, renali, AIDS, artrite reumatoide, malattie neurologiche) Resistenza androgenica Criptorchidismo Varicocele (?) Delezioni del cromosoma Y Sindrome a sole cellule di Sertoli e arresti della spermatogenesi Sindrome delle ciglia immobili Radiazioni Farmaci citotossici Autoimmunit Malattia celiaca Resistenza androgenica

Clinica
Le manifestazioni cliniche dellipogonadismo dipendono da: epoca dello sviluppo sessuale in cui si instaura il deficit androgenico tipo e grado di gravit dellinsufficienza gonadica

Clinica
Un deficit di androgeni che si verifichi nella vita fetale, durante il primo trimestre di gravidanza, determina una serie di alterazioni che vanno dallambiguit genitale allo pseudoermafroditismo maschile. Qualora tale carenza si sviluppi nel terzo trimestre di gestazione, si possono riscontrare criptorchidismo e micropene.

Clinica
Qualora invece il deficit androgenico si
verifica prima della pubert la ridotta secrezione di testosterone causa lesioni regressive a carico del compartimento sia interstiziale che tubulare e comporta un quadro di eunucoidismo prepuberale con conseguente sterilit.

Eunucoidismo prepuberale
riduzione o assenza di barba, di peli ascellari e corporei mancanza della recessione temporale dei capelli peli pubici con disposizione femminile a triangolo invertito timbro della voce acuto massa muscolare ridotta disposizione del grasso corporeo addominale e pelvica caratteristiche antropometriche (apertura delle braccia superiore di circa 5 cm allaltezza e distanza vertice/sinfisi pubica inferiore di circa 5 cm a quella sinfisi pubica/suolo; diametro bitrocanterico maggiore di quello bisacromiale). pene di dimensioni infantili, lunghezza generalmente inferiore a 3-5 cm testicoli piccoli (diametro e volume inferiori a 2,5 cm e a 5 mL rispettivamente), di consistenza ridotta, scroto liscio e scarsamente pigmentato spermatogenesi assente ginecomastia infantilismo psichico, libido non sviluppata

Clinica
Nelladulto linsufficienza testicolare causa: diminuzione della libido impotenza infertilit ridotto sviluppo della massa muscolare alterata distribuzione del grasso riduzione dei peli facciali, pubici e ascellari riduzione del volume testicolare osteoporosi.

Ipogonadismo delladulto
Assente recessione bitemporale Diminuzione di barba, baffi, peli ascellari Ginecomastia

Disposizione ginoide grasso sottocutaneo

Testicoli e pene di dimensioni ridotte Ridotta massa muscolare

Disposizione femminile dei peli pubici

Apertura delle braccia > 5 cm dellaltezza Vertice/sinfisi pubica < 5 cm sinfisi pubica/suolo Diametro bitrocanterico > diametro bisacromiale

Sindrome di Klinefelter
una sindrome caratterizzata da ipogonadismo primario, ginecomastia, infertilit e testicoli piccoli e duri, dovuta alla presenza di un cromosoma X sovrannumerario. Cariotipo 47,XXY (80%) Mosaicismo 47XXY/46XY ( 20%)

Sindrome di Klinefelter
Prevalenza: da 1: 500 a 1:700 nati maschi Fenotipo maschile con vari livelli di ipoandrogenismo, a volte eunucoidismo Ritardo puberale nel 30-40% dei casi Ginecomastia nel 50% dei casi Azoospermia Testicoli piccoli e duri Quadro ormonale: testosterone normalebasso, inibina bassa, FSH ed LH elevati (ipogonadismo primario ipergonadotropo)

Orchidometro

Sindrome di Klinefelter
La presenza di due o pi cromosomi X nel corredo genetico provoca anomalie dello sviluppo testicolare con degenerazione dei tubuli seminiferi e scomparsa dellepitelio germinale.

testicolo normale

S. di Klinefelter

Sindrome di Klinefelter

Sindrome di Klinefelter

Sindrome di Klinefelter

Ipogonadismo secondario o Ipogonadotropo

Insufficienza testicolare dovuta a carenza parziale o totale di LH, FSH o di GnRH. Nella maggior parte dei casi si riscontra una ridotta secrezione di entrambe le gonadotropine, con conseguente compromissione a livello testicolare sia della funzione del compartimento interstiziale che di quello tubulare, mentre solo raramente si osserva un deficit isolato della spermatogenesi.

Ipotalamo
GnRH

Ipofisi
FSH LH

Testicolo

Testosterone, spermatogenesi

Ipogonadismo Ipogonadotropo

Congenito alterata secrezione di GnRH

Acquisito alterata secrezione di GnRH e/o gonadotropine

Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito

Isolato

Con anosmia/iposmia s. di Kallmann

Ipogonadismo ipogonadropo congenito

Cariotipo 46XY Prevalenza alla nascita: 1:7500 Mancato sviluppo puberale, infantilismo genitale, assenza di virilizzazione, habitus eunucoide (alta statura e arti lunghi), mancata saldatura cartilagini di coniugazione, osteoporosi ginecomastia non costante Testicoli piccoli Azoospermia (eiaculazione assente o ridotto) 50% dei casi associati ad anosmia/iposmia (S. di Kallmann). Altri difetti: palatoschisi, labbro leporino, anomalie renali, sincinesie.

Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito

Forme sporadiche (circa i 2/3) Forme familiari ( circa 1/3, autosomiche dominanti e autosomiche recessive, legate allX ) Mutazioni del gene KAL (situato sul cromosoma X) Mutazioni del gene del recettore del GnRH Mutazioni del gene DAX (ipogonadismo di entit variabile associato a ipoplasia surrenalica congenita) Mutazioni del gene del recettore del FGF

Ipogonadismo Ipogonadotropo acquisito

Tra le patologie acquisite che coinvolgono lipotalamo e/o lipofisi, i tumori rappresentano la causa pi frequente di ipopituitarismo nelladulto. In questi casi la ridotta secrezione dii gonadotropine, associata o meno al deficit di altre tropine ipofisarie, dovuta alla compressione o necrosi del tessuto ipofisario da parte del tumore. Allipogonadismo si possono associare sintomi e segni di alterata funzione delle ghiandole controllate dallipofisi (tiroide, surrene)

Ipogonadismo Ipogonadotropo acquisito

Tra le patologie acquisite che coinvolgono lipotalamo e/o lipofisi, i tumori rappresentano la causa pi frequente di ipopi-tuitarismo nelladulto. In questi casi la ridotta secrezione dii gonadotropine, associata o meno al deficit di altre tropine ipofisarie, dovuta alla compressione o necrosi del tessuto ipofisario da parte del tumore. Allipogonadismo si possono associare sintomi e segni di alterata funzione delle ghiandole controllate dellipofisi (tiroide, surrene)

Ipogonadismo Ipogonadotropo acquisito

Iperprolattinemia. La PRL un ormone ipofisario il cui ruolo fisiologico quello di promuovere la lattazione. Leccesso di PRL responsabile di ipogonadismo in entrambi i sessi. Lipersecrezione di PRL dovuta a micro o macroadenomi ipofisari secernenti PRL o ad alterazione dei meccanismi di controllo della secrezione dellormone (farmaci etc). Lipogonadismo causato dallinibizione della secrezione di GnRH dallipotalamo oppure alla distruzione delle cellule gonadotrope per compressione da parte di voluminosi adenomi PRL-secernenti.

Ipogonadismo Ipogonadotropo

Quadro ormonale: Testosterone FSH e LH

Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito

Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito

Ipogonadismo Ipogonadotropo congenito

Sindrome di Klinefelter

Ipogonadismo Ipogonadotropo Congenito

Ipogonadismo Ipogonadotropo acquisito

Concetti chiave
La funzione testicolare sotto il controllo di FSH e LH. La secrezione di FSH e LH da parte dellipofisi viene stimolata dal GnRH ipotalamico e inibita dal testosterone. Le funzioni principali del testicolo sono la produzione di testosterone e la spermatogenesi.

Concetti chiave
Le cellule di Leydig producono testosterone, nei tubuli seminiferi avviene la maturazione degli spermatozoi, le cellule di Sertoli supportano la spermatogenesi I principali ormoni prodotti dal testicolo sono il testosterone, lestradiolo e linibina Il testosterone pu essere metabolizzato a DHT, potente androgeno, o 17estradiolo, un estrogeno.

Concetti chiave
corretto funzionamento dellasse ipotalamoipofisi-testicolo necessario per la differenziazione sessuale, la maturazione sessuale, la fertilit. Lipogonadismo un deficit della funzione testicolare che pu riguardare le componente germinale, quella androgenica o entrambe. Lipogonadismo pu derivare da malattie testicolari (primario) o ipotalamo-ipofisarie (secondario)

Androgeni: usi terapeutici

Ipogonadismo Stati cachettici Osteoporosi grave Edema angioneurotico (danazolo)

Androgeni: abusi
Doping:
uso di sostanze o di procedimenti destinati ad aumentare artificialmente il rendimento creando un pregiudizio alletica sportiva e allintegrit fisico-psichica dellatleta.

Farmacologia clinica degli steroidi anabolizzanti

Gli steroidi anabolizzanti sono molecole derivate dal testosterone. Alcune sono comunemente impiegate nel trattamento sostitutivo dellipogonadismo, altre, per la loro spiccata attivit anabolica, sono usate ed abusate in ambito sportivo.

Farmacologia clinica degli steroidi anabolizzanti

Il T rapidamente inattivato dal fegato se somministrato per os. Gli androgeni impiegati sono, pertanto, molecole modificate in modo da rendere efficace la somministrazione orale o aumentarne la liposolubilit per la somministrazione intramuscolare.

Preparazioni per os
Metil-testosterone Fluossimesterone Oximesterone Danazolo Noretandrolone Oxandrolone Stanazolo

Preparazioni iniettabili Testosterone undecanoato Testosterone cipionato Testosterone enantato Testosterone propionato Nandrolone

Schemi di doping con androgeni

Un trattamento ormonale sostitutivo per Ipogonadismo richiede circa 100 mg/settimana di testosterone enantato. Nel doping si utilizzano dosi volte superiori. 10-100

Meccanismo dazione
Dosi sovrafisiologiche
Induzione dei recettori a livello muscolare Aumento dei recettori indotto dallesercizio fisico Stimolazione GH-IGF-1 Azione antagonista sui glucocorticoidi Effetto centrale con migliore resistenza alla fatica e possibilit di programmi di allenamento pi intensi. Aumento globuli rossi con miglioramento della capacit di trasporto di ossigeno?

Effetti sulla performance atletica

Aumento della massa e della forza muscolare in tutti gli eventi in cui la performance legata al sollevamento del peso (lancio del disco, giavellotto, martello, sollevamento pesi, baseball)

Effetti sulla performance atletica

Riduzione dei tempi di reazione attraverso una modulazione della trasmissione neuromuscolare o miglioramento della potenza esplosiva negli sprinters e nei nuotatori ???.

Effetti collaterali
Effetti androgenici Effetti tossici

Effetti androgenici
Prematura saldatura delle cartilagini epifisarie
(somministrazione prepuberale)

Acne, seborrea Riduzione volume testicolare Infertilit Alterazioni della libido Ipertrofia prostatica Riduzione rapporto HDL/LDL

Effetti tossici
Cardiovascolari Cardiomiopatia Ipertensione arteriosa Infarto miocardico Embolia polmonare Ictus

Effetti tossici
Epatici Ittero Epatomegalia Tumori?

Effetti tossici
Psicologici Aumentata aggressivit Disforia Psicosi Dipendenza