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CONTROLLO DEL METABOLISMO

Completamente ossidato

Muscolo scheletrico Periodi di bassa richiesta di E Periodi di alta richiesta di Energia (dal glicogeno)

Muscolo cardiaco Continua necessit di E per una contrazione regolare: glucosio completamente ossidato

G1P + UTP UDPGlucosio (UDPG)


+ 2 NAD+

sintesi del glicogeno

UDP-Glucuronato

UDP-Glucuronato + R-OH R-O-Glucuronato + UDP Composti apolari coniugati con accettori non polari per formare composti pi polari - composti endogeni: bilirubina, ormoni steroidei, T3 - composti esogeni: farmaci

LIVELLI DI CONTROLLO DEL METABOLISMO IMMEDIATO non richiede energia

- flusso del substrato (controllato da Km)


- regolazione allosterica prodotto (inibizione a feed back) metaboliti H+ ; Ca+2 A BREVE TERMINE (MINUTI) - RICHIEDE ENERGIA modificazione covalente (fosforilazione - defosforilazione di proteine) A LUNGO TERMINE (ORE) - RICHIEDE ENERGIA Modificazione dei livelli proteici tramite - biosintesi proteica - degradazione proteica

Controllo della glicolisi A BREVE TERMINE - controllo allosterico - ciclo dei substrati A LUNGO TERMINE - modificazione covalente - modificazione dei livelli enzimatici

2 ADP + miochinasi ATP + AMP

Controllo allosterico Fosfofruttochinasi


ATP

AMP

Ca2+

CITRATO H+ F2,6bisP (insulina) AMP F2,6BP


AMP Ca2+

F1,6bisP fosfatasi

Glicogeno fosforilasi

ATP

G6P Glicogeno sintasi


ATP

G6P

Controllo allosterico e Ciclo dei substrati

Muscolo

ATP/AMP 50 ATP/ADP 10

ATP 5 mM AMP 0,1 mM

10% 600%

4,5 mM 0,6 mM

Laumento dellAMP comporta un

aumento di 10 volte dellattivit della PFK


contemporaneamente calo di 10 volte della attivit della fosfatasi RISULTATO: aumento 100 volte del flusso glicolitico

Meccanismo dazione degli ormoni

SEGNALI CHIMICI EXTRACELLULARI


hanno un meccanismo generale comune

CONTROLLO ORMONALE NEUROTRASMISSIONE OLFATTO GUSTO VISTA CRESCITA DIFFERENZIAMENTO

NATURA CHIMICA degli ORMONI

POLIPEPTIDICA insulina, glucagone, ormoni ipofisari paratormone

AMMINOACIDICA (dalla tirosina) adrenalina, ormoni tiroidei STEROIDEA ormoni sessuali corticosurrenalici 1,25-diidrossi colecalciferolo o 1,25 (OH)2 D3
(in blu) composti lipofili, - richiedono trasportatori ematici - si legano a recettori intracellulari

I recettori per gli ormoni steroideI formano eterodimeri con RXR recettore per lacido retinoico (derivato Vit A)

Extrac. citoplasma

RXR

nucleo

Complesso Trascrizione coattivatore basale DNA

MECCANISMI DI TRASDUZIONE DEL SEGNALE DI ADRENALINA E DI ORMONI POLIPEPTIDICI (Glucagone)

I. SEGNALE: ORMONE
RECETTORE (membrana)
legame 1:1 R-ormone

II. TRASDUZIONE (membrana)


amplificazione del segnale tramite enzimi proteine G, adenilato ciclasi, fosfolipasi C

III. SECONDI MESSAGGERI (citoplasma, membrana)


AMPc, Ca2+ , inositolo 1,4,5,trifosfato, diacilglicerolo

IV. PROTEIN CHINASI; FOSFOPROTEIN FOSFATASI V. RISPOSTA CELLULARE


attivazione enzimi, fattori di trascrizione, canali di membrana

Recettore -adrenergico (R)

R + ormone R..ormone conseguente cambio conformazionale del recettore

DISATTIVAZIONE (se permane il legame R..ormone) 1. la chinasi del recettore -adrenergico riconosce la forma attiva 2. il recettore viene fosforilato (R-P) 3. la proteina -arrestina lega il R-P 4. si interrompe linterazione con le proteine G

Subunit : lenta attivit GTPasica (sec) Lidrolisi del GTP funge da orologio incorporato che spontanemante riporta allo stato inattivo

adenilato ciclasi inattiva

adenilato ciclasi attiva

La tossina colerica blocca nella forma attiva La tossina della pertosse inattiva il sistema

- PROTEIN CHINASI Ser/Thr, Tyr Premio Nobel 1992 Dal genoma si calcola 1.000 differenti protein chinasi

- PROTEIN FOSFATASI

Glucagone Adrenalina Paratormone ACTH, LH, FSH

Protein chinasi A PKA (C2R2 ) fosforila residui di Ser

C R

ATP
adenilato ciclasi attiva

+ 4 cAMP

-cAMP R -cAMP

+2

cAMP
membrana cellulare
Fosfodiesterasi
inibita da caffeina teofillina

+ ATP proteina fosfoproteina

AMP

fosfatasi EFFETTI FISIOLOGICI

Tossina colerica

A1 + A2 5 subunita B

B si lega alla membrana della mucosa intestinale


A entra allinterno della cellula e blocca proteine G nella forma attiva
catalizza la ADP ribosilazione delle proteine G Subunit -Arg-Ribosio -P-P Ribosio - Adenina (ADPribosio)

AMPc 100 volte pi elevato PKA apertura canali per il Cl- ed eccessiva perdita di NaCl e H2O
Diarrea con perdita di 1 litro/h acqua ricca di sali REIDRATAZIONE CON SALI E GLUCOSIO

acetilcolina, vasopressina, ossitocina, neurotrasmettitori membrana Fosfatidil inositolo 4,5 bisfosfato (PIP2) FOSFOLIPASI C
secondi messaggeri sinergici

diacilglicerolo (DAG) (apolare) regolatore di PKCCa2+ fosforila Ser/Thr

inositolo 1,4,5,trisfosfato (IP3)


(polare idrosolubile)

Rilascio di Ca2+ dal R.E. Protein chinasi C (PKC)


forma solubile

PKC- Ca2+
trasloca sulla membrana

Recettore dellinsulina
famiglia delle tirosinchinasi

Tetramero 22
alfa extracellulare: sito di legame dellinsulina
beta intracellulare: attivit chinasica I. Legame dellinsulina attiva autofosforilazione di residui di Tyr II. La forma fosforilata ha attivit chinasica verso altre proteine intrac

insulina

membrana

IRS-1 (substrato 1 del recettore dell insulina)


la sua fosforilazione induce

GLUT-4

effetti mitogeni, espressione genica


biosintesi proteine biosintesi glicogeno

trasporto glucosio muscolo, tessuto adiposo

biosintesi acidi grassi

Insulina
stimola la fosfodiesterasi con calo livelli di AMPciclico

stimola fosfoprotein fosfatasi

IPOGLICEMIA GLUCAGONE Glicogenolisi


attivata fosforilasi, inibita glicogeno sintasi

Gluconeogenesi
attivata fruttosio 1,6 bisfosfatasi inibita fosfofruttochinasi

IPERGLICEMIA INSULINA Importo glucosio (GLUT 4) Glicogenolisi


inibita fosforilasi, attivata glicogeno sintasi

Glicolisi

GLUCAGONE, ADRENALINA adenilato ciclasi cAMP protein chinasi A (PKA)

fosforilasi chinasi ()4


subunit catalitica siti di fosforilazione calmodulina (lega Ca2+)

GLICOGENO SINTASI-P (inattiva)

FOSFORILASI b inattiva
FOSFORILASI a attiva

PROTEIN FOSFATASI -P (inattiva)

2 ATP

2 ADP

Forma T poco attiva ATP G6P Forma R attiva Fosforilasi b

Fosforilasi chinasi Fosfoprotein fosfatasi

P-P

AMP P-P Fosforilasi a controllo covalente ormonale


non soggetto a regolazione allosterica ATP/AMP

controllo allosterico immediato


dipende da carica energetica

regolazione allosterica scavalcata da quella ormonale se richiesta risposta prolungata

Insulina induce defosforilazione


attiva - PROTEIN FOSFATASI - GLICOGENO SINTASI forma defosforilata attiva denominata: Forma I indipendente da regolazione allosterica

Viceversa

Glicogeno sintasi poco attiva nella forma fosforilata denominata: Forma D dipendente da regolazione allosterica

Controllo ormonale: Gluconeogenesi epatica

- Fosfofruttochinasi-2 (PFK-2) - Fruttosio 2,6bisfosfatasi-2 (FBPasi-2) Domini diversi dello stesso enzima bifunzionale

enzima defosforilato. dall insulina

ATP + F6P

F2,6 bisP + H2O


fosfoenzima dal glucagone
Attiva fosfofruttochinasi Inibisce fruttosio 1,6 bis fosfatasi

in presenza di insulina
F6P + ATP + enzima defosforilato attivo
attiva fosfofruttochinasi inattiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi

F2,6 bisP + H2O

AUMENTA GLICOLISI e DIMINUISCE GLUCONEOGENESI

In presenza di glucagone F6P + ATP

fosfoenzima inattivo + F2,6 bisP + H2O

inattiva fosfofruttochinasi attiva fruttosio 1,6 bis fosfatasi

DIMINUISCE GLICOLISI e AUMENTA GLUCONEOGENESI AUMENTA GLICEMIA

Regolazione tramite laumento o la diminuizione dell espressione di geni che codificano per enzimi chiave. INSULINA Aumenta sintesi dellenzima piruvato chinasi ed aumenta il flusso glicolitico (per dare precurosi per la sintesi degli acidi grassi).

GLUCOCORTICOIDI Aumenta sintesi dellenzima fosfoenolpiruvato carbossichinasi ed aumenta la gluconeogenesi.