Farmacologia (Tossicologia) 16/01/13

Affronteremo quelli che sono i ruoli e le problematiche delle reazioni avverse ai farmaci e della farmacovigilanza. Tra i target dellazione dannosa di agenti tossici vi troviamo naturalmente le ghiandole del sistema endocrino ( Endocrine Disruptors) come ipofisi, tiroide, paratiroidi, timo, testicoli, ovaie ecc. Lesposizione a tossici ambientali pu protrarsi per lungo tempo, immaginate Taranto e lIlva ad esempio. Tra le conseguenze allesposizione si rileva che 1:5 coppie sterile, 1:3 embrioni muore precocemente oppure si pu andare incontro a una certa percentuale di neonati con difetti quale la disgenesia testicolare o lagenesia ovarica ( Klinefelter, Turner). Qui abbiamo un esempio di esposizione a un tossico quale il piombo che un potenziale agente causale di problemi alla fertilit. Anni fa si lavorava nelle tipografie con i caratteri in piombo e vi era unelevata esposizione e assorbimento sia transdermico che per via aerea. Le sperimentazioni su animali di laboratorio hanno evidenziato che lesposizione al piombo porta a una soppressione dellasse ipotalamo-testicolare che pu portare a una modificazione della spermatogenesi. Per quanto concerne la fertilit e la gravidanza i primi 30 giorni sono i pi importanti, forse quelli pi sconosciuti perch difficile conoscere lo stato di gravidanza se non dopo due- tre settimane dal ritardo. Per quel che noi conosciamo sulla sensibilit agli agenti teratogeni importante il lasso di tempo tra il 31 e il 71 giorno entro il quale si colloca lazione di alcuni tossici nel determinare la teratogenesi classica. Vi unaltra evidenza scientifica su come linfertilit maschile sia dovuta a difetti del DNA; in alcuni pazienti si rileva la frammentazione del DNA negli spermatozoi le cui cause possono essere individuate in prostatiti, vescicoliti, vari agenti inquinanti come anche il fumo di sigaretta. Con un test, il Tunel Test, alcuni ricercatori hanno visto che questi spermatozoi presentano danni al Dna che rendono impossibile il trasferimento dellinformazione genetica allembrione. Scoperto dunque che il danno al Dna avveniva durante il passaggio nelle vie seminali, e non prima, dove era stata riscontrata unelevata concentrazione di radicali liberi si avviata una terapia a base di sostanze antiossidanti per 2 mesi che ha permesso di far regredire questa frammentazione. I risultati furono positivi in quanto 10 bambini sani nacquero da uomini che altrimenti non avrebbero potuto procreare. Per quanto concerne i danni al SNC durante la gravidanza il periodo a rischio si estende per tutta la durata della gravidanza stessa. Non esiste quindi un momento in cui lo sviluppo di un organo totalmente sicuro. Il cuore una volta formato ha meno possibilit di essere colpito quindi fino allottava settimana opportuno non esporsi ad agenti teratogeni per esso. I denti vedono la loro genesi spostata invece tra la 7^ e 10^ settimana. Vediamo un elenco di farmaci con significativi effetti sfavorevoli tra i quali ritardo della crescita intrauterina, morte improvvisa dellinfante, complicazioni perinatali. Il passaggio transplacentare del tossico dalla madre al figlio dipende dalla liposolubilit e dal grado di ionizzazione del farmaco. Farmaci come il Tiopentale attraversano subito la placenta causando problematiche che sono per rapidamente controllate. Farmaci con basso PM passano facilmente mentre farmaci con PM>1000 passano molto meno. Quindi usare leparina in gravidanza per donne che hanno problemi di formazione di trombi non un grosso problema perch non attraversa la placenta. Con la raccolta di esperienze e osservazione stato possibile catalogare i farmaci che ad esempio agiscono

maggiormente nel primo trimestre di gravidanza. possibile che durante la gravidanza avvenga lutilizzo di farmaci, per malattie e disturbi concomitanti, quali antistaminici, cortisone, ipoglicemizzanti, progestinici, anticonvulsivanti che possono provocare numerosi tipi di malformazioni. Interazioni tra farmaci La farmacovigilanza deve badare non solo alle problematiche relative ad un farmaco, ma deve anche provvedere ad analizzare quelle che sono le interazione tra 2 o pi farmaci dato che vi sono piani terapeutici ad esempio che prevedono fino a 11 farmaci. La letteratura non ci offre dati se non quelli relativi allinterazione tra 2 massimo tre farmaci. Fattori di variabilit della risposta al farmaco Sono moltepilici e vi sono fattori relativi al farmaco, relativi al paziente, interazioni sia farmacocinetiche che farmacodinamiche. Farmaci in grado di indurre tolleranza Sono piuttosto noti. Gli analgesici oppiodi (morfina, metadone), amfetamine, benzodiazepine, cannabinoidi, caffeina, nicotina. Difetti genetici responsabili di variabilit della risposta al farmaco La risposta tossicit farmacologica, ad esempio, per ridotta inattivazione epatica; i farmaci implicati sono betabloccanti, antidepressivi ecc. Classificazione delle interazioni farmacologiche Totalmente incompatibili sono ad esempio la penicillina G e leparina. Vi pu essere nellinterazione tra due farmaci unaddizione, riduzione delleffetto, sommazione ma con potenziamento, sommazione ma con degradazione. Vi possono essere interazioni con effetti sfavorevoli ma anche sfavorevoli. Conoscendoli si possono modificare le dosi di uno o dellaltro.

Patologie iatrogeniche da farmaci

Farmacovigilanza Insieme di attivit mirate allo studio sistematico dei rischi e dei benefici derivanti dalluso dei farmaci. Si vanno a valutare gli effetti indesiderati che possono essere associati a un trattamento farmacologico. Quali sono le problematiche che vanno studiate? Ad esempio quanto tempo passa tra lintroduzione nel mercato del farmaco e la rilevazione di effetti avversi. Ad esempio per la clozapina sono passati 3 anni prima del ritiro. Adesso grazie ai pi rapidi tempi per le segnalazioni le attese si sono ridotte. Fasi dello sviluppo clinico di un farmaco Vi sono una serie di fasi: da quella preclinica a quella clinica e poi il postmarketing di pertinenza della farmacovigilanza. Nella fase clinica si passa da volontari sani (20-100) a campioni di pazienti sempre pi grandi (100-200; 1000-3000; >10000, passando da analisi a breve termine a quelle a pi lungo termine sino alle fasi sorveglianza postmarketing della farmacovigilanza con periodi complessivi prima della messa in commercio che possono durare anche fino a 10 anni. I volontari e i pazienti vengono sottoposti a una serie di studi sperimentali di diverso tipo: inizialmente si

pu fare un crossover, poi si pu passare ai gruppi paralleli e ai due sistemi insieme sino ad ad arrivare agli obiettivi di efficacia, tollerabilit e naturalmente a una continuazione della farmacovigilanza nel tempo. Effetto placebo Facciamo conto di dover confrontare leffetto di un farmaco su due gruppi. A uno dar una capsula con il farmaco e allaltro una capsula senza farmaco e poi osservo. Se non trovo differenze vuol dire che quel farmaco non serve e devo mettere in moto un effetto placebo poich pu essere questo a dare un risultato e non il farmaco di per s. Consideriamo che vi siano il direttore dellistituto, un assistente, un infermiere e il paziente. Se linfermiere che somministra le 2 capsule diverse non conosce la natura delle stesse si parla di Singolo cieco. Se invece non lo sa neanche lassistente si parla di Doppio cieco: anche se c qualche influenza psicologica si perde nel passaggio. Singolo cieco e doppio cieco sono due sistemi atti ad evitare che venga trasmessa alcuna influenza psicologica. Limiti sperimentazioni premarketing Il ridotto numero di pazienti: sar difficile trovare reazioni avverse; Protocolli sperimentali troppo rigidi: s eliminano certi sottogruppi che potrebero invece fornire indicazioni pi concrete; Durata limitata: ci sono farmaci con effetti a breve, medio, lungo, lunghissimo termine. Reazione avversa Risposta dannosa e non intenzionale che si verifica alle dosi normalmente utilizzate nelluomo (profilasi, terapia). considerata grave quando causa la morte, minaccia la sopravvivenza, provoca invalidit o prolungato ricovero in ospedale, o determina unanomalia congenita o difetto alla nascita. Depressione in gravidanza Sindrome ansioso-depressiva. La prevalenza della depressione antepartum anche superiore a quella postpartum. Comporta lassunzione di antidepressivi o benzodiazepine in gravidanza, entrambi teratogeni. (Per combattere la depressione, mancanza di serotonina, sole e cioccolata!) Quale terapia prescrivere? Se una persona gravemente compromessa va trattata avvisandola della non compatibilit con la gravidanza. Le sostanze in commercio sono tantissime, ognuna ha unazione o legata alla serotonina, alla adrenalina o alla dopamina. I pi completi sono quelli con una triplice valenza. comunque raccomandato quando possibile lintervento psicoterapico. Ci sono disegni e protocolli sperimentali per capire se la sostanza tossica prima o dopo (allattamento) o se somministrata prima e dopo la gravidanza. Quello messo in atto da me prevede un gruppo di animali controllo non trattato in nessuna maniera; un altro gruppo di animali che trattato prima e dopo; un gruppo che non trattato prima ma che dopo la gravidanza scambia i suoi piccoli con un gruppo che invece ha preso il tossico; un altro gruppo che stato trattato prima e che scambia i suoi piccoli con un gruppo che non stato trattato dopo. Con gli animali da esperimento questo possibile perch accettano i piccoli altrui continuando a curarli coe se fossero propri. I risultati poi si vedono subito in presenza di effetti teratogeni oppure in seguito nellinfanzia o in et adulta per problemi di apprendimento, di memoria, neuromuscolari ecc.

Classificazione delle reazioni avverse Sono di due tipi: Tipo A: da effetti indesiderati correlati allazione farmacologica Tipo B: da effetti indesiderati non correlati allazione farmacologica Metodologie utilizzate in farmacovigilanza Approccio descrittivo Approccio analitico Ulteriori analisi statistico-sperimentali Segnalazione reazione avversa Descrizione di un evento clinico non previsto e/o non desiderato che il segnalatore ritiene che possa essere collegato al farmaco. La WHO prevede un ufficio centrale ad Atlanta in cui convergono tutti dati da tutti i paesi che hanno aderito, in modo poi da poter raccogliere da ununica sede le informazioni necessarie per il ritiro dal commercio o per un controllo pi feroce. Radiazioni Chernobyl Esiste anche la possibilit di tossicit da radiazioni al di l dei farmaci. Ci che successo a Chernobyl nel 1986 patognomonico di quello che pu accadere in seguito a una cos grande esposizione alle radiazioni. Anche numerosi esami di radiodiagnostica possono rappresentare un rischio per la salute. Nel 1986 ci fu lesplosione della centrale nucleare di Chernobyl con dispersione della nube radioattiva su gran parte dellEuropa fino in Italia in cui si rivel un aumento della radioattivit nellaria. Le autorit italiana evitarono di creare allarmismi raccomandando per di non consumare verdure e latte fresco. In seguito allesposizione alle radiazioni i tumori pi rilevati sono quella alla tiroide e ai polmoni. Gli Usa hanno il maggior numero di centrali nucleari, seguono Francia e Giappone. Vi stato un progressivo abbandono delle zone circostanti larea dellincidente. La percentuale di radiazioni che una persona riceve con cibo, acqua, aria al 75% per il latte, seguono poi carne, verdura, acqua e aria. Rosolia Un neonato che ha avuto esposizione alle rosolia durante la gravidanza a rischio per problemi cardiaci, cataratta, glaucoma ecc . Malformazioni da isotretinoina Utilizzata per la cura dellacne. importante che non venga utilizzata in gravidanza e neanche subito dopo ( lungo washup) perch teratogena, viene considerata un classico teratogeno. Come leccesso di acido retinoico viene considerato teratogeno per tutti gli animali di laboratorio Categorie di rischio FDA Categoria A: quando studi controllati nel mondo non hanno dimostrato rischi per il feto nel primo trimestre e non c evidenza in tutto il resto della gravidanza.

Categoria B: studi sugli animali non hanno mostrato rischi per il feto per stato confermato il rischio in studi sulluomo. Categoria C: gli studi sugli animali hanno rivelato effetti dannosi sul feto per non ci sono studi controllati sulluomo. Il farmaco viene dato se il beneficio pu superare il rischio. Categoria D: c evidenza nelluomo ma coscienti dei rischi pu comunque essere somministrata nelluomo. Categoria X: sono quei farmaci per cui studi sugli animali e sulluomo hanno eveidenziato anomalie fetali. il farmaco controindicato in ogni caso. I farmaci a rischio sono molteplici: litio, metotrexate, psicofarmaci, barbiturici, benzodiazepine, tetracicline, ecc. Il caso talidomide Messa in commercio nel 1953, prime segnalazioni tra il 1959 e il 1961, ritirata poi nel 1961. La formula con cui era in commercio prevedeva 50 mg di talidomide e serviva per combattere vomito e nausea durante la gravidanza. A anni dal ritiro ora si conoscono i danni che questo derivato dellacido glutammico ha causato alle gestanti e ai neonati soprattutto, principalmente con focomelia. C stato un ritardo nel ritiro del farmaco per mancanza di legislazioni specifiche che portavano le case farmaceutiche a mantenere i commercio il farmaco il pi possibile. 6000 focomelici si ritrovarono in Germania, 400 in Gran bretagna, 150 in Italia e Svezia per un totale di 10000 casi nel mondo. Oggi c stata una rivalutazione di questa sostanze perch funziona bene con alcune patologie quali la lebbra, il lupus eritematoso, le aftosi, alcuni aspetti dellaids sono revertiti e migliorati dalla sostanza; ma anche per TBC, morbo di Crohn, sindrome di Bechet. Questo perch il farmaco ha propriet antinfiammatorie di inibizione del TNF, propriet anti-angiogenetiche di inibizione del FGF, e immunomodulanti in quanto inibisce le cellule mononucleate e la loro capacit di fagocitosi. in studio da alcuni anni il possibile uso contro la psoriasi, mentre sembra poter risolvere le forme cutanee della lebbra. Pur avendo provocato dei danni la talidomide quindi potrebbe rivelarsi ancora utile. Il meccanismo dazione prevede linterazione con il Dna. perch stato messo in commercio senza unopportuna sperimentazione. Fu fatta solo su due animali e se fosse stata fatta sulla scimmia, ora obbligatorio, o sul coniglio, avrebbero scoperto gli effetti dannosi prima della messa in commercio. Si pu avere focomelia o amelia completa, manca totalmente larto. Sono numerosi gli organi colpiti da malformazioni. Anche i genitali sono colpiti anche se alcuni hanno mantenuto la capacit di fecondare. Inoltre i danni alla fertilit maschile si ripropongono in seconda generazione. Oltre che come terapia per la lebbra viene utilizzata anche per il mieloma multiplo refrattario. Ciclopia, anomalia congenita molto rara additata al difetto di metabolizzazione del colesterolo, detta anche omoprosencefalia. Lincidenza di 6-12:10000 nuovi nati ed associata a una modificazione genetica che la trisomia 13. Possibili cause sono infezioni in gravidanza da CMV, Toxoplasma, trattamento con idantoina (antiepilettico), diabete gestazionale. Si conoscono e si parla poco di queste patologie poich si tende a non pubblicizzarle. Esiste un istituto a Torino che accoglie questi neonati, il Cottolengo. Si possono riproporre queste anomalie anche negli animali da esperimento. Ipospadia: difetto ai genitali in cui lurina viene emessa da una apertura anomala alla basa del pene. Non disgiunzione dei gemelli: numerosissimi casi.

Dopo il caso talidomide le segnalazioni di questi casi di reazioni avverse da spontanee sono diventate sistematiche. La talidomide ha provocato svariati tipi di malformazioni a sesonda del periodo di assunzione durante la gravidanza. Anche lacido retinoico e lacido valproico sono responsabili di malformazioni in elevate dosi. Lobster claw deformity in cui le mani assomigliano a delle chele. Sirenomelia (Marmeid syndrome) Malformazioni alle dita: polidattilia, sindattilia, ectrodattilia. Eventi minori comunque superabili chirurgicamente. Piede storto (club foot)

Un problema importante da mettere in evidenza linfezione in gravidanza da parvovirus b19 che ha provocato morte intrauterina (2 trimestre), interruzione spontanea di gravidanza mettendosi in risalto. Altra patologia scoperta da un po di anni per misconosciuta e difficile da individuare se non in certi situazioni (assenza di mestruazioni o durante una visita ginecologica) determina una vagina corta se non assente e un utero assente o immaturo o malformato con per ovaie e genitali esterni normali. Si chiama Mayer-Rokhtansky-Kruster-Hauser syndrome (MRKH) e le donne affette sono tantissime. Segnalazione spontanea in Italia LItalia ha aderito al programma della WHO nel 1975. Esiste un decreto legge del 1997 che regolamenta la segnalazione (D.L 44 14/2/97): i medici sono tenuti a segnalare ogni presunta reazione avversa della quale vengano a conoscenza nellesercizio dellattivit professionale. Questottica si applica anche ai medicinali oggetto di sperimentazione clinica. Schema di flusso della farmacovigilanza in Italia Medici e farmacisti che raccolgono queste segnalazioni le inviano alle unit sanitarie locali e da qui al dipartimento di farmacovigilanza del ministero della sanit. Esiste una scheda da compilare detta Scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa che il medico deve utilizzare indicando con un numero il paziente che corrisponde a un nominativo sul computer del medico. Caso Lipobay della Bayer Responsabile di aver provocato diversi casi di morte sospetta. C stato uno scarso livello di vigilanza dopo la messa in commercio che provocato un certo numero di decessi. Il caso talidomide ha fatto storia ma le case farmaceutiche non che abbiano seguito alla lettera i dettami del ministero.