Genetica Medica

Branca della Medicina che studia le malattie genetiche

Finalità del corso

Comprendere le modalità di trasmissione ereditaria e
del rischio di ereditare una malattia

Docente: Giuseppe Gasparre

giuseppe.gasparre3@unibo.it
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 Vero o Falso?
• Le malattie genetiche sono malattie rare
V: …F: …

• Le malattie genetiche sono malattie congenite

V: …F: …

• Un infermiere che lavora in un reparto di degenza (es.

chirurgico) non affronta mai questa problematica
V: …F: …
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 L’impatto delle malattie genetiche
• Il 2% dei neonati presenta anomalie cromosomiche o difetti di
un singolo gene
• 50% delle sordità, cecità, e ritardi mentali infantili sono dovuti
a fattori genetici
• 30% dei ricoveri ospedalieri in età pediatrica e 50% dei
decessi pediatrici sono dovuti a malattie genetiche o
malformazioni congenite
• 10% dei tumori più comuni insorgono in pazienti con una
mutazione ereditaria predisponente
• 5% degli adulti manifesteranno una malattia nella quale i
fattori genetici sono importanti

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 Vero o Falso?

• Le malattie genetiche sono malattie rare

• Le malattie genetiche sono malattie congenite

• Un infermiere che lavora in un reparto di degenza (es.

chirurgico) non affronta mai questa problematica

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Età di comparsa di alcune malattie genetiche
Età Malattia
letale durante aberrazioni cromosomiche
la vita alcune gravi
prenatale malformazioni
prima della malformazioni congenite
nascita aberrazioni cromosomiche
subito dopo la fenilchetonuria
nascita fibrosi cistica
durante il distrofia muscolare di
primo anno Duchenne
distrofia muscolare dei
alla pubertà
cingoli
porfiria intermittente
dopo la
acuta
pubertà
glaucoma ereditario
diabete mellito (0-80 anni)
età variabile Corea di Huntington
(15-65 anni) 5
 Vero o Falso?

• Le malattie genetiche sono malattie rare

• Le malattie genetiche sono malattie congenite

• Un infermiere che lavora in un reparto di degenza (es.

chirurgico) non affronta mai questa problematica

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 Attualmente i progressi delle
conoscenze hanno dimostrato
In passato la genetica era che molte malattie comuni
patologie presentano una base
confinata ad un limitato
genetica e molte branche
numero di condizioni specialistiche richiedono un
rare aumento delle competenze in
campo genetico

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Scusi infermiere,
come avviene la
meiosi?

Scusi infermiere,
pensa che potrei
avere trasmesso
questa malattia ai
miei figli?

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 Vero o Falso?
• Le malattie genetiche sono malattie rare
Vero e Falso: molte di loro sono rare singolarmente (incidenza
<1/2000), ma prese tutte insieme riguardano molte persone

• Le malattie genetiche sono malattie congenite

Falso: possono insorgere ad età diverse

• Un infermiere che lavora in un reparto di degenza (es.

chirurgico) non affronta mai questa problematica
Falso: il problema delle basi genetiche e dell’ereditarietà delle
malattie riguarda tutte le branche della medicina
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 Cromosomi, DNA, e Geni
Gene
Nucleo
Cellula Cromosomi

Proteina

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11
 Coppia di cromosomi
Loci e alleli

Materno Paterno

• ALLELE: una o più forme alternative di un gene o di una

sequenza di DNA

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Genotipo
A A
AA

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OMOZIGOTE
Genotipo
a a
aa

14
OMOZIGOTE
Genotipo
A a
Aa

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ETEROZIGOTE
16
La base dell’ereditarietà dei caratteri

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 Principi dell’ereditarietà mendeliana
• I geni sono ereditati in coppia (uno dal padre e uno dalla
madre)
• Ogni gene possiede diversi alleli, alcuni dei quali
(dominanti) agiscono su altri (recessivi)
• Alla meiosi gli alleli segregano singolarmente ed
indipendentemente nei gameti (I legge di Mendel)

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 La base dell’ereditarietà delle malattie

Malattia Gene
probabilità Gene Gene
genetica mutato
50% mutato mutato
Gene in tutte
mutato le
cellule
Malattia
genetica

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20
21
Simboli nell’albero genealogico
Relazioni
partners

prole
fratelli

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Simboli nell’albero genealogico

Ulteriori informazioni individuali vengono

annotate sotto il simbolo

(Nome e cognome)
Età
Eventuale malattia ed età alla diagnosi
Eventuale motivo ed età del decesso
……..
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 Dominanza e recessività
• Le mutazioni dominanti si manifestano a livello fenotipico anche
nei soggetti eterozigoti, cioe' coloro che portano un solo allele
mutato per quel carattere, oltre a quello normale.

• Le mutazioni recessive, invece, per manifestarsi fenotipicamente

devono coinvolgere i due alleli (cio' avviene negli omozigoti),
mentre negli eterozigoti sono clinicamente silenti.

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 Malattie monogeniche
• Sono dovute a mutazioni in un singolo “gene malattia”
• Si trasmettono secondo le leggi di Mendel (c.d. malattie
mendeliane):
– Malattie autosomiche dominanti
– Malattie autosomiche recessive
– Malattie legate all’X

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 Malattie autosomiche dominanti
• Le malattie autosomiche dominanti sono sostanzialmente
caratterizzate dal fatto che l'alterazione di una singola copia
del gene coinvolto sia in grado di dare il fenotipo
patologico: basta essere eterozigoti per l'allele alterato per
sviluppare la malattia.
• I soggetti omozigoti per mutazioni dominanti sono una rarità
poiché devono provenire dall'incrocio di due individui
entrambi affetti.
• Caratteristiche:
– trasmissione verticale: la malattia si osserva nelle varie generazioni
trasmessa da genitore affetto (madre o padre) a figlio, quindi
"verticalmente“ rispetto all'albero genealogico
– colpisce entrambi i sessi in proporzioni simili
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27
28
Acondroplasia

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 Acondroplasia
• Forma più comune di nanismo con arti corti
• Prevalenza: 1/15000-40000 nati vivi
• Caratteristiche cliniche:
– Tronco lungo e sottile
– Estremità corte, soprattutto nel segmento prossimale (rizomelia),
aspetto a “tridente” delle mani
– Testa grande con bozze frontali sporgenti, ipoplasia della parte
mediana del volto
– Forame magno ristretto  idrocefalo ostruttivo
– Iperlordosi lombare
– Intelligenza normale
– Complicazioni precoci: emorragie cerebrali, dislocazioni cervicali
– Complicazioni tardive: obesità, otite media, compressione del
midollo e dei nervi spinali
– 7.5% mortalità nel 1° anno di vita (apnea ostruttiva o centrale)
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 Acondroplasia
• Autosomica dominante a penetranza completa
• Effetto dell’età paterna
• Altezza media maschi adulti: 131cm
altezza media femmine adulte: 124cm
• Sistema scheletrico: osteocondrodisplasia,
nanismo rizomelico, arti corti
• Causata da mutazione del gene FGFR3
• Recettore del Fattore di Crescita dei Fibroblasti
di tipo 3
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 FGFR3

nucleo nucleo

Cellula immatura Cellula matura

Il recettore FGFR3 è espresso ad alti livelli sulla membrana cellulare dei
condrociti negli abbozzi cartilaginei delle ossa.
Normalmente il legame con il ligando stimola la maturazione della
cellula, facendone cessare la proliferazione.
Le mutazioni di FGFR3 responsabili di acondroplasia fanno sì che il
recettore sia sempre attivato, anche quando non c’è il suo ligando, cosa
che compromette la normale maturazione delle ossa.
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E se i genitori sono Incompatibile con la
entrambi vita: aborto spontaneo
acondroplasici?

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 Malattia autosomica dominante

• Non paternità
• Mutazione “de novo”

a A
Mutazione che avviene durante la meiosi a livello delle cellule
gametiche parentali
o
Mutazione che avviene nelle prime divisioni dello zigote
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35
36
 Mutazioni caratteristiche delle patologie recessive

In genere le patologie recessive sono causate da mutazioni che

determinano perdita di funzione del gene interessato (loss of
function).
Quando sono in eterozigosi, la quantità di proteina residua,
prodotta dall’allele normale è sufficiente a mantenere un
fenotipo normale.

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 MALATTIE MONOGENICHE
EREDITA’ AUTOSOMICA RECESSIVA
Caratteristiche
Sono necessarie due copie
dell’allele mutato per causare la Aa aA
malattia

I portatori hanno il 25% di rischio

di avere figli affetti
AA Aa aA aa
Maschi e femmine sono
ugualmente affetti


Spesso coinvolgono geni che
codificano per enzimi

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Aa aA

AA Aa aA aa

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40
MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

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 Fibrosi Cistica
• Malattia ereditaria autosomica
recessiva
•Frequenza malattia 1/2000
•Frequenza eterozigoti 1/25 nelle
popolazioni di origine Caucasica

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 Mutazioni del gene CFTR
Si presentano in modalità diversa nelle varie popolazioni, sia per tipologia che per
frequenza. Tutti i tipi di mutazioni sono state descritte all’interno del gene CFTR
Queste mutazioni determinano una disfunzione della proteina CFTR attraverso
numerosi meccanismi molecolari, in base ai quali è possibile raggrupparle in 5 differenti
classi

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eterozigoti

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45
46
 ESERCIZI: La regola del prodotto per eventi indipendenti
Regola del prodotto
Dati due eventi indipendenti, la probabilità che si verifichino contemporaneamente è data dal prodotto
delle singole probabilità.
Qual è la probabilità che esca 2 volte croce lanciando due volte una moneta?
La probabilità che esca una volta croce è 1/2
La probabilità che "croce" esca due volte è = 1/2 x 1/2 = 1/4
In genetica…
Data una patologia ad es. autosomica recessiva, qual è la probabilità che un bambino nasca affetto?
Ovvero: qual è la probabilità che abbia un genotipo aa?

Questo evento avviene se si soddisfano tre condizioni indipendenti fra loro:

1) Che un genitore abbia almeno un allele mutato (a) da trasmettere al figlio (meiosi paterna)
2) Che l’altro genitore abbia almeno un allele mutato (a) da trasmettere al figlio (meiosi materna)
3) Che il figlio erediti proprio l’a dalla madre e contemporaneamente l’a dal padre (zigote aa)

Ciascuno dei 3 eventi necessari per calcolare la probabilità complessiva richiesta dal quesito avviene
con una probabilità. Le tre singole probabilità devono essere moltiplicate fra loro.
TRE potenziali fonti di informazione ci guidano a calcolare ciascuna di queste singole probabilità:
- I genitori del soggetto
- I figli del soggetto
- Il fenotipo del soggetto (sano o malato)
Inoltre: se un soggetto ha un genotipo obbligato, quel soggetto ha probabilità fissa di 1.
 ?
La forma di «Albinismo di Westeros» di Daenerys è autosomica recessiva (i suoi genitori sono entrambi sani), ma suo fratello Rhaegar non
ne mostra il fenotipo. Anche Lyanna è fenotipicamente sana, come tutti gli Stark. La frequenza dei portatori di Albinismo di Westeros nella
popolazione è 1/40.
Con quale probabilità Aegon, figlio di Lyanna e Rhaegar nasce albino?
Se Lyanna, al test genetico, fosse risultata NON portatrice, qual è la probabilità che un ipotetico figlio di Daenerys e Jon sia albino, se è
corretta la teoria secondo cui Jon è figlio di Lyanna Stark e Rhaegar Targaryen?
 a = mutato E’ obbligato eterozigote perché ha
I Aa Aerys Aa certamente un (a), avendolo passato ai
1 2 figli, ed ha certamente un (A) perché
altrimenti sarebbe malato.

II Lyanna Rhaegar Vyseris Daener

ys

1 2 3 4
aa aa
III 1

Qual è la probabilità che III:1 sia aa? La probabilità complessiva è il prodotto delle seguenti probabilità:
- Che la madre Lyanna abbia un (a) da trasmettere;
Metto i genotipi obbligati… - Che il padre Rhaegar abbia un (a) da trasmettere;
- Che III.1 prenda proprio sia un (a) dalla madre che un (a) dal padre

Lyanna: è sana, può solo essere AA oppure Aa. Qual è la probabilità che sia Aa? Non ha storia famigliare di malattia, ha perciò la
stessa probabilità di essere eterozigote della popolazione generale (1/40).

Rhaegar: è sano, può essere solo AA o Aa. Qual è la probabilità che sia Aa? Ho il genotipo obbligato dei due genitori, posso
ricavarlo dal Punnett. Escludo aa perché è sano! È eterozigote per 2/3.
A a

A AA Aa 1/40
a Aa aa A a

Figlio: Con quel probabilità prende proprio due (a), uno da ciascun genitore? ¼ A AA Aa = 1/40 x 2/3 x ¼ =
2/3
1/240
a Aa aa