Biosintesi

lipidi
 BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI

Quando i carboidrati sono assunti in eccesso rispetto alla

capacità di immagazzinamento sotto forma di Glicogeno,
essi vengono trasformati in Trigliceridi

 Fosfolipidi e Sfingolipidi non vengono immagazzinati

sono sintetizzati continuamente poiché le membrane
subiscono un turnover metabolico
 BIOSINTESI
Tessuti
- Fegato

- Tessuto adiposo

- Ghiandola mammaria (latte umano 4% lipidi totali, 98% TG)

A livello cellulare

CITOPLASMA

RETICOLO ENDOPLASMATICO
 BIOSINTESI -OSSIDAZIONE
stessi intermedi - tranne la 1° tappa

DIFFERENZE

citoplasmatica mitocondriale
proteina trasportatrice di acili (ACP) CoASH
complesso multienzimatico enzimi diversi
reduttasi (NADPH) deidrogenasi (FAD, NAD+)
richiede malonilCoA produce AcetilCoA
 La biosintesi del palmitato consiste
nell’assemblaggio di 8 unità di
acetilCoA (sotto forma di malonilCoA)
fino a formare una molecola a 16 C
Acetil CoA
mitocondrio
- da piruvato (glucosio)
- da degradazione amminoacidi

esportato dal mitocondrio sotto forma di citrato

NADPH + H+
- via dei pentosi fosfati (glucosio)
- enzima malico

ATP fosforilazione ossidativa

 mitocondrio citoplasma

citrato citrato + ATP + CoASH

ATP-citrato liasi
ADP + Pi

ossalacetato + acetilSCoA ossalacetato + acetilSCoA

NADH
NAD+
malato
NADP+
enzima malico

NADPH
piruvato + HCO3- +
ATP + biotina piruvato + HCO3-
 ENZIMA MALICO

Negli epatociti e negli adipociti il NADPH citosolico

è generato dall’enzima malico
Determina la sintesi di piruvato che rientra nei
mitocondri
Nell’epatocita, negli adipociti e nella ghiandola mammaria il
NADPH viene prodotto dalle reazioni della
via del pentoso-fosfato
 La formazione del malonil CoA è la tappa di
comando nella sintesi degli acidi grassi

Acetil CoA carbossilasi

I tappa – attivazione dell’acetil CoA a

malonil CoA nel citoplasma
 Complesso dell’acido grasso sintasi

Nei mammiferi è un complesso

multienzimatico costituito da sette domini
presenti su una singola catena polipeptidica
La catena dell’acido grasso
cresce di due atomi di
carbonio per volta donati
dal malonato attivato

Quando viene raggiunto lo stadio C16, invece di essere

trasferito al KS interviene una molecola di H2O e l’acido
grasso è rilasciato
 REAZIONE FINALE
AcetilCoA + 7 malonil CoA + 14 NADPH + 14H+
CH3(CH2) 14 COOH +7CO2 + 8CoA-SH + 14NADP+ + 6H2O

SINTESI DELL’ AC. PALMITICO

• 1 molecola di Acetil-CoA
• 7 molecole di malonil-CoA
• Formano una molecola di acido palmitico a 16 atomi di
carbonio con il rilascio di 7 molecole di CO2
• La biosintesi procede per acquisto di due unita’ di
carbonio
• Gli intermedi sono tioesteri di una proteina ACP
trasportatrice di acili
 Acetil~CoA carbossilasi
Controllo allosterico
Attivato dal citrato
Inibito dal prodotto palmitil ~ CoA
Controllo ormonale
Attivato dall’insulina forma defosforilata
Inibito dal glucagone forma fosforilata

Controllo a lungo termine tramite biosintesi degli enzimi

acetil~CoA carbossilasi, acido grassi sintasi, lipoprotein lipasi

 Dieta ricca in carboidrati

 insulina
 Dieta priva in grassi
 Dieta ricca in grassi
 Digiuno ( glucagone)
 Acetil-CoA Carbossilasi

Attivatore
allosterico

cAMP

E’ inibita dalla fosforilazione ed è attivata dal legame del citrato

La sintesi del malonil-CoA è sottoposta a regolazione allosterica e a
regolazione indotta da modificazione covalente ormone-dipendente
Attivatore
allosterico ON !
L’insulina favorisce la defosforilazione/
attivazione
Piruvato deidrogenasi
Piruvato
ON!
OFF!
glucagone, adrenalina favoriscono
La fosforilazione/inattivazione

inibisce
OFF!

Inibitore Carnitina aciltransferasi I

allosterico -ossidazione
OFF!
 Regolazione coordinata di
sintesi e degradazione degli acidi grassi
SINTESI dei triacilgliceroli e dei glicerofosfolipidi

Citosol Rene e fegato

1° Precursore
 Acil-CoA 2° Precursore

Acilazione

Diacilglicerolo-3-P
Acido fosfatidico
 Diacilglicerolo-3-P
Acido fosfatidico
Precursore dei triacilgliceroli
e dei glicerofosfolipidi
fosfatasi serina, colina,
Attacco della testa polare
etanolammina
etc.

aciltransferasi
Glicerofosfolipide

Triacilglicerolo
Sintesi di fosfolipidi (avviene sulla superficie del reticolo
endoplasmatico liscio e della membrana mitocondriale interna)
 Sistema di allungamento degli acidi grassi
Ossidasi a funzione mista
Introduzione di un doppio legame

Reticolo endoplasmatico liscio

Acido grasso essenziale

Acido grasso essenziale

 Fosfolipasi A2

Fosfolipasi C

Reticolo endoplasmatico liscio

Cicloossigenasi, COX
METABOLISMO DEL
COLESTEROLO
 FUNZIONI DEL COLESTEROLO

costituente precursore di
essenziale di acidi biliari (necessari
membrane cellulari per l’assorbimento
intestinale dei grassi)
(regola la fluidità delle
membrane, necessario per
il trasporto ormoni sessuali
transmembrana) (estrogeni, androgeni)

lipoproteine plasmatiche corticosteroidi

(necessario per il trasporto (idrocortisone,
dei trigliceridi) aldosterone)
 FABBISOGNO GIORNALIERO

Sintesi endogena Assunto con i cibi

1gr
500 mg Ingeriti 500mg

Immagazzinato o
Fegato (50%), intestino, trasportato come esteri
pelle Lipoproteine nel plasma
VLDL- LDL
membrane
Sali biliari
Tutti i 27 atomi di carbonio derivano da
molecole di acetil CoA
• La biosintesi avviene in tre fasi:
1)Sintesi di isopentenil pirofosfato (5C)
2)Condensazione di sei molecole di
isopentenil pirofosfato con formazione di
squalene (30C) Schema di reazione: C5->C10->C15->C30
3)Ciclizzazione dello squalene a quattro anelli
condensati e conversione in colesterolo
 3 unità acetiliche

condensazione

mevalonato

Unità isopreniche

polimerizzazione

Squalene (30C)
ciclizzazione
condensazione

Reazioni reversibili!
Riduzione – reazione irreversibile
 mevalonato
Mevalonato 5-fosfotrasferasi

Fosfomevalonato chinasi

Pirofosfomevalonato decarbossilasi
3ATP consumati

Unità isopreniche attivate

Le unità isopreniche sono gli intermedi fondamentali nella
via metabolica da acetato a colesterolo
Unità isopreniche attivate

condensazione
 Condensazione di sei unità isopreniche

Squalene
 Squalene

Ossidasi a funzione
mista

Lanosterolo

colesterolo
La chiusura degli anelli converte lo squalene lineare
nel nucleo steroideo condensato
 Biosintesi del colesterolo

• 3 unità acetiliche condensano

• Sintesi di HMG-CoA
• Riduzione a mevalonato (2NADPH) irreversibile
• Sintesi di unità isopreniche attivate (3ATP)
• Condensazione di sei unità isopreniche
• Sintesi di squalene (NADPH)
• Ossidasi a funzione mista (O2 + NADPH)
• La chiusura degli anelli converte lo squalene
lineare nel nucleo steroideo a 4 anelli: lanosterolo
• colesterolo
 - idrossi- – metil-
Glutaril-CoA
ON! Defosforilazione
insulina attivazione
HMG-CoA OFF! Fosforilazione
reduttasi glucagone
inattivazione

Inattiva la sintesi
di mevalonato

Esteri del colesterolo

colesterolo intracellulare

Ridotta produzione del

recettore per le LDL
 I SALI BILIARI sono derivati polari del colesterolo

• Hanno proprietà detergenti

• Sono sintetizzati nel fegato, conservati nella
cistifellea, rilasciati nell’intestino tenue
• Sono componenti della bile e solubilizzano i lipidi
della dieta
• Sono anche i principali prodotti di degradazione
del colesterolo
• Sono il GLICOCOLATO ed il TAUROCOLATO
 SALI BILIARI. Prodotti del CATABOLISMO

Funzione nell’assorbimento dei lipidi

acido taurocolico

Idrossilato in C3, C7, C12

7-idrossilasi
 Viene INCORPORATO nelle
membrane degli epatociti
Viene ESPORTATO come:
*Sali biliari
*Esteri del colesterolo
(conservati nel fegato o trasportati
ai tessuti extraepatici )

Gli esteri del colesterolo sono

sintetizzati nel fegato
Sono trasportati da lipoproteine
plasmatiche (LDL)
Trasporto del colesterolo
Le apolipoproteine
Struttura di una lipoproteina a bassa densità LDL
 STATINE
Inibitori competitivi della HMG CoA reduttasi

HO HO
COO- COO-
X O OH H3C OH R = CH3 X= H lovastatina

CH3 O
CH3 R = CH3 X= CH3 simvastatina
R

sono i composti più efficaci per

 livelli di LDL (~ 50%)
 sintesi colesterolo
 sintesi del recettore per le LDL
(effetti modesti  HDL)

effetti positivi o negativi a prescindere dal colesterolo

anti-infiammatori miopatia (coenzima Q? canali ionici?
anti-aggreganti proossidante e perossidazione lipidica?
apoptosi?)
neuropatia, disturbi intestinali
Derivati del colesterolo
vitamina D
 VITAMINA D
FONTI
- sintesi endogena: esposizione alla luce solare
- dieta (necessita di lipidi e sali biliari per l’assorbimento)

PRECURSORE dell’ormone steroideo 1,25-diidrossi colecalciferolo

FUNZIONI dell’ormone: agisce a livello trascrizionale

• omeostasi del calcio, in particolare assorbimento
a livello intestinale: geni codificanti per il trasportatore del
calcio e per la “proteina legante il calcio“
• mineralizzazione ossea
• secrezione dell’insulina
• crescita, differenziamento
• sistema immunitario
 I. PELLE

HO LUCE SOLARE
fotolisi da raggi UV
7-deidrocolesterolo 280-315 nm

7
6
2HC temp corporea 37° C
cambio 5
CH2
4
conformazionale
3 1
HO 2 vitamina D3
HO colecalciferolo
Pre-vitamina D3
 I SALI BILIARI sono derivati polari del colesterolo

• Hanno proprietà detergenti

• Sono sintetizzati nel fegato, conservati nella
cistifellea, rilasciati nell’intestino tenue
• Sono componenti della bile e solubilizzano i lipidi
della dieta
• Sono anche i principali prodotti di degradazione
del colesterolo
• Sono il GLICOCOLATO ed il TAUROCOLATO