Sarcomi dellosso

Pre-Test
Quale dei seguenti il tumore maligno
primitivo pi comune dellosso?

Osteosarcoma
Sarcoma di Ewing
Tumore giganto cellulare
Istiocitoma fibroso maligno
Neoplasie linfoproliferative
Quale di queste percentuali meglio esprime
la mortalit dellosteosarcoma con il solo
intervento chirurgico?

60% a 5 aa.
80% a 2 anni
40% a 3 aa.
40% a 5 aa.
50% a 2 aa.
Da quale cellula deriva losteosarcoma?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Quale dei seguenti lindizio clinico di
sospetto pi idoneo per la diagnosi precoce
di osteosarcoma del femore o della tibia?

Tumefazione del ginocchio con o senza

trauma
Dolore del ginocchio con o senza trauma
Tumefazione e dolore del ginocchio con o
senza trauma
Dolore al ginocchio persistente con o senza
trauma
Frattura patologica
Da quale cellula deriva il sarcoma di Ewing?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Quale dei seguenti tumori fa parte della
famiglia del sarcoma di Ewing?

Tumore a cellule giganti

Tumore delle cellule di Shwann
Tumore di Askin
Condrosarcoma
Tumore di Codman (condroblastoma)
 Classificazione dei Tumori Primari dellOsso
Benigni Maligni

Osteoma Osteosarcoma (20-30%):

Osteoma osteoide Fibroblastico
Osteocondroma Condroblastico
Osteoblastoma Osteoblastico
Encondroma Mixoide
Fibroma condromixoide Sarcoma di Ewing (20%)
Condroblastoma Condrosarcoma (10-15%)
Fibroma non ossificante Fibrosarcoma (5%)
Istiocitoma fibroso Istiocitoma fibroso maligno
Osteoclastoma Angiosarcoma
Emangioma Liposarcoma
Cisti aneurismatica Cordoma
T. giganto-cellulare
Adamantinoma
Mieloma, Linfomi (40%)
 Sarcoma is a malignant tumor composed
cells of connective-tissue type. This
definition is based on the morphology of
the tumor cells and on their histogenesis.

James Ewing, MD
Pathologist
Originate from mesoderm-derived tissue
Over 70 different histologies
No agreement on the cell of origin
Most are sporadic with unknown causes
 Sarcomi dei tessuti molli
Classificazione istologica delle forme maligne ed
intermedie

Neoplasie a differenziazione adipocitaria

Neoplasie a differenziazione
fibroblastica/miofibroblastica
Neoplasie a differenziazione fibroistiocitaria
Neoplasie a differenziazione muscolare liscia
Neoplasie a differenziazione muscolare striata
Neoplasie a differenziazione vascolare
Neoplasie a differenziazione condro-ossea
Neoplasie a differenziazione neuroectodermica
Neoplasie a differenziazione incerta
Updated WHO Classification
reflecting relationship among
lineages and prognosis
 Eziologia generale - 1
Ionizing Radiation:
2000-7800 cGy
Osteosarcoma, MFH, angio- and fibrosarcoma
Chemical Exposure:
Dioxin, phenoxyacetic acids, agent orange
Hepatic angiosarcoma: vinyl chloride, arsenic
Immunosuppression:
Kaposis Sarcoma
Viral:
HSV-8, KSHV- Kaposis Sarcoma
EBV- smooth muscle tumors
 Eziologia generale - 2

Trauma/Scars:
Fibro- and osteosarcoma
Bone Abnormalities:
Pagets disease, bone infarcts
osteosarcoma
Osteochondroma/fibrous displasia of bone:
Osteosarcoma
Chondrosarcoma
Lymphedema:
Stuart-Treves Syndrome: angiosarcoma
 Sindromi genetiche
Hereditary Retinoblastoma: 13q deletion
1000x more likely to get osteosarcoma
Risk increased with exposure to XRT or
alkylating agents
Neurofibromatosis: 17q deletion
7-15% risk of developing a malignant
schwanoma
Gardners Syndrome: 5q deletion
Associated with intra-abdominal desmoid
tumors
 Sindromi genetiche p53-
correlate
Li-Fraumeni Syndrome:
17p deletion resulting in abnormal p53
Phenotype: multiple tumors at an early age
Including breast, leukemia, glioma, and
sarcomas
MDM2 mutations:
Amplification of 12q cluster resulting in
abnormal p53 function
 Anomalie citogenetiche

Cytogenetic
Histology Fusion Gene Frequency
Change
t(11;22) EWS/FL1-1
Ewings/PNET 90%
t(21;22) EWS/ERG
Embryonal
+2q, +20 80%
Rhabdomyosarc
Alveolar t(2;13) PAX3/FKHR
80%
Rhabdomyosarc t(1;13) PAX7/FKHR
1p-, 6q-, 9p-,
Osteosarcoma 90%
13q-, 17p-
Myxoid
Chondrosarcom t(9;22) 50%
a
Distribuzione dei sarcomi
Caratteristiche di alcuni T. maligni dellOsso

Fibrosarcoma:
5% dei t. m. primitivi ossei
Forme primitive e secondarie
Metafisi delle ossa lunghe
Assenza di reazione periostea
Raramente mts linfonodali
30-70 aa.
Chirurgia
Condrosarcoma:
10-15% dei t. m. primitivi ossei
Forme primitive
Prevalente nelladulto
Forme sec. a esostosi e condromi
Variante centrale (femori e omero)
Variante periferica (bacino e coste)
30-60 aa.
Chirurgia

Istiocitoma f. maligno:
Estremit ossa lunghe
Variante dellosteosarcoma (?)
(30-50 aa.)
Incidenza dei Sarcomi dellosso
SEER 1975-2000
 Osteosarcoma
Epidemiologia

E la neoplasia pi comune dellosso nei primi 2 decenni (60%)

5-50 aa. Picco nel secondo decennio
Metafisi delle ossa a pi rapido accrescimento adolescenziale
Correlazione con il rapido accrescimento osseo (?)

Eziologia

Radiazioni ionizzanti (probabilit 2000 volte superiore)

Fattori genetici: osteosarcoma e retinoblastoma (locus comune crom. 13)
osteosarcoma familiare (raro)
alterazioni cariotipiche (trisomia 21, 47xxy)
Virus: ruolo nellanimale
particelle virali in osteosa. umani
Ac anti-Ag tumore-specifici nei pz. e nei familiari
 Anatomia Patologica
Osteosarcoma centrale o classico
Deriva da una cellula staminale mesenchimale pluripotente
Pu essere ad alto o a basso grado
Forme principali : osteoblastico, condroblastico, fibroblastico

Storia naturale
Origina nella cavit midollare skip metastases
corticale t. molli circostanti
Mts polmon. nell80% dei pz operati (raramente lfn) scheletro
Mortalit circa 80% entro 2 anni con il solo intervento chirurgico

Forme rare
O. teleangiectasico: comportamento aggressivo, risponde alla terapia
O. multicentrico: pi segmenti ossei; evoluzione fatale
O. paraosteale: superf.; evoluzione lenta; scarsa tendenza a mts
O. periosteale: superficiale, prognosi peggiore del precedente
 Biologia Molecolare

Amplific. di MDM2 (murine double minute)

con overespressione di p90:
Alterazioni di Inattivazione di p53
Proto-oncogeni Inattivazione di Rb
Amplificazione di CDK4 con aumento dei
livelli di ciclina D1

p53: LOH
Mutazione nella regione hot-
spots sul dominio legante il DNA
Rb: Delezioni
Alterazioni di Mutazioni random
oncosoppressori p15 INK4b: delezioni con disregolazione
p16 INK4: D1/CDK4
Overespressione di Gp170:
Minore capacit metastatizzante
Aumento chemioresistenza
 Quadro clinico
Sedi pi comunemente interessate
Metafisi delle ossa lunghe degli arti (ginocchio)

Forme secondarie
M. ossea di Paget
Sedi di RT

Presentazione clinica
Dolore persistente
Tumefazione Dolore
Deficit funzionale
Flogosi articolare
Frattura patologica (rara allesordio)
Linfoadenopatia
Sintomi legati alle mts polmonari
Sintomi generali (rari)
 Diagnosi di natura

TC osso

Sierologia Tende a sovrastimare il T

(per ledema peritumorale)
Cavit midollare e parti molli
VES, FA, LDH, ecc. Biopsia ossea
Incisionale o mediante ago
Il tramite bioptico deve
essere asportato chir.
RMN osso
Radiologia tradiz. Maggiore sensibilit
Caratteristiche tumorali
Osteolisi a tarlatura Estensione intraossea
Osteolisi infiltrativa (comprese skip)
Osteolisi lacunare a margini sfumati Estensione extraossea
Apposizione periostea non omogenea
(lamelle interrotte, spicule) Angiografia
Assenza di orlo sclerotico
Estensione extra-ossea Opzionale
 Immagine
a dente di pettine
o a sole radiante
 Stadiazione

Rx e TC torace
Scintigrafia ossea
Scintigrafia con Tc 99m-MIBI

Diagnosi differenziale

Traumi e processi flogistici

Miosite ossificante
Calli ossei ipertrofici
Ematomi periostei
Displasia fibrosa periostea
Altri tumori primitivi o secondari dellosso
 Fattori Prognostici
Ospite
Et: minore tolleranza al trattamento e forme pi avanzate nei
pz. pi anziani
Livelli sierici di FA e LDH

Tumore
Stadio: M+ vs. M-
Dimensioni della neoplasia
Tipo istologico
Sede: Tronco prognosi peggiore
Espressione di Gp 170

Risposta alla terapia

Intensit di dose dei farmaci (MTX)
Risposta istologica alla terapia neoadiuvante
Necrosi 100%
Necrosi > 90%
Necrosi > 50%
Scarso o nessun effetto terapeutico
Sede e tempo di ricaduta, numero di lesioni
 Terapia
Obiettivi: Guarigione e Preservazione dellarto

Chirurgia
Demolitiva: Amputazione al di sopra della articolazione vicina
Disarticolazione
Amputazione trans-midollare
Conservativa: Problema dei margini
Selezione dei pazienti
(et, sede, dimensioni, infiltrazione dei tessuti molli)
Metastasectomia: Resezione anche reiterata delle metastasi polmonari

Radioterapia
Obsoleta ed inefficace

Terapia Medica
Adiuvante: Riduzione delle recidive al 50-60%
Primaria: Sopravvivenza a 5 anni 50%
Conservazione dellarto
Palliativa
Farmaci principali: MTX ad alte dosi + rescue
CDDP e Doxorubicina
Ifosfamide, Bleomicina, Actinomicina D
Farmaci sperimentali: Vaccini, Radioimmunoterapia, Terapia genica
 Sarcoma di Ewing
Epidemiologia

Rappresenta il 20% di tutte le neoplasie dellosso e l1% di tutte

le neoplasie infantili
5-30 aa. Picco nel secondo decennio
Lieve prevalenza nel sesso maschile

Eziologia

Forme familiari
Traslocazione reciproca t (11:22)(q24;q12)
trascritto di fusione tra gene EWS (22) e gene FLI1 (11)
Iperespressione c-myc, c-myb
 Anatomia Patologica e Storia Naturale
Origine neurale da cellule colinergiche post-gangliari del sist. auton. parasimpatico
Aspetti morfologici e citogenetici comuni fra:
pPNET (pi differenziato)
T. a cellule rotonde della parete toracica (T. di Askin)
Sarcoma di Ewing (meno differenziato)

Insorge in tutti i segmenti scheletrici, ma predilige femore e bacino

Nelle ossa lunghe colpito prevalentemente il canale midollare al passaggio
diafiso-metafisario corticale t. molli circostanti
Origine corticale t. molli
Aspetto macroscopico puruloide. Cellule piccole e rotonde, scarso stroma.
Immunoistochimica positiva per vimentina e negativa per altri marcatori neurali

Metastasi alla diagnosi nel 25% dei casi

Metastasi entro 6 mesi dallintervento chirurgico nel 60% dei casi
Mortalit del 70% entro due anni dal trattamento locale
Sopravvivenza a 5 anni con solo trattamento locale: 5-10%
Sedi metastatiche pi frequenti: polmoni (38%) scheletro (31%)
m. osseo (11%) lfn, fegato, SNC
 Quadro Clinico
Dolore anche di vecchia data o intermittente
(localizzazioni allo scheletro assiale)

Tumefazione e/o flogosi locale, compressione

Sciatalgia, paraparesi

Versamento pleurico e/o metastasi polmonari

Metastasi scheletriche, linfonodali, ecc.

Sintomi e segni di malattia sistemica

Fratture patologiche rare

 Diagnosi di natura

TC osso

Sierologia Tende a sovrastimare il T

(per ledema peritumorale)
Cavit midollare e parti molli
VES, FA, LDH, ecc.
Biopsia ossea
Incisionale o mediante ago
Profonda, in assenza di componente extraossea
Il tramite bioptico deve essere
asportato chir.

RMN osso
Radiologia tradiz.
Maggiore sensibilit
Osteolisi con interruzione corticale Caratteristiche tumorali
Reazione periostale a lamelle sovrapposte Estensione intraossea
(a buccia di cipolla) (comprese skip)
Sollevamento del periostio Estensione extraossea
(Triangolo periosteo di Codman)
 Stadiazione

Rx e TC torace
Scintigrafia ossea
Biopsia osteomidollare

Diagnosi differenziale

Osteomielite
Cisti aneurismatica
Granuloma eosinofilo
Neuroepitelioma periferico (p-PNET) e Neuroblastoma
Linfoma
Altri tumori primitivi o secondari dellosso
 Fattori Prognostici
Ospite
Et: decorso pi favorevole nei bambini < 10 anni
Livelli sierici di LDH

Tumore
Sede: bacino prognosi sfavorevole, arti favorevole, altre prognosi intermedia
Diffusione della neoplasia
Massa neoplastica
Grado di differenziazione neurale

Risposta alla terapia

Risposta al trattamento sistemico
Terapia combinata
Possibilit di intervento chirurgico, oltre al trattamento radiante
Sopravvivenza libera da eventi in
relazione alla sede
 Terapia
Il sarcoma di Ewing radio- e chemio-sensibile
Chirurgia
Abbandonata negli aa. 70 a favore della RT, attualmente rivalutata
Ruolo in continua evoluzione: minori recidive locali rispetto alla radioterapia
Demolitiva: Fratture patologiche
Dimensioni cospicue, non controllabili con RT o chemioresistenti
Lesioni distali agli aa. inf. in pz < 10 aa.
(rischio di II tumore o di deficit funzionali)
Conservativa: Fibula prossimale senza interessamento delle parti molli
Coste, scapola, ala iliaca, metatarso, margine della clavicola

Radioterapia
Alte energie (AL): 40-45 Gy + 10-15 Gy
Campo comprendente la neoplasia con adeguato margine ed i tessuti molli
Concomitante alla terapia medica quando necessaria una rapida risposta (SNC, )

Terapia Medica
Integrata con RT e CH: DFS a 5 aa. 50%
Adiuvante post-chirurgia o post-RT
Palliativa: RR sino al 75%
Farmaci principali: CTX (o IFX), DOX, VCR, ACT-D, VP-16
Quale dei seguenti il tumore maligno
primitivo pi comune dellosso?

Osteosarcoma
Sarcoma di Ewing
Tumore giganto cellulare
Istiocitoma fibroso maligno
Neoplasie linfoproliferative
Quale dei seguenti il tumore maligno
primitivo pi comune dellosso?

Osteosarcoma
Sarcoma di Ewing
Tumore giganto cellulare
Istiocitoma fibroso maligno
Neoplasie linfoproliferative
Quale di queste percentuali meglio esprime
la mortalit dellosteosarcoma con il solo
intervento chirurgico?

60% a 5 aa.
80% a 2 anni
40% a 3 aa.
40% a 5 aa.
50% a 2 aa.
Quale di queste percentuali meglio esprime
la mortalit dellosteosarcoma con il solo
intervento chirurgico?

60% a 5 aa.
80% a 2 anni
40% a 3 aa.
40% a 5 aa.
50% a 2 aa.
Da quale cellula deriva losteosarcoma?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Da quale cellula deriva losteosarcoma?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Quale dei seguenti lindizio clinico di
sospetto pi idoneo per la diagnosi precoce
di osteosarcoma del femore o della tibia?

Tumefazione del ginocchio con o senza

trauma
Dolore del ginocchio con o senza trauma
Tumefazione e dolore del ginocchio con o
senza trauma
Dolore al ginocchio persistente con o senza
trauma
Frattura patologica
Quale dei seguenti lindizio clinico di
sospetto pi idoneo per la diagnosi precoce
di osteosarcoma del femore o della tibia?

Tumefazione del ginocchio con o senza

trauma
Dolore del ginocchio con o senza trauma
Tumefazione e dolore del ginocchio con o
senza trauma
Dolore al ginocchio persistente con o senza
trauma
Frattura patologica
Da quale cellula deriva il sarcoma di Ewing?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Da quale cellula deriva il sarcoma di Ewing?

Osteoblasta immaturo
Osteocita
Cellula mesenchimale
Cellula colinergica post-gangliare
Osteoclasta
Quale dei seguenti tumori fa parte della
famiglia del sarcoma di Ewing?

Tumore a cellule giganti

Tumore delle cellule di Shwann
Tumore di Askin
Condrosarcoma
Tumore di Codman (condroblastoma)
Quale dei seguenti tumori fa parte della
famiglia del sarcoma di Ewing?

Tumore a cellule giganti

Tumore delle cellule di Shwann
Tumore di Askin
Condrosarcoma
Tumore di Codman (condroblastoma)