Universit degli Studi di Verona

Dipartimento di Medicina
Cattedra di Gastroenterologia
(Direttore: prof. Italo Vantini)

Fisiopatologia e terapia medica dellittero ostruttivo

Verona 1 ottobre 2010

Fisiopatologia

IL PROCESSO DI FORMAZIONE DELLA BILE

EPATOCITI K+ Na+ ATP H20
(GSH,bil.)

MRP2

ATP Cl-

mdr1a,b
ATP (drugs)

Ntcp (BS) Oatp

PL ATP BSEP ATP Chol. mdr2,3

(PL)

HCO3

BS

1)B.CANALICOLARE a)BS-dependent b)BS-independent

(glutathione, HCO3-)

HCO3
COLANGIOCITI

ATP ClHCO3-

CFTR

Cl-

(Ca++)

2)BILE DUTTALE
+
(HCO3-)

secretin
VIP

bombesin

+ +

AC

ACh

Sangue
AQ1
H20

BILE
H20

SMS Gastrin

CLASSIFICAZIONE FISIOPATOLOGICA DEGLI ITTERI

1. ITTERI DA IPERPRODUZIONE

Emolisi Eritropoiesi inefficace

CONGENITI

2. ITTERI DA ALTERATO METABOLISMO

a) Deficit di captazione: s. di Crigler-Najjar (I-II) b) Deficit di captazione e coniugazione: s. Gilbert c) Deficit di escrezione: s. Dubin-Johnson e s. di Rotor a) Deficit di captazione trasporto: epatiti, farmaci b) Deficit di coniugazione: da latte materno, farmaci Colestasi
ACQUISITI

3. ITTERI DA OSTACOLATO DEFLUSSO

Colestasi Ostruttiva
(linee-guida AISF)

definizione

COLESTASI: CLASSIFICAZIONE
Canalicolo Biliare EPATOCITI

DOTTI BILIARI Intraepatici

COLESTASI INTRAEPATICA

DOTTI BILIARI Extraepatici

COLESTASI EXTRAEPATICA
Calcoli, tumori, stenosi benigne, colangiti infettive e parassitarie

Ittero colestatico

Ittero colestatico
Eventi sintomatici e carenziali Alterazioni emodinamiche, renali e disfunzione epatica

Prurito Acidi biliari

Xantomatosi Colesterolo Ritenzione/Rigurgito

Ittero Bilirubina

Danno renale

COLESTASI

Insufficienza epatica

Ridotto flusso biliare verso lintestino Ridotta concentrazione intestinale di sali biliari Malassorbimento

Prurito: clinica
prurito
locale (palme delle mani, dei piedi, braccia, dorso,) prurito diffuso continuo intermittente nelle 24 ore solo o prevalentemente notturno

spesso lesioni da grattamento

Prurito: patogenesi
Sali biliari stimolano le terminazioni nervose cutanee che veicolano il sintomo tramite il midollo spinale aumento del tono opioide (down regulation) modulazione della serotonina (5-HT3) fattore pruriginoso contenuto nella bile (o interazione di vari fattori)

Prurito: trattamento - 1
Colestiramina efficace nel 70-80% dei casi dose da 2-4 g a 16 g/die (o pi) timing rilevante per leffetto:
una dose 30 minuti prima e 30 min dopo la colazione, la terza dopo il pranzo

side effects: meteorismo, dispepsia, stipsi, malassorbimento, interferenza con altri farmaci, ipovitaminosi K (se uso cronico), malassorbimentio di vitamine liposolubili (se uso cronico),

Prurito: terapia- 2
antistaminici sedativi (prometazina*, clorfenamina): utili durante la notte benzodiazepine: utili (coadiuvanti) durante la notte ** antistaminici non sedativi: inefficaci, inutili raggi ultravioletti: probabilmente utili, ma non studi adeguati
*Farganesse cp 25 mg, ff 50 mg; ** lorazepam 1 mg, bromazepam 1.5 mg

Prurito: trattamento - 3
Rifampicina rationale: effetto inducente sui sistemi microsomiali microsomiali, con aumento della clearance dei sali biliari e del fattore pruriginoso dose: 150-300-450 o pi mg/die side effects: potenziale epatite, interferenza con altri farmaci (cautela !!!)

Prurito: terapia- 4
Antagonisti opioidi rationale: prevenzione del legame dei recettore con gli opioidi endogeni
Naloxone cloridrato * 0.2 mcg/min/Kg per 1-4 giorni; aggiusta la dose ed attenzione alla sospensione discreto effetto, ma non abolizione
* Narcan ff 0.4 mg

Ondansetron**
effetto positivo, ma non eclatante dose: 4-8 mg e.v.; 24 mg per os
** Zofran ff 4 mg

Prurito: terapia (flow-chart)

colestiramina antistaminici sedativi rifampicina

sequenza

naloxone o naltrexone U.V. plasmaferesi

trapianto

Prurito: trattamento
Diversione esterna od interna della bile UDCA non effetto apprezzabile sul sintomo nella PBC e nelle epatopatie colestatiche prednisone, ciclosporina, methotrexate (in PBC) effetto positivo del methotrexate nella PBC

Colestasi
(cronica)

Malassorbimento
Vit A Vit D Calcio Fatt.VII Vit K Difetti coagulazione Vit E

Emeralopia Alterazioni cutanee

Osteopatia

Neuropatie

Alterazioni coagulative (vit. K)

In ittero colestatico persistente alterazione INR La protrombina una misura dellattivit plasmatica dei fattori I, II, V, VII, IX e X sintetizzati nel fegato, ed una sua alterazione indica una deficitaria sintesi di questi fattori, ma pu essere anche indice di un deficit di vitamina K La Vit K un co-fattore per la gamma-carbossilazione dei residui lisinici dei fattori II, VII, IX e X Lassorbimento della vit K richiede un circolo enteroepatico dei sali biliari intatto Pertanto, la somministrazione parenterale di vit K normalizza lINR dei pazienti con ostruzione delle vie biliari, ma non con malattia epatocellulare (!!)

Colestasi e vitamina K

Colestasi Ostruttiva
(linee-guida AISF) evoluzione clinica

Ittero e danno renale

(una vecchia osservazione !)

Da molto tempo i chirurghi sanno che i pazienti con ittero colestatico presentano con una certa frequenza, dopo chirurgia, ipotensione ed alterazione della funzione renale La frequenza di questa condizione funzione dellentit dellittero colestatico (maggiore caduta della clearance della creatinina nei pazienti con ittero pi severo)

Ittero e danno renale

Quale leffetto dellittero sulla funzione renale ? Quale il meccanismo dellinsufficienza renale associata ad ittero colestatico ? Vi una componente circolatoria sistemica coinvolta nel danno renale secondario ad ittero colestatico ? Littero (colemia) ha un effetto indipendente sul rene, indipendentemente dallinsufficienza renale associata allinsufficienza epatica ? Quale componente dellittero (colemia) responsabile del danno renale ?

Effetto dellittero ostruttivo sulla funzione renale Bile e Sali biliari non hanno effetto tossico diretto significativo, se non in condizioni estreme Tuttavia, essi possono potenziare leffetto nefrotossico di una condizione ischemica renale

La disfunzione renale ha quindi origine prevalentemente extrarenale

Ipotensione Arterial underfilling Alterazioni dellemodinamica intrarenale

Conseguenze cardiocircolatorie (e renali) dellittero ostruttivo

Moderata ipotensione ed alterata reattivit vascolare (riduzione resistenze periferiche: effetto vasodilatatorio) con esagerata risposta ipotensiva alla deplezione volumetrica Riduzione della performance cardiaca
effetto cronotropo negativo dei sali biliari effetto inotropo negativo del danno epatico avanzato

Queste due componenti possono contribuire ad una sindrome da arterial underfilling (vasodilatazione e riduzione dellafterload) Rischio

di insufficienza renale acuta in pazienti con ittero severo e persistente

Effetto diuretico e natriuretico dei sali biliari Sali biliari: ridotto riassorbimento di Na nei tubuli renali aumentata escrezione di Na (almeno nella fasi precoci dellittero) in presenza di livelli di bilirubina molto elevati Condizione possibilmente favorente :
- lipovolemia nellittero ostruttivo una minore risposta agli stimoli vasocostrittori

Ittero colestatico ed endotossiemia La riduzione dei sali biliari nellintestino aumenta la traslocazione intestinale di tossine Lendotossiemia quindi un fenomeno impending nellittero ostruttivo (dal 40 al 70% dei pazienti presenta endotossiemia) Laumento dei sali biliari negli epatociti riduce la funzione detossificante epatica (> effetto della traslocazione)

INFLAMMATION-INDUCED CHOLESTASIS

Cholestatic Hepatitis

KC

TNF IL-1 NO Intestinal IL-6 Bacterial

Lendotossiemia aumenta la:Translocation - Produzione di citokine SIRS Alcol - Produzione di NO vasodilatazione GUT TPN Extra-Hepatic Infections FANS Sepsis Toxic Shock Syndrome Cholestasis ExtraHepatic Bacterial Infections

Ittero colestatico
Lendotossiemia favorisce linsufficienza renale

Mortality of acute renal failure in patients with or without jaundice

(Amerio A et al. Nephron 1981; 27: 152-54)
90 80 mortality rate % 70 60 50 40 30 20 10 0 jaundiced non-jaundiced bil > 20 mg bil > 10 mg

P < 0.05

p < 0.01

Average blood pressure was lower in jaundiced patients A reduced blood pressure was an aggravating factor

INCREASING EVIDENCE AND CONSENSUS THAT

ENTERAL FEEDING MODULATES THE HOST DEFENCES BY SUPPORTING THE GUT MUCOSAL BARRIER FUNCTION

Long-lasting, severe, untreated colestatic jaundice liver failure

Hepatocellular dysfunction Hepatic encephalopaty and edema Infections (bacterial, fungal) Gastrointetinal bleeding (clotting disorder) Hypoglicemia Hepato-renal syndrome Multiple Organ Failure
hypotension, peripheral vasodilation, pulmonary edema, acute tubular necrosis, disseminated intravascular coagulation,

Clinical assessment and managent od patients with obstructive jaundice

Assessment and monitoring of blood pressure, diuresis, renal function, hearth function, electrolytes, inflammation parameters On a theoretical ground internal biliary drainage should be better than external biliary drainage, and it should be done as soon as possible When indicated, treat surgically as early as possible Prophylactic maintenance of circulating extracellular volume (administration of fluids, and colloids but with caution) Give nutrients through oral or enteral way Treat pruritus and clotting disorders Avoid NSAID to prevent renal dysfunction Prophylactic systemic antibiotics if impending hepatic failure

Fisiopatologia

et al NEJM 2010; 362: 129-137

Preoperative drainage 74% (for 4-6 weeks) followed by surgery 37% Early surgery (within one week) Without preoperative drainage

et al NEJM 2010; 362: 129-137

Endoscopic preoperative biliary drainage does not have a beneficial effect on surgical outcome The post-operative complication rate did not differ between patients with or without preoperative biliary drainage An increase in complications in patients submitted to biliary stenting was due to cholangitis, pancreatitis and occlusion and need for stenting changing was not unfrequent Biliary stenting should be done in patients with not-early surgery and/or submitted to neoadjuvant chemotherapy