Estratto (e editato) da: Carlo Fava, Modellazione di potenziali in-

termolecolari per la simulazione di sistemi di cristalli liquidi, Tesi

di Laurea sperimentale in Chimica Industriale (Univ. Bologna AA
19941995).
1 Il metodo Molecular Mechanics
Esaminiamo in questo capitolo il metodo Molecular Mechanics che per-
mette di prevedere con buona approssimazione e modeste risorse compu-
tazionali le strutture molecolari e descrivere le interazioni fra (macro)
molecole complesse. Descriviamo inne alcuni potenziali isotropi model-
lo (LennardJones e Hill) e vediamo poi come il loro uso permetta di
descrivere interazioni molecolari di tipo dispersivo.
1.1 Introduzione
Alla base del metodo Molecular Mechanics (MM) [1, 2, 3] `e la scelta di un modello mecca-
nico che vede la molecola come un insieme di atomi, legati insieme da forze elastiche o ar-
moniche. Queste forze possono essere considerate come il gradiente dellenergia potenziale
totale.
Questo metodo permette di ottenere con buona approssimazione previsioni di strutture
e conformazioni molecolari, propriet`a termodinamiche e spettri vibrazionali utilizzando
modeste risorse di calcolo. In questo paragrafo descriviamo questo metodo, utilizzato in
questa tesi per ottenere curve empiriche di energia potenziale per linterazione di coppia
per molecole organiche semplici.
Il metodo Molecular Mechanics (MM, chiamato anche Westheimer o Force Field) viene
utilizzato come strumento di routine in campo industriale (prevalentemente farmaceutico)
e accademico (chimica organica, sica, e inorganica). Infatti, i calcoli di tipo MM han-
no il vantaggio, rispetto ad altre tecniche di calcolo, basate sulla soluzione approssimata
dellequazione di Schrodinger, di essere molto pi` u veloci e di realizzare ugualmente buone
previsioni di alcune propriet`a molecolari, in particolare la geometria dello stato fondamen-
tale. Per questo, i modelli di energia potenziale utilizzati nei programmi MM si prestano
anche al calcolo dellenergia interna in simulazioni Molecular Dynamics con potenziali
realistici di molecole complesse (proteine, polimeri, fosfolipidi, acidi nucleici) [4, 5].
1.1.1 Il modello meccanico
Nel metodo MM in particolare si ipotizza che lenergia potenziale totale della molecola
possa essere calcolata come somma del contributo di termini parziali,
U = U
s
+ U
b
+ U

+ U
nb
+ ... (1)
1
dove U
s
, U
b
, U

, U
nb
rappresentano rispettivamente energia di stiramento (stretching),
energia di variazione di angolo di legame (bending), energia di rotazione attorno ai legami
(torsion), energia di non legame (nonbonding), etc., come vedremo meglio in seguito.
La ricerca della geometria molecolare pu`o essere ricondotta alla ricerca del valore minimo
assoluto dellenergia totale U, che viene indicata talvolta come energia sterica. Siccome
siamo interessati a dierenze di energia, il valore assoluto di U `e riferito ad uno stato
arbitrario.
`
E stata sviluppata una molteplicit`a di modelli funzionali per calcolare i termini parziali
dellenergia totale, che si dierenziano sia nelle equazioni dei vari termini e sia nei parametri
specici utilizzati nel calcolo. Questo insieme di equazioni e parametri costituisce un
campo di forze (force eld). I valori numerici dei parametri sono ottenuti dal processo di
ottimizzazione rispetto ad una vasta serie di risultati sperimentali noti: strutture molecolari
in fase cristallina o in soluzione (ottenute da dati spettroscopici) e dati termodinamici
(calori di formazione).
I primi force eld sviluppati erano ottimizzati per riprodurre dati sperimentali di classi
omogenee di molecole. Idrocarburi in solventi inerti o in fase gassosa sono ben rappresentati
dal force eld MM2 sviluppato da N.L.Allinger [6, 7, 8]. Ermer e collaboratori [9] hanno
studiato un force eld per molecole ioniche e polari, mentre nel campo biologico sono stati
presentati molti dierenti force eld per lo studio di peptidi e proteine [10, 11] e per acidi
nucleici [12]. Per lo studio specico di strutture proteiche si ricorre spesso al force eld
CHARMM [13, 14].
I diversi force eld utilizzati per lo studio di molecole biologiche, sono poi conuiti nel
classico force eld AMBER [15, 16], ampiamente usato nello studio della relazione fra
struttura e attivit`a di molecole di interesse farmaceutico e ampliato da Jorgensen nel force
eld OPLS [17] per lo studio di macromolecole biologiche in soluzione acquosa.
Per un uso estremamente pi` u generale Rappe ha sviluppato recentemente un Universal For-
ce Field (UFF) [18] che fornisce parametri per molecole organiche, inorganiche, complessi
con metalli di transizione.
1.1.2 Il force eld MM2
Abbiamo scelto di utilizzare il force eld MM2 (Molecular Mechanics 2), orientato alla
previsione di strutture e energie di idrocarburi, e semplici molecole organiche. Esaminiamo
come nel force eld MM2 vengono calcolati i vari termini che costituiscono lenergia totale.
I termini U
s
(stretching energy) e U
b
(bending energy) si riferiscono rispettivamente alle-
nergia di stiramento dei legami (siano essi singoli, doppi, tripli) e allenergia di distorsione
sul piano degli angoli naturali di legame (ad esempio i 109

di un legame CCC con il

carbonio centrale ibridato sp
3
) e vengono calcolati come somma di termini armonici
U
s
=
N

i
k
s
i
2
(l
i
l
0
i
)
2
(2)
U
b
=
M

i<j
k
b
ij
2
(
ij

0
ij
)
2
(3)
dove la sommatoria `e estesa rispettivamente a tutti gli N legami e a tutti gli M angoli di
legame della molecola. I termini l
0
i
e
0
ij
(angolo fra i legami covalenti i e j) rappresentano i
2
valori naturali e, come le costanti di forza k
s
, k
b
, sono scelti empiricamente per riprodurre
dati sperimentali di molecole della stessa classe (per le quali cio`e le forze in gioco sono
riconducibili ad uno stesso tipo di interazioni microscopiche).
Lapprossimazione armonica usata nel force eld MM2 risulta valida solo per piccole de-
formazioni, e questa scelta non risulta sempre accettabile.
`
E questo il caso di strutture
molecolari in conformazioni stericamente impedite o che risultano fortemente distorte ri-
spetto alle geometrie naturali. Altri force eld quindi utilizzano anche termini anarmonici
per il termine U
b
[18]. Il force eld MM2 tiene conto per`o del fatto che la compressione
di un angolo di legame comporta un allungamento dei legami corrispondenti e vicever-
sa; laccoppiamento legame/angolo viene considerato utilizzando un termine aggiuntivo
incrociato
U
sb
=

i<j
k
sb
ij
2
(l
i
l
0
i
+ l
j
l
0
j
)(
ij

0
ij
) (4)
Altri termini possono essere aggiunti per limitare le vibrazioni fuori dal piano per atomi
di carbonio ibridati sp
2
, per considerare accoppiamenti angolo/torsione attorno al legame,
eetto della distibuzione di carica sulla forza del legame, etc..
Il termine E

(torsional energy) stabilisce la resistenza alla rotazione di un angolo diedro

attorno ai legami, ed in pratica viene introdotto per rappresentare la barriera di energia che
sfavorisce la rotazione attorno ai legami singoli e multipli. Questo termine viene espanso
in una serie di Fourier di cui si utilizzano solo i primi termini
U

i
1
2
[V
1
(1 + cos
i
) + V
2
(1 cos 2
i
) + V
3
(1 + cos 3
i
)] (5)
Questa sommatoria `e estesa a tutti i legami covalenti della molecola, singoli o multipli,
eccetto quelli singoli comprendenti atomi terminali (in tal caso la rotazione `e supposta
libera). U

rende conto anche della distorsione presente negli idrocarburi ciclici. In aggiunta
viene considerato il termine incrociato angolo/torsione
U
b
=

i<j
k
b
ij
2
(
i

0
i
)(
ij

0
ij
) (6)
Un contributo importante alla determinazione della struttura molecolare `e dato anche dalle intera-
zioni di non legame, che contribuiscono allenergia sterica totale con il termine E
nb
(non-bonding
energy). Il potenziale di interazione fra atomi non legati cerca di riprodurre lattrazione dovuta
alle forze attrattive e repulsive a corto e medio raggio.
Per calcolare questo tipo di interazioni di non legame fra gli atomi di una molecola, il force eld
MM2 utilizza il potenziale di Hill, e considera trascurabili le interazioni elettrostatiche: ricordiamo
infatti che questo force eld `e stato ottimizzato per realizzare previsioni relative a idrocarburi,
per i quali questa approssimazione `e valida.
U
nb
=

i,j

_
_
c
1
exp
_
c
2
r
ij
r

_
c
3
_
r

r
ij
_
6
_
_
(7)
La sommatoria `e estesa a tutte le coppie i, j di atomi escluso il caso di atomi legati direttamente fra
loro o legati ad un atomo comune. I valori dei parametri e r

sono ottenuti per combinazione di

valori ottimizzati per interazioni fra atomi identici, secondo la regola di combinazione di Lorentz
Berthelot descritta di seguito.
3
1.2 Potenziali dispersivi empirici isotropi
I potenziali isotropi sono utilizzati per descrivere le interazioni fra due siti di potenziale con sim-
metria sferica e comunemente vengono utilizzati per rappresentare, anche con notevole precisione,
il comportamento di gas nobili (He, Ar, Ne), o piccole molecole biatomiche (H
2
, N
2
) ma an-
che per descrivere in modo approssimato le interazioni fra piccole molecole poliatomiche neutre
tramite la costruzione di potenziali atomoatomo.
Esamineremo qui solo due modelli: quello LennardJones e quello di Hill, spesso utilizzati per
rappresentare le interazioni molecolari come somma di interazioni atomoatomo.
1.2.1 Il potenziale LennardJones
Il potenziale empirico pi` u comune utilizzato per descrivere interazioni dispersive isotrope `e il
classico potenziale LennardJones (LJ). In forma generale possiamo scrivere per due particelle
A dello stesso tipo
U(r
ab
) = 4
ab
__

ab
r
ab
_
q

ab
r
ab
_
p
_
(8)
I due parametri
a
e
a
, entrambi termini positivi, dipendono dalla natura delle particelle che
interagiscono. Il parametro determina il valore minimo che pu`o assumere lenergia di interazione
(e perci`o detto profondit`a della buca di potenziale). Il parametro descrive come le interazioni
dipendono dalla distanza e rappresenta la distanza a cui il potenziale di interazione cambia segno
(distanza di contatto, indicata con la lettera ).
I termini p e q sono interi positivi, i valori pi` u spesso utilizzati sono q=12 e p=6 (LJ 126).
Le forze attrattive dunque sono considerate proporzionali a r
6
, corrispondente alla dipendenza
dalla distanza che hanno le interazioni dipolo indottodipolo indotto. A livello molecolare queste
interazioni sono legate alla polarizzabilit`a. Le forze repulsive dipendono dalla sovrapposizione
delle nubi elettroniche e non `e possibile descrivere in maniera generale quale andamento queste
repulsioni presentano rispetto dalla distanza intermolecolare. Spesso anche lesponente q viene
quindi considerato come parametro da ottimizzare. Per semplicit`a si usa il valore q = 12, scelto
perche rappresenta bene le repulsioni fra atomi di gas nobili.
Si possono certamente denire parametri
ab
e
ab
per linterazione fra atomi di tipo dierente
(ad esempio per descrivere le interazioni per una miscela di due gas nobili). Normalmente `e per`o
suciente utilizzare, per la descrizione delle interazioni fra atomi di tipo dierente, quella che
viene chiamata regola di combinazione di LorentzBerthelot, senza bisogno di individuare nuovi
parametri.
Questa regola aerma che, dati i parametri
a
,
a
, relativi alle interazioni omogenee fra coppie di
atomi aa e i parametri
b
,
b
, per le interazioni fra coppie di atomi bb, le interazioni eterogenee
fra un sito di tipo a e un sito di tipo b possono essere descritte realizzando la media aritmetica

ab
per le dimensioni

ab
=

a
+
b
2
(9)
e medie geometriche per la energia di interazione
ab

ab
=

a

b
(10)
1.2.2 Il potenziale Hill
Nel calcolo delle interazioni molecolari atomo-atomo viene talvolta utilizzata una forma pi` u
generale rispetto al potenziale LJ, con una forma esponenziale della curva repulsiva
U(r
ab
) =
ab
_
c
1
exp
_
c
2
r
ab
r

ab
_
c
3
_
r

ab
r
ab
_
6
_
(11)
4
I parametri c
1
, c
2
e c
3
si prendono spesso come costanti universali [19], oppure si possono ottimiz-
zare per la classe di composti che si vuole studiare. Hanno comunque un valore che non dipende
dalla natura dei siti che interagiscono. Pertanto gli unici parametri del potenziale dipendenti dal-
la natura degli atomi che interagiscono, sono la distanza in cui il potenziale `e minimo r

a
(detto
distanza di equilibrio o somma dei raggi di van der Waals e il parametro energetico
a
.
Poiche questo potenziale presenta una forma pi` u generale rispetto al LennardJones pu`o essere
ottimizzato per rappresentare con migliore accuratezza le interazioni fra molecole descritte con
potenziali atomoatomo.
1.3 The MM3 force eld
In 1989 Allinger has proposed MM3 [20] which is a generalisation of his previous MM2 [8] force
eld. The total energy is written as a sum of several interaction terms: stretch, bend, tor-
sion, stretchbend, stretchtorsion, bendbend, nonbonding, and electrostatic (chargecharge,
chargedipole, and dipoledipole)
U = U
s
+ U
b
+ U
t
+ U
sb
+ U
st
+ U
bb
+ U
nb
+ U
el
(12)
The stretch energy U
s
=

{bond}
U
s
(i) is a sum over all bonds i. The single term for bond i is
U
s
(i) = k
s
(i)s
0

2
l(i)
_
1 + s
1
l(i) + s
2

2
l(i)
_
(13)
where l(i) = l(i) l
0
(i) is the deviation from the natural bond length l
0
(i), and
2
l(i)
[l(i)]
2
, and s
0
= 71.94, s
1
= 2.55, s
2
= 1.4875.
The bend energy U
b
=

{bend}
U
b
(j) is a sum over all bendings j. The single term is
U
b
(j) = k
b
(j)b
0

2
(j)
_
1 + b
1
(j) + b
2

2
(j) + b
3

3
(j) + b
4

4
(j)
_
(14)
where (j) = (j)
0
(j) is the deviation from the natural bending angle
0
(j) between
two consecutive bonds. The constants b
0
= 2.1914 10
2
, b
1
= 1.4 10
2
, b
2
= 5.6 10
5
,
b
3
= 7.0 10
7
, b
4
= 9.0 10
10
.
The torsion energy U
t
=

{torsion}
U
t
(k) is a sum over all torsions k. The single term is
2U
t
(k) = V
1
(k) [1 + cos (k)] + V
2
(k) [1 cos 2(k)] + V
3
(k) [1 + cos 3(k)] (15)
where the dihedral angle (k) denes the torsion of three consecutive bonds.
The mixed stretchbend energy term U
sb
=

{bend}
U
sb
(j) gives the contribution due to a coupled
stretch and bend deformation
U
sb
(j) = k
sb
(j)s
b
_
l(i) + l(i

(j) (16)
where i, and i

are the adjacent bonds dening the bend angle (j), and s
b
= 2.51118.
The mixed stretchtorsion energy term U
st
=

{torsion}
U
st
(k) gives the contribution due to a
coupled stretch and torsion deformation
2U
st
(k) = k
st
(k)s

l(i) [1 + cos 3(k)] (17)

where (k) is the dihedral angle dened by three consecutive bonds i

, i, and i

, and s

= 11.995.
The mixed bendbend energy term U
bb
=

{bend}
U
bb
(jj

) gives the contribution due to coupled

bendings relative to the same central atom
U
bb
(jj

) = k
bb
(jj

)b
b
(j)(j

) (18)
5
where b
b
= 0.21914.
The nonbonding energy term U
nb
=

{nb pairs}
U
nb
(ab) gives the contribution due to the disper-
sion interactions of nonbonded atoms a and b
U
nb
(ab) =
ab
_
c
1
exp
_
c
2
r
ab
r

ab
_
c
3
_
r

ab
r
ab
_
6
_
(19)
where r

ab
is the distance of maximum interaction, and c
1
= 1.84 10
5
, c
2
= 12.0, c
3
= 2.25.
Riferimenti bibliograci
[1] D.B.Boyd and K.B.Lipkowitz, J. Chem. Ed., 59, 269 (1982).
[2] A.R.Leach, Molecular Modelling. Principles and Applications, (Addison Wesley Longman,
Harlow, 1996).
[3] F.Jensen, Introduction to Computational Chemistry, (John Wiley & Sons, Chichester,
1999).
[4] J.Tirado-Rives and W.L.Jorgensen, J. Am. Chem. Soc., 112, 2773 (1990).
[5] M.R.Wilson and M.P.Allen, Mol. Cryst. Liq. Cryst., 198, 465 (1991).
[6] N.L. Allinger, M.T. Tribble, M.A. Miller and D.H. Wertz, J. Amer. Chem. Soc., 93, 1637
(1971).
[7] N.L. Allinger, Adv. Phys. Org. Chem., 13, 1 (1976).
[8] N.L. Allinger, J. Amer. Chem. Soc., 99, 8127 (1977).
[9] O.Ermer and S.Lifson, J. Amer. Chem. Soc., 95, 4121 (1973).
[10] F.Momany, R.McGuire, A.Burgess and H.J.Scheraga, J. Phys. Chem., 79, 2361 (1975).
[11] A.Warshel, M.Levitt and S.Lifson, J. Mol. Spectrosc., 33, 84 (1970).
[12] B.Pullman and A.Pullman, Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol., 9, 327 (1969).
[13] B.R.Brooks, R.E.Bruccoleri, B.D.Olafson, D.J.States, S.Swaminathan and M.Karplus, J.
Comput. Chem., 4, 187 (1983).
[14] L.Nilsson and M.Karplus J. Comput. Chem., 7, 591 (1986).
[15] S.J.Weiner, P.A.Kollman, D.A.Case, U. Chandra Singh, C.Ghio, G.Alagona, S.Profeta Jr.
and P.Weiner, J. Am. Chem. Soc., 106, 765 (1984).
[16] S.J.Weiner, P.A.Kollman, N.T.Nguyen and D.A.Case J. Comput. Chem., 7, 230 (1987).
[17] W.J.Jorgensen and J.TiradoRives, J. Am. Chem. Soc., 110, 1657 (1988)
[18] A.K.Rappe, C.J.Casewit, K.S.Colwell, W.A.Goddard III and W.M.Ski, J. Am. Chem. Soc.,
114, 10024 (1992).
[19] T.L.Hill, J. Chem. Phys., 16, 399 (1948).
[20] N.L.Allinger, Y.H.Yuh and J.H. Lii, J. Amer. Chem. Soc., 111, 8552 (1989).
6