Citochine che Regolano l’Immunità Specifica

Le Citochine che Regolano l’Immunità Specifica sono anche dette citochine immunitarie,
prodotte soprattutto dai linfociti T in risposta ad un Ag specifico regolando sia le risposte
immunitarie specifiche sia le risposte immunitarie innate, tra cui abbiamo l’IL-2, IL-4, IL-5, IL-13,
IFN di tipo II o IFN-γ, TGF-β e le linfotossine.
L’IL-2 appartiene alla fam. delle citochine di tipo I, prodotta dai linfociti T CD4+ attivati, agisce
a livello della sinapsi immunologica nel punto di contatto tra le cellule APC e i linfociti T.
Il recettore per IL-2 è un trimero costituito da 3 catene polipeptidiche associate non
covalentemente, cioè α, β e γ, espresso sui linfociti T attivati dopo stimolazione antigenica e sui
linfociti T regolatori consentendo a queste cellule di restare in uno stato di attivazione
funzionale costante nel tempo. Per cui i linfociti T CD4+ attivati producono IL-2 che attraverso
un meccanismo autocrino o paracrino interagisce con i recettori per IL-2 espressi sui linfociti T
stessi che l’hanno prodotta o sulle cellule adiacenti.
Il legame tra IL-2 e recettore, attraverso la catena β attiva la via di trasduzione Jak3/STAT5, e
attraverso la catena γ attiva la via di trasduzione MAPK/PI-3K, innescando le funzioni dell’IL-2
nelle cellule bersaglio, cioè:
 l’IL-2 agisce da fattore di crescita che stimola la sopravvivenza, proliferazione o espansione
clonale e differenziazione dei linfociti T attivati in cellule effettrici e cellule di memoria.
 l’IL-2 stimola la sopravvivenza e la funzione dei linfociti T regolatori che sopprimono le risposte
immunitarie verso gli Ag self (T-dipendenti).
 l’IL-2 stimola la proliferazione delle cellule NK e la loro attività citotossica.
 l’IL-2 stimola la proliferazione dei linfociti B, differenziazione in plasmacellule e produzione di Ab.
L’IL-4 appartiene alla famiglia delle citochine di tipo I, viene prodotta dai linfociti TH2, mastociti e
basofili, e interagisce con il recettore per IL-4 (IL-4Rαγ) favorendo l’attivazione della via di
trasduzione Jak3 o 4/STAT6 e l’attivazione del secondo messaggero IRS-2 (Insuline Response
Substrate 2), innescando le funzioni dell’IL-4 nella cellula bersaglio, cioè:
 l’IL-4 è la responsabile principale dello scambio isotipico verso la classe IgE nei linfociti B, cioè
favorisce la produzione di IgE che consente agli eosinofili di agire contro gli elminti o artropodi
e rappresenta il principale mediatore delle reazioni da ipersensibilità immediata (allergia).
Inoltre, IL-4 induce lo scambio isotipico verso IgG4.
 l’IL-4 favorisce lo sviluppo dei linfociti TH2 a partire dai linfociti T helper CD4+ e la loro
proliferazione mediante un meccanismo di stimolazione autocrina.
 l’IL-4, insieme a IL-13, stimola la funzione microbicida dei macrofagi, favorendo l’intervento
dell’arginasi che porta alla produzione di collagene e l’espressione del recettore per il
mannosio che rende più efficiente la fagocitosi dei microrganismi.

L’IL-5 viene prodotta dai linfociti TH2 e mastociti attivati, e in seguito all’interazione con il
recettore IL-5R (Jak3/STAT3) stimola la proliferazione e differenziazione degli eosinofili che
esprimono sulla loro superficie recettori specifici per il frammento Fc delle IgE, per cui sono in
grado di riconoscere e legare gli elminti opsonizzati dalle IgE.
L’IL-5 stimola anche la proliferazione dei linfociti B e la produzione di IgA.
L’IL-13 viene prodotta dai linfociti TH2, linfociti T CD8+, cellule NK-T, basofili e eosinofili, e in
seguito all’interazione con il recettore IL-13R (Jak1/STAT6, Jak2/IRS2) espresso sui linfociti B,
macrofagi, cellule dendritiche, eosinofili, basofili, fibroblasti, cellule endoteliali e cellule
epiteliali bronchiali, promuove la fibrosi durante la fase di riparazione dei tessuti
nell’infiammazione cronica, infatti stimola la produzione di collagene da parte dei fibroblasti e
macrofagi, e stimola la produzione di muco da parte delle cellule epiteliali bronchiali nell’asma.
L’IL-13, insieme all’IL-4, induce lo scambio di classe verso IgE nei linfociti B.
L’IL-13 promuove l’infiammazione inducendo l’espressione di molecole di adesione endoteliale,
come la VCAM-1, e di chemochine che mediano il reclutamento fagociti nei tessuti infiammati.
L’IFN di tipo II o IFN-γ appartiene alla fam. delle citochine di tipo II, prodotta sia dalle cellule NK
stimolate da proteine anomale espresse sulle cellule stressate o danneggiate, regolando la
risposta immunitaria innata, sia dai linfociti T helper CD4+ e citotossici CD8+ stimolati dall’RNA
virale a doppia elica, IL-12 e IL-18, regolando la risposta immunitaria specifica contro i virus.
In seguito al legame tra IFN-γ e il suo recettore composto da 2 catene polipeptidiche omologhe,
dette IFNγR1 e IFNγR2, si ha l’attivazione della via di trasduzione chinasi Jak1 e Jak2/STAT1 con
trascrizione di geni specifici che codificano per proteine coinvolte nella regolazione della
risposta immunitaria specifica e innata contro i microrganismi intracellulari:
 l’IFN-γ attiva i macrofagi e ne stimola l’attività microbicida per uccidere i microrganismi fagocitati.
 l’IFN-γ stimola la sintesi del fattore di trascrizione T-bet che promuove la differenziazione verso i
linfociti TH1 CD4+ e inibisce quella verso TH2 sopprimendo il fattore di trascrizione GATA-3 (Gata
Binding Protein-3). Inoltre, l’IFN-γ stimola la secrezione di IL-12 da parte dei macrofagi che
stimola la differenziazione verso i linfociti TH1.
 l’IFN-γ favorisce lo scambio isotipico verso le IgG che opsonizzano e fissano il complemento,
favorendo la fagocitosi.
 l’IFN-γ stimola l’espressione sulle cellule nucleate delle molecole MHC-I, impedendo l’attivazione
delle cellule NK, e inducono la sintesi di molecole MHC-I nelle cellule infettate da virus rendendole
suscettibili alla distruzione da parte dei linfociti T citotossici CD8+.
 l’IFN-γ insieme al TNF stimola l’espressione di selectine e ligandi per le integrine sulle cellule
endoteliali.

Il TGF-β o fattore di crescita trasformante-β (Transforming Growth Factor-β) comprende il

TGF-β1, TGF-β2 e TGF-β3, anche se solo TGF-β1 viene prodotta dai linfociti T attivati dall’Ag e
macrofagi attivati dai LPS.
In seguito al legame tra TGF-β e il suo recettore si ha l’attivazione della via di trasduzione del
segnale con intervento di una serin-treonina chinasi che induce la fosforilazione dei fattori di
trascrizione Smad 2, 3 e 4 che migrano nel nucleo attivando la trascrizione di geni specifici:
 il TGF-β inibisce le funzioni effettrici dei linfociti T e l’attivazione dei macrofagi, inibisce i
neutrofili e cellule endoteliali, attenuando o inibendo le risposte immunitarie e infiammatorie.
 il TGF-β può inibire la differenziazione verso i linfociti TH1 e TH2, e insieme all’IL-6 può favorire
la differenziazione verso i linfociti T regolatori che producono l’IL-17 ad azione proinfiammatoria
dato che stimola la sintesi di IL-1, TNF e chemochine da parte delle cellule endoteliali e
macrofagi, reclutando i neutrofili nel focolaio infiammatorio.
 il TGF-β favorisce lo scambio di classe verso le IgA, stimola l’angiogenesi e la sintesi di proteine
della matrice favorendo la riparazione dei tessuti.

Le Linfotossine (LT), prodotte dai linfociti T, sono dette anche TNF-β perché hanno un’omologia
di struttura con TNF, e regolano l’infiammazione acuta, attivando cellule endoteliali e neutrofili.