Processi patologici e Malattie dell’apparato cardiovascolare

▪ aterosclerosi (processo patologico della parete arteriosa)

▪ cardiopatia ischemica (patologia ischemica del miocardio).

▪ ictus (riduzione della perfusione in un’area del SNC, causato da trombosi di un’arteria
cerebrale (ca 90% dei casi, ictus ischemico), o da un’emorragia da un’arteria cerebrale
(ca 10% dei casi, ictus emorragico).

▪ ipertensione arteriosa (fattore di rischio maggiore per ictus, cardiopatia ischemica,

malattia renale cronica, retinopatia).

▪ Insufficienza cardiaca (prima causa di ricovero ospedaliero in >65enni)

▪ trombosi venosa profonda

▪ aritmie (alterazioni del ritmo cardiaco, sopraventricolari e ventricolari)

▪ malattie delle valvole cardiache

▪ pericardite
Robbins & Cotran PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE ,9th ed. Elsevier 2014
 Le cellule endoteliali: proprietà e funzioni, e mediatori di maggiore importanza
Proprietà generali dell’endotelio: 1. regolazione del sistema emostatico in modalità non trombogenica;
2. modulazione di funzioni della risposta infiammatoria/immunitaria; 3. regolazione crescita e funzione di altre
cellule (ad es. cell muscolari lisce).
Proprietà/funzione Principali mediatori
Mantenimento della funzione di barriera
-Prostaciclina
-Trombomodulina
Regolazione anti-coagulativa, antitrombotica, e
-Molecole heparin-like (HSPG)
pro-fibrinolitica
-Attivatore del plasminogeno

-Fattore di von Willebrand

Regolazione pro-trombotica
Produzione di matrice extracellulare
Modulazione del flusso sanguigno e della
reattività vascolare
Regolazione della risposta
infiammatoria/immunitaria
Regolazione della crescita cellulare
Ossidazione di LDL
-Tissue factor
-Inibitore dell’attivatore del plasminogeno
-Collageno, proteoglicani
-Vasocostrittori (endotelina, ACE)
-Vasodilatatori (NO, prostaciclina)
-IL-1, IL-6, chemochine
-Molecole di adesione (VCAM, ICAM, selectina P, E)
-Antigeni di istocompatibilità
-Stimolazione (PDGF, FGF, CSF)
-Inibizione (eparina, TGF-β)

ACE, angiotensin-converting enzyme; CSF, colony stimulating factor; FGF, fibroblast growth factor; ICAM, intercellular
adhesion molecule; IL, interleukin; LDL, low-density lipoprotein; NO, nitric oxide; PDGF, platelet-derived growth factor; TGF-
β, transforming growth factor- β; VCAM, vascular cell adhesion molecule.
Integrità anatomo-funzionale
Condizione funzionale basale (costitutiva)
▪ flusso laminare
▪ superficie non trombogenica
▪ pressione sanguigna normale
▪ superficie non adesiva
▪ omeostasi tessutale normale

endotelio

▪ turbolenza del flusso

▪ ipertensione Attivazione endoteliale
▪ citochine ▪ ↑reazioni pro-coagulative
▪ complemento ▪ ↑ espressione di molecole di
▪ prodotti batterici adesione
▪ prodotti lipidici ▪ modificazione espressione e rilascio di
▪ AGE citochine, chemochine, fattori di
▪ ipossia crescita
▪ acidosi
▪ fumo di sigaretta
 Attivazione endoteliale e disfunzione endoteliale

▪ Il mantenimento delle proprietà generali della lamina endoteliale è influenzato dalle condizioni
emodinamiche (flusso laminare, pressione) e dall’integrità anatomo-funzionale della parete arteriosa.

▪ le cellule endoteliali rispondono a vari stimoli sia fisiologici che patologici modificando le proprie
funzioni da quelle usuali “costitutive” ed esprimendo nuove proprietà “inducibili” che testimoniano una
condizione denominata “attivazione endoteliale”.

persistenza dello stimolo lesivo

Stimoli fisiologici e/o patologici sull’endotelio
• Prodotti microbici
• Citochine infiammatorie, Complemento
• Stress emodinamici
Disfunzione endoteliale
• Modificazioni metaboliche (prodotti lipidici, AGE,
• Modificazioni che alterano in modo persistente le
ipossia).
proprietà generali dell’endotelio:
➢ Aumento della trombogenicità
➢ Riduzione del contributo endoteliale ai
meccanismi di vasodilatazione (NO)
attivazione endoteliale ➢ Aumentata produzione di ROS
• Modificazioni di breve durata, spesso indipendenti
dall’attivazione di un programma trascrizionale (ad es.
contrazione in risposta a istamina).
• Modificazioni del profilo funzionale nella bilancia Ruolo patogenetico maggiore in:
emostatica. ▪ Aterosclerosi e trombosi
• Modificazione dell’espressione di molecole di
adesione, citochine, chemochine, fattori di crescita.
▪ Vasculopatia diabetica
▪ Vasculopatia ipertensiva
 risposta al danno della parete vascolare: ispessimento dell’intima

L’ispessimento dell’intima è l’usuale risposta della parete vascolare a un danno. Si noti che le cellule muscolari migrano e
proliferano, perdono il fenotipo contrattile (de-differenziazione), e producono ECM. Il reclutamento e l’attivazione delle
cellule muscolari deriva da segnali molecolari provenienti da cellule (EC, piastrine, macrofagi) e da mediatori plasmatici
(complemento, coagulazione). Le cellule presenti nell’intima possono derivare anche da precursori circolanti. Si noti che:
▪ La proliferazione cellulare a livello dell’intima cessa se vengono meno le condizioni che l’hanno indotta, ma
l’ispessimento fibroso permane.
▪ L’ispessimento dell’intima è legato all’invecchiamento.
▪ Un ispessimento marcato dell’intima può determinare stenosi e ostruzione.

Robbins & Cotran BASIC PATHOLOGY, 10th ed. Elsevier 2018

In generale, i processi patologici a carico delle pareti delle arterie sono causa di
malattia con due meccanismi principali:

Placca
aterosclerotica

Restringimento del lume vascolare Indebolimento della parete vascolare

(stenosi) (→ aneurisma)

▪ Alterazioni emodinamiche
Ischemia ▪ Rottura
 aterosclerosi ▪ Progressivo accumulo a placche di materiale prevalentemente lipidico a livello dell’intima
delle arterie
▪ Le placche (0.3-1.5 cm) sono variamente distribuite in aa elastiche e muscolari, ad es:
• Aorta addominale (nelle aree circostanti le ramificazioni principali)
• Coronarie
• Poplitee
• Carotidi interne
• Circolo di Willis

CAPPUCCIO FIBROSO
(cellule muscolari lisce, macrofagi,
cellule schiumose, linfociti,
collageno, elastina, proteoglicani,
neoangiogenesi)

NECROSI CENTRALE
(detriti, cristalli colesterolo,
cellule schiumose, calcio)

FIBROATEROMA

Robbins & Cotran BASIC PATHOLOGY,10th ed. Elsevier 2018

 Patogenesi dell’aterosclerosi
L’aterosclerosi è una condizione patologica che si sviluppa in un arco temporale di decenni, ed è
associata ad una infiammazione cronica della parete arteriosa. L’infiammazione cronica è
conseguente ad una disfunzione endoteliale a cui contribuiscono numerosi fattori, ma
principalmente: alterazioni emodinamiche, e ipercolesterolemia.

ALTERAZIONI EMODINAMICHE IPERCOLESTEROLEMIA

▪ Turbolenze: stress tangenziale, più ▪ disfunzione EC con aumento produzione di ROS
frequente a livello delle diramazioni ▪ accumulo intimale di aggregati lipidici e di
arteriose e della parete posteriore metaboliti lipidici ossidati.
aortica.

«DANNO» ENDOTELIALE PROTRATTO E INFIAMMAZIONE CRONICA

▪Il danno endoteliale inizialmente si manifesta con alterazioni funzionali (attivazione
endoteliale: ↑permeabilità, ↑adesione).
▪La risposta infiammatoria cronica (1) è testimoniata dall’attivazione di cellule
endoteliali, piastrine, macrofagi, cellule T, e cellule muscolari.

(1) Herpesvirus, Cytomegalovirus, e Chlamidia pneumoniae sono a volte riscontrati nelle placche, ma la
relazione con l’aterosclerosi è incerta.
Ipercolesterolemia, alterazioni emodinamiche, e danno endoteliale: principali meccanismi patogenetici

▪ Ipercolesterolemia
▪ Alterazioni emodinamiche

cellule endoteliali
↑stress ossidativo

▪ Danno di membrana ▪ Accelerazione del ▪ Ossidazione di LDL nell’intima

▪ Danno mitocondriale decadimento di NO

▪ Attivazione EC *
▪ Attivazione SMC
▪ Attivazione MØ

*nelle cellule coinvolte, l’attivazione dei recettori NLR determina la formazione dell’inflammasoma e la
produzione di IL1.
 Progressione dell’aterosclerosi
(1) Eventi lesivi In sedi di maggiore vulnerabilità, esposizione cronica delle cellule endoteliali a vari fattori capaci di
determinare una condizione di attivazione/disfunzione (iperlipidemia, ipertensione, fumo, tossine,
reazioni immuni).

(2) Processi fisiopatologici

(3) Correlazioni clinico-patologiche
➢ Attivazione e disfunzione endoteliale
• Aumento permeabilità
• Aumento adesione (monociti e piastrine)
• Aumento trombogenicità
• Riduzione del contributo endoteliale alla
vasodilatazione (NO)
➢ attivazione di macrofagi e piastrine, e
reclutamento di cellule muscolari lisce
(infiammazione cronica, ispessimento
dell’intima, internalizzazione di LDL (cellule
schiumose, e stria lipidica)*.

➢ proliferazione di cellule muscolari lisce,

aumento della ECM, presenza di lipidi
extracellulari (ateroma, fibroateroma)*

*alterazioni patologiche
 Basi fisiopatologiche delle principali manifestazioni cliniche dell’aterosclerosi

Le condizioni di
ateroma e Tuttavia, se gli stimoli
fibroateroma lesivi persistono, La placca aterosclerotica può andare
possono essere persistono anche i
considerate
+ processi patologici
= incontro a modificazioni che determinano
la comparsa delle conseguenze cliniche
relativamente associati dell’aterosclerosi (placca complicata)
stabili e durature (placca vulnerabile)
(placca stabile)

meccanismi patogenetici

• modificazione acuta della • accrescimento progressivo

• trombosi murale placca (erosione, rottura, della placca
• indebolimento della parete emorragia intraplacca,
trombosi murale)

Aneurisma/Rottura della parete Trombosi occlusiva Stenosi critica

 PLACCA STABILE, PLACCA VULNERABILE E MODIFICAZIONI ACUTE DELLA PLACCA

Placca stabile Placca vulnerabile

MODIFICAZIONI ACUTE DELLA PLACCA

▪ Rottura, Erosione/Ulcerazione → esposizione di

costituenti trombogeni

▪ Emorragia intraplacca (da rottura del cappuccio

fibroso o della parete di neovasi) → espansione
acuta del volume della placca e possibile rottura.

▪ Embolismo (microemboli di detriti derivanti da

rottura della placca) → ischemia
▪ cappuccio fibroso spesso ▪ cappuccio fibroso sottile
▪ accumulo lipidico ▪ accumulo lipidico
contenuto abbondante
▪ scarse cellule ▪ numerose cellule
infiammatorie infiammatorie
Basi patogenetiche delle modificazioni della placca

L’architettura e la composizione della placca sono

variabili, in relazione all’andamento del processo di
danno/infiammazione cronica.
▪ Il cappuccio fibroso è continuamente rimodellato
(produzione di matrice da parte delle SMC e
degradazione della matrice da parte di varie MMP) e
quindi è suscettibile di modificazioni improvvise che
alterano l’endotelio sovrastante.

▪ La trombosi è conseguente ad una modificazione acuta

e può essere occlusiva, ma non lo è inevitabilmente.

▪ Si ritiene che il più delle volte gli eventi trombotici siano
ripetitivi e che il controllo fibrinolitico e la riparazione
successiva di queste distruzioni sub-cliniche
rappresentino un meccanismo di accrescimento della
placca, contribuendo alla progressione stenosi →
stenosi critica.
Aterosclerosi (aorta), ematossilina/eosina.
Tonaca Intima = I; Tonaca Media = M. Si notano due
tipici aspetti della placca: a destra la parte centrale
fibrolipidica è rivestita da cellule endoteliali (freccia),
mentre a sinistra è presente una zona ulcerata, ovvero
con perdita di sostanza [U].
 ▪ Termine generale che indica diversi quadri clinici di
Cardiopatia ischemica ischemia miocardica conseguente ad uno squilibrio fra
perfusione e richiesta di sangue ossigenato.
▪ Lo squilibrio perfusione/richiesta deriva dalla combinazione
fra una stenosi coronarica aterosclerotica preesistente e un
evento sovrapposto di trombosi e/o vasospasmo.

Nel 90% dei casi, la cardiopatia ischemica è dovuta ad una patologia ostruttiva su base aterosclerotica delle
coronarie, da cui i sinonimi: coronaropatia, e cardiopatia coronarica.

La stenosi coronarica si sviluppa lentamente, per decenni, in modo pressoché asintomatico, fino a manifestarsi
clinicamente in quattro principali sindromi cliniche:

▪ Angina pectoris (angina stabile2, angina di Printzmetal, angina instabile1)

▪ Infarto del miocardio1

▪ Cardiopatia ischemica cronica con insufficienza cardiaca2

▪ Morte improvvisa da cause cardiache1

(1), sindromi coronariche acute; (2), sindromi coronariche croniche

 Schema della circolazione arteriosa cardiaca

Si noti come l’a. coronaria sinistra con i suoi principali rami - a. discendente anteriore e a. circonflessa-
provveda all’irrorazione dI Asn, Vsn (la maggior parte), Vdx (in parte), e setto interventricolare anteriore.
 la patogenesi della cardiopatia ischemica ha due aspetti fondamentali:
▪ stenosi aterosclerotica
▪ modificazione acuta della placca.

Stenosi aterosclerotica. Un’ostruzione aterosclerotica che occluda più del

70% del lume rappresenta una condizione di stenosi «critica» (vedi angina
stabile); se più del 90% del lume è ostruito, si può avere squilibrio fra
perfusione e richiesta anche a riposo (vedi angina instabile).
NB: se il processo è a lenta evoluzione (anni), si può sviluppare una
cardiopatia ischemica cronica (accompagnata da possibili fenomeni di
neovascolarizzazione).

Modificazione acuta (rottura) della placca. Una modificazione acuta della

placca, seguita da trombosi, può causare: angina instabile, infarto, e morte
improvvisa (nell’insieme: sindromi coronariche acute).

Imprevedibilità degli eventi

NB: nell’85% dei casi, la modificazione acuta della placca
si osserva in presenza di stenosi coronariche < 70%, quindi
in soggetti asintomatici.
 Patogenesi della modificazione acuta della placca coronarica

▪ A livello coronarico, una placca stabile va incontro ad una modificazione acuta, a causa di una
combinazione variabile di eventi infiammatori, trombotici, e di vasocostrizione.
▪ La modificazione acuta, spesso non prevedibile, può essere rappresentata da rottura, fessurazione,
erosione, ulcerazione, emorragia intramurale.

infiammazione ▪ l’infiammazione ha importanza in tutte le fasi del processo aterosclerotico,

incluse le modificazioni acute (il ruolo dei macrofagi attivati è ritenuto di
particolare importanza nella destabilizzazione e nella rottura della placca).

trombosi ▪ una trombosi parziale o totale su una placca con modificazioni acute è essenziale per
l’insorgenza di cardiopatia ischemica acuta.

vasocostrizione ▪ la vasocostrizione riduce le dimensioni del lume e può aumentare la possibilità di

rottura della placca; la vasocostrizione può essere dovuta:
▪ agonisti adrenergici circolanti
▪ fattori piastrinici
▪ disfunzione endoteliale con alterazione dell’equilibrio fra fattori di
vasocostrizione / vasodilatazione
▪ mediatori da cellule infiammatorie perivascolari.
 ANGINA ▪ Attacchi parossistici e (in genere) recidivanti di dolore retrosternale o
PECTORIS precordiale dovuto a ischemia transitoria (15 sec-15 min), senza necrosi.

Forme cliniche

angina stabile ▪ Forma più comune, dovuta a una placca aterosclerotica stenosante che riduce
la perfusione a un livello critico.
▪ L’ischemia si aggrava e si manifesta con il dolore quando, in occasione di uno
sforzo, aumenta la richiesta; il dolore è alleviato dal riposo o da vasodilatatori
(nitroglicerina, calcio antagonisti).

angina instabile ▪ Quadro evolutivo dell’angina stabile: il dolore ha frequenza crescente, e/o è
più prolungato, e/o è associato a sforzi via via minori (a volte anche a riposo).
▪ In genere è dovuta a rottura della placca, con trombosi murale parziale e
vasospasmo e/o embolizzazione.
▪ Il danno ischemico si avvicina alla soglia di irreversibilità.

angina di Prinzmetal ▪ Forma rara di angina episodica; si verifica a riposo per spasmo coronarico, e
risponde ai vasodilatatori.
INFARTO MIOCARDICO Necrosi ischemica che interessa la parete ventricolare nel territorio di una singola coronaria.
• Infarto subendocardico (la necrosi interessa 1/3-1/2 dello spessore della parete)
• Infarto transmurale la necrosi interessa l’intero spessore della parete).
Robbins & Cotran PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE ,9th ed. Elsevier 2014
 sequenza patogenetica dell’infarto del miocardio

1. occlusione coronarica ▪ Nel 90% dei casi dovuta a modificazione acuta della placca, con rapido
sviluppo (pochi min) di un trombo occlusivo.

▪ Nel 10% dei casi dovuta a vasospasmo, o a embolia (infarto del miocardio
senza trombosi).

2. modificazioni del miocardio

Successivamente all’occlusione coronarica:

▪ entro pochi secondi: cessazione della glicolisi aerobica e riduzione dell’ATP

▪ entro 1-2 min: riduzione della contrattilità e modificazioni ultrastrutturali

▪ entro 30 min: danno irreversibile, morte cellulare e necrosi coagulativa

 Infarto del miocardio: conseguenze e complicazioni (a breve e a medio-lungo termine)

Le conseguenze dell’infarto, e lo sviluppo di specifiche complicazioni, dipendono dalla sede e dall’estensione della necrosi.

sede ▪ 40-50% dei casi, ostruzione della coronaria sn, ramo discendente anteriore (parete anteriore Vsn e parte del setto)
▪ 30-40% dei casi, l’ostruzione della coronaria dx (parete post del Vsn e parte del setto)
▪ 20-25% dei casi, ostruzione della coronaria sn, ramo circonflesso (parete laterale del Vsn).

estensione della necrosi

▪ La necrosi inizialmente interessa il terzo interno dello
strato miocardico (zona più lontana dalla coronaria occlusa
e ultima area a ricevere il sangue arterioso; zona soggetta
ad una più alta pressione da parte del sangue
intracavitario).
▪ Se l’occlusione è subito risolta, e torna la perfusione,
la zona di necrosi si limita al terzo interno dello
spessore miocardico = infarto subendocardico.
▪ In mancanza di intervento, dopo 3-6 h, la zona di
necrosi si estende a tutto lo spessore della parete
miocardica = infarto transmurale.
 ▪ Conseguenze della necrosi, sintomatologia e diagnosi, complicazioni dell’infarto
▪ Dolore toracico severo: durata da 20 min fino ad alcune ore, non risponde alla nitroglicerina né al riposo. NB: assenza del dolore
nel 10-15% dei casi (ad es. pazienti con neuropatia diabetica, anziani).
▪ Sudorazione, nausea: ↓ gittata cardiaca e ipotensione arteriosa sistemica → attivazione riflessi barocettori → ↑ tono simpatico
e ↓ tono parasimpatico → vasocostrizione periferica con ridistribuzione del sangue per il mantenimento dell’omeostasi
emodinamica.
▪ Dispnea: insufficienza sistolica acuta del Vsn → congestione ed edema polmonare → ipossia.
▪ Aritmie: condizione di “irritabilità del miocardio”: le cellule non conducono bene i segnali elettrici, con frequenti disturbi del
ritmo, gravi soprattutto nella prima ora.
▪ Alterazioni elettrocardiografiche: alterazioni diverse a seconda della sede anatomica dell’infarto.
▪ Alterazioni ematochimiche: Troponine (I e T) (proteine regolatrici della contrazione del muscolo scheletrico e cardiaco):
aumento a 2-4 h, con picco a 48 h). CK-MB (creatin-chinasi, frazione MB: aumento a2-4 h, con picco a 24 h.

▪ Nei giorni successivi, l’area necrotica è sede di una risposta infiammatoria acuta che coinvolge anche il pericardio (pericardite). In
1-2 settimane, la risposta infiammatoria è costituita prevalentemente da MØ, tessuto di granulazione, e inizia il processo di
cicatrizzazione. In questa fase c’è un più alto rischio di rottura del miocardio.
▪ Dopo 15 gg dall’occlusione, e per alcuni mesi, si produce e si consolida il tessuto fibroso. Questo tessuto non si contrae, per cui
nel tempo la parte sana rimanente del miocardio si accresce (ipertrofia) e modifica la sua forma in modo da compensare la
funzione mancante (rimodellamento del miocardio). Inevitabilmente però la condizione di ipertrofia è ciò che nel tempo
determinerà un’insufficienza cardiaca (vedi). Possibili trombosi cardiache favorite dalla stasi (non contrattilità della zona
fibrotica) e dalle modificazioni dell’endocardio.
 malattie cardiovascolari (su base aterosclerotica): principali fattori di rischio (1)
▪ Costituzionali (non modificabili)
▪ Storia familiare di aterosclerosi
▪ Età
▪ Sesso
▪ Comportamentali/stile di vita (modificabili)
▪ Abitudini alimentari
▪ Inattività fisica
▪ Fumo
▪ Metabolici (modificabili)
▪ Pressione arteriosa
▪ Profilo lipidico
▪ Obesità
▪ Metabolismo del glucosio e insulino-resistenza
▪ Condizioni mediche (2)
▪ Diabete mellito (tipi 1 e 2)
▪ Malattia renale cronica
(1) fattori di rischio (di una malattia) e biomarcatori
➢Fattore di rischio: indicatore/caratteristica individuale misurabile che precede e predice un definito esito della malattia, ed è legato a
quest’ultimo da un nesso causale diretto (Attenzione: non significa che il meccanismo sia integralmente conosciuto!). Importanza
fondamentale nella medicina preventiva: identificazione di soggetti asintomatici che potrebbero sviluppare in futuro una determinata
malattia con maggiori probabilità rispetto alla popolazione generale.
➢Biomarcatore: parametro biologico misurabile di un processo patologico implicato in una malattia, può avere o non avere un nesso
causale diretto con un definito esito della malattia.
(2) Altre condizioni mediche (ad es. condizioni infiammatorie croniche come la malattia infiammatoria intestinale, lupus, artrite reumatoide
giovanile, trattamenti antitumorali) contribuiscono al rischio cardiovascolare con meccanismi anche diversi da quelli dei fattori di rischio
tradizionali, e qui non sono indicate.
• Le malattie cardiovascolari (CVD) (cardiopatia ischemica, ictus e vasculopatie periferiche) rappresentano la più comune causa di morte al
mondo (circa il 30% dei decessi, 40% e 28% nelle nazioni ad alto e medio-basso reddito, rispettivamente).
• «transizione epidemiologica». Passaggio, nel corso del XX secolo, dalla predominanza della malnutrizione e delle malattie infettive come
causa di morte, alla predominanza delle CVD come causa di morbilità e mortalità. (1) Murray CJL et al. The Lancet 380: 2063-66, 2012.
Fattori di rischio delle CVD (comportamentali)
Fumo. Attualmente, il fumo è ritenuto responsabile di ca 5 milioni di decessi/anno (CVD nel 32% di casi).
Dieta. Generalmente, il consumo calorico pro-capite aumenta in parallelo allo sviluppo economico di una comunità. In relazione alle malattie
cardiovascolari, una componente fondamentale della modificazione delle abitudini alimentari è rappresentata dall’aumentato consumo di grassi
animali saturi, di grassi vegetali idrogenati e di carboidrati semplici, e da una parallela riduzione del consumo di vegetali.
Inattività fisica. La crescente meccanizzazione che accompagna lo sviluppo economico modifica il lavoro umano dall’attività fisica a quella
prevalentemente sedentaria. A titolo d’esempio, si consideri che negli USA il 25% della popolazione generale non fa alcuna attività fisica nel tempo
libero, e solo poco più del 50% degli adulti pratica attività fisica almeno tre volte a settimana.
Fattori di rischio delle CVD (metabolici)
Uno studio recente dei fattori di rischio metabolici, ovvero del profilo lipidico, ipertensione, obesità, e diabete mellito (progetto GBD 2010) ha
interessato 187 nazioni per le quali sono stati esaminati i dati di morbilità e mortalità del periodo 1980-2010 (1).
Profilo lipidico. Globalmente, si stima che l’ipercolesterolemia abbia un ruolo nel 56% dei casi di cardiopatia ischemica e nel 18% dei casi di ictus. I
valori di colesterolemia tendono a salire con il progredire delle condizioni economiche. Nel 2008, la colesterolemia totale (media standardizzata per
età) è risultata uguale a 179.4 mg/dL e 184.2 mg/dL nel sesso maschile e femminile, rispettivamente.
Ipertensione. Globalmente, valori pressori sub-ottimali (sistolica >115 mm Hg) sono associati a ictus (nel 62% dei casi) e a cardiopatia ischemica (49%
dei casi). Si deve rimarcare il fatto che più della metà dei casi si determina per valori di pressione sistolica <140 mm Hg (soglia arbitraria che definisce
l’ipertensione in molte linee guida).
Obesità. L’obesità è chiaramente associata all’aumento del rischio di cardiopatia ischemica, anche se il rischio associato all’obesità può essere in
buona parte mediato da altri fattori di rischio CVD (ipertensione, diabete, e profilo lipidico). Nel 2008, ca 1.46 miliardi di adulti risultano sovrappeso
(BMI ≥25 kg/m2), e 0.5 miliardi circa sono obesi (BMI ≥30 kg/m2).
Diabete mellito. Come conseguenza, o in associazione, all’aumento del BMI e alla riduzione dell’attività fisica, il tasso globale di diabete, soprattutto
DM2, è in aumento. C’è stato un aumento globale dei valori di glicemia a digiuno dal 1980 a 2008, e nel mondo si stima una popolazione di circa 350
milioni di persone affette da diabete, con una proiezione di oltre 520 milioni nel 2030.
 Ciclo cardiaco

Gittata Cardiaca

volume ematico
Diastole: il sangue entra minuto
negli atri e comincia a Gittata Sistolica Frequenza
passare nei ventricoli,
riempiendoli fino al 70%. volume ematico X n. contrazioni
Il miocardio (ventricolare contrazione minuto
e atriale) è rilassato.

Sistole ventricolare: Mentre Sistole atriale: una contrazione 70 mL x 70 = 4900 mL ≈ 5 L/min

l’atrio si rilassa, il miocardio atriale spinge il sangue restante
ventricolare si contrae nei ventricoli, che si riempiono.
immettendo sangue Il miocardio ventricolare è
nell’aorta e nel tronco ancora rilassato.
polmonare.
• Il cuore è costituito da quattro camere che si contraggono in maniera
coordinata, funzionando come pompe che permettono la circolazione del
sangue.
• In condizioni di equilibrio, la gittata di ciascuna pompa è uguale a quella
delle altre, così evitandosi l’accumulo di sangue in settori del sistema
circolatorio.
• Il ventricolo sinistro spinge il sangue nella grande circolazione contro un
post-carico più elevato e svolge il maggior lavoro.
• Le sezioni destra e sinistra del cuore lavorano in serie, per cui
inevitabilmente la funzionalità di una pompa si riflette su quella delle
altre.
• La perdita della funzione contrattile atriale è compatibile con la vita (NB:
rischio tromboembolico!).
• La perdita della funzione ventricolare è incompatibile con la vita se ha una
durata superiore a qualche minuto
INSUFFICIENZA CARDIACA CRONICA
(SCOMPENSO CARDIACO CRONICO)
Definizione: Condizione clinica caratterizzata da un deficit cronico
della funzione di pompa cardiaca (quindi della gittata cardiaca), con
conseguente inadeguata perfusione tessutale.
La pompa cardiaca ha due distinte funzioni:
- una contrazione attiva (sistole), con la quale il sangue viene spinto nel
sistema arterioso (sistemico e polmonare)
-una dilatazione attiva (diastole) per mezzo della quale il sangue
riempie le cavità cardiache.
• ↓ efficienza della contrazione → insufficienza sistolica
• ↓ efficienza della dilatazione → insufficienza diastolica
 Insufficienza sistolica
(↓ efficienza della contrazione attiva)

volume 110-66
telesistolico (VTS) FE= ≈ 40 %
110

Si noti che nell’insufficienza sistolica i due

VTD-VTS 110-40 70 volume valori al numeratore tendono ad avvicinarsi,
FE= = = ≈ 64 % telediastolico per cui la differenza si riduce. Tuttavia, il
VTD 110 110 (VTD)
valore al denominatore non cambia, e
quindi nell’insufficienza sistolica la FE si
FE = Frazione di Eiezione riduce.

Insufficienza normale
sistolica borderline

40 50 70
% % %
In un soggetto sano, FE > 50-55%
 Insufficienza diastolica
(↓ efficienza della dilatazione attiva)

Compromissione del riempimento

ventricolare

Riduzione del volume telediastolico

69-25 44
FE= = ≈ 64 % normale!
69 69

Nell’insufficienza diastolica, il cuore ha una disfunzione nel

rilassamento, il primo elemento del numeratore si riduce e come
conseguenza c’è meno sangue da pompare alla sistole. In questo caso, la
differenza al numeratore può variare relativamente di poco, ma il
denominatore si riduce per cui il risultato è che nell’insufficienza
diastolica la FE è grossomodo conservata.
 Meccanismo di Frank-Sterling
(relazione che lega la funzione diastolica e quella sistolica)

▪ Normalmente (curva superiore), con l’aumento del

precarico la performance cardiaca migliora fino a
raggiungere un plateau e quindi diminuisce.
Volume di eiezione

▪ Nell'insufficienza cardiaca sistolica (curva in basso),

la curva nel suo insieme si sposta verso il basso,
indicando la riduzione della performance cardiaca a
un dato precarico e un minor incremento della
performance cardiaca all'aumentare del precarico. In
seguito al trattamento (curva di mezzo), la
performance migliora, anche se non è ancora
normalizzata.

Pressione telediastolica
 Insufficienza cardiaca sinistra, destra, e biventricolare
La IC può riguardare il Vsn, il Vdx, o entrambi i ventricoli (biventricolare), e può essere sistolica, diastolica, o combinata.

Se il volume di sangue che esce da uno dei due ventricoli è ridotto, questa situazione si ripercuote sull’altro ventricolo dato che le due camere lavorano in serie. Di
conseguenza, un’insufficienza sinistra potrà determinare un’insufficienza destra e viceversa. I termini di insufficienza Sn e Dx si riferiscono quindi al problema
principale riscontrato (principale nel senso di quello che insorge prima).
Il termine di insufficienza (o scompenso) cardiaco «congestizio» dovrebbe essere limitato alla condizione in cui l’insufficienza è bi-ventricolare, con accumulo di
sangue a monte di entrambi i ventricoli (sistema polmonare per Vsn, e sistema venoso periferico per Vdx)
 insufficienza cardiaca sinistra
(sistolica, nella maggior parte dei casi)

cause e patogenesi

• cardiopatia ischemica su base aterosclerotica

aterosclerosi coronarica → ↓O2 e nutrienti per le fibre miocardiche; eventuale
tessuto fibroso post-infartuale che non concorre alla contrazione ventricolare
→ indebolimento della forza contrattile.

• ipertensione arteriosa
ipertrofia miocardica (meccanismo compensativo finalizzato a migliorare la
performance meccanica) → aumentata richiesta miocardica di O2 e nutrienti;
compressione dei vasi coronarici → indebolimento della forza contrattile.
danno del
miocardio
• cardiomiopatia dilatativa (1)
ventricolar
e dilatazione della camera ventricolare → aumento del precarico → aumento della
forza di contrazione → progressivo assottigliamento e indebolimento della
parete muscolare → indebolimento della forza contrattile.
↓ efficienza della
contrazione attiva
(1) Cardiomiopatia dilatativa: vari eventi lesivi (ad es. infettivi, tossici, immuno-mediati)
determinano necrosi e fibrosi diffusa del miocardio (il più delle volte biventricolare), che
si assottiglia e si dilata.

Disturbo del rilasciamento e
riduzione della distensibilità
ventricolare
insufficienza cardiaca sinistra
(diastolica)
cause e patogenesi
• ipertrofia del ventricolo sinistro in condizioni di: Ipertensione arteriosa, Stenosi aortica,
Cardiomiopatia ipertrofica (1)
ipertrofia del ventricolo sinistro → ingrandimento della parete ventricolare →
riduzione delle dimensioni della camera ventricolare; riduzione della capacità di
rilassamento ventricolare → inadeguato riempimento telediastolico.
• Cardiomiopatia restrittiva (2)
aumento della rigidità della parete ventricolare → riduzione del contributo
muscolare alla distensione diastolica (riduzione della capacità di
rilassamento ventricolare) → inadeguato riempimento telediastolico.
(1) Cardiomiopatia ipertrofica: patologia in molti casi congenita (>1500 mutazioni descritte,
trasmissione autosomica dominante, fenotipo molto variabile), con disorganizzazione
delle cellule e delle miofibrille.
(2) Cardiomiopatia restrittiva: forma meno comune di cardiomiopatia, il più delle volte
idiopatica, con infiltrazione/fibrosi e rigidità ventricolare
 insufficienza cardiaca sinistra: conseguenze fisiopatologiche e progressione della condizione

↓ perfusione Attivazione simpatico e

vasocostrizione periferica Congestione ed
renale, edema polmonare
vasocostrizione

sistema RAA Aumento delle resistenze

periferiche (post-carico) ipossia
ritenzione di fluido
e ↑ volemia
Aumento del lavoro
Sistolica, il più delle del ventricolo sinistro
volte, con ↓ efficienza ↑pressione di
della contrazione riempimento e
attiva. VTD
↓ efficienza della
In generale, nell’insufficienza contrazione attiva
↑ forza contrattile
cardiaca cronica, i meccanismi (Frank-Sterling)
fisiologici di adattamento finalizzati a
mantenere un’adeguata perfusione ↑ pressione
tessutale diventano nel tempo idrostatica
controproducenti, e contribuiscono intravascolare dispnea
alla natura progressiva della
condizione.
edemi pallore, sudore
freddo, ansia
I sintomi più comuni sono dovuti all’inadeguata perfusione tessutale, alla congestione venosa, e ad alterazioni del bilancio idro-elettrolitico.
 insufficienza cardiaca sinistra, conseguenze: edema polmonare e dispnea

Il sangue pompato a volume ridotto

nel circolo sistemico si accumula
nell’atrio Sn, generando un aumento
pressorio che si trasmette nel sistema
vene polmonari venoso polmonare.

↑ pressione idrostatica
intravascolare letto
capillare alveolare

Parete
alveolare ↑ fluido interstiziale e
Spazio intra-alveolare (edema
Parete interstizial polmonare)
capillare e
CO O2
2 ↓velocità di diffusione dei gas ipossia dispnea-ortopnea
nello spazio alveolo-capillare
peggioramento della
funzione cardiaca
 insufficienza cardiaca destra

• Lo scompenso destro è spesso secondario ad uno scompenso sinistro e alla conseguente ipertensione polmonare

• Cause possibili di insufficienza destra isolata

• Difetto del setto atriale; Difetto del setto ventricolare → shunt sinistra-destra, con aumento di volume della
sezione destra → ipertrofia del ventricolo destro→ maggiore suscettibilità all’ischemia con disfunzione sistolica,
e allo stesso tempo riduzione della distensibilità ventricolare con disfunzione diastolica.

• Pneumopatia cronica: ipossia → vasocostrizione arteriolare polmonare (risposta compensativa) →

aumento della pressione arteriosa polmonare → ipertrofia del ventricolo destro

insufficienza cardiaca destra: conseguenze

▪ Congestione e aumento della pressione a livello del sistema venoso sistemico → edemi declivi (piedi e
caviglie) e negli organi addominali (congestione epatica, gastrica e intestinale, splenica → ascite; alterazioni
d’organo legate all’epatosplenomegalia e alla fibrosi epatica diffusa).

Un segno caratteristico di congestione venosa sistemica è rappresentato dal

rigonfiamento delle vene giugulari (le vene appaiono rigonfie e distese a causa
dell’accumulo di una maggiore quantità di sangue).
 Ipertensione arteriosa

▪ Condizione definita dalla presenza costante di valori di pressione arteriosa sistolica (o max) > 140 mm Hg
e/o di pressione diastolica (o min) > 90 mm Hg. (*)
▪ Interessa il 25% della popolazione generale (adulti)
▪ È fattore di rischio maggiore per aterosclerosi, e quindi per cardiopatia ischemica e per ictus.
▪ il 50% circa dei pazienti con ictus/cardiopatia ischemica è iperteso; di questi, circa la metà ha PA >
140/90, e i restanti hanno valori compresi fra 120-139 (S) e 80-89 (D) (preipertensione).

FORME CLINICHE

▪ ipertensione essenziale (o idiopatica): 95% dei casi

▪ Non è identificabile una causa singolarmente responsabile
▪ tuttavia nella maggior parte dei casi i pazienti ipertesi abitualmente assumono in eccesso
calorie, sale, e alcool, suggerendo una condizione multifattoriale.

▪ ipertensione secondaria: 5% dei casi

▪ consegue a patologie renali, endocrine, cardiovascolari, neurologiche.
(*) Media di due o più misurazioni in almeno due distinte visite mediche ambulatoriali.
▪ Pressione arteriosa sistolica (max) (120 mm Hg), pressione arteriosa diastolica (min) (80 mm Hg),
e pressione differenziale (120-80=40 mmHg).

Modificazione dei valori di pressione arteriosa in relazione all’età

(USA).

▪ Nei paesi ad alto reddito, la PAmax cresce con l’età e, nell’VIII decade,
>90% dei soggetti è iperteso. Al contrario, nel paesi a basso reddito
(alimentazione ipocalorica e iposodica) la PAmax non aumenta con l’età.

▪ La Pamin cresce fino alla V decade e poi diminuisce, determinando così

un progressivo aumento della PA differenziale.

▪ <50 anni, l’ipertensione è meno comune del sesso femminile (effetto protettivo degli estrogeni?), mentre dopo
la menopausa l’andamento si inverte.
▪ Pz <50 anni con ipertensione: tipicamente ipertensione combinata (> 140/90) (aumento delle resistenze
periferiche)
▪ Pz >60 anni con ipertensione: tipicamente ipertensione sistolica isolata (ridotta distensibilità della grandi arterie
elastiche).
 valutazione della pressione arteriosa e possibili conseguenze patologiche

PA mm Hg
bassa <90 (S) / <60 (D) perfusione inadeguata e danno cellulare e tessutale

ottimale <120 (S) / <80 (D)

▪ accelerazione dell’aterogenesi

▪ alterazioni della parete di arterie di grande/medio

calibro, con perdita di elasticità, ectasie e
pre-ipertensione 120-139 (S) 80-89 (D) predisposizione alla rottura.
ipertensione stadio I 140-159 (S) / 90-99 (D)
▪ arteriolosclerosi ialina*: stress emodinamico cronico
ipertensione stadio II >160 (S) / >100 (D) → ispessimento parietale → riduzione del lume. Le
lesioni sono simili a quelle della microangiopatia
diabetica (vedi). Nei reni, il restringimento arteriolare
può ridurre l’apporto ematico e determinare sclerosi
glomerulare (nefrosclerosi).

▪ arteriolosclerosi iperplastica (ispessimento della parete

e riduzione del lume per iperplasia delle cellule
muscolari lisce).

*ialino: aspetto “vetroso”, caratteristico di materiale proteico in questo caso addensato in sede extracellulare.
 Blood pressure regulation

Robbins & Cotran PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE ,9th ed. Elsevier 2014
 Fattori rilasciati dai reni, dalle
ghiandole surrenaliche, e dal
miocardio
▪ agiscono sul tono vascolare, e
▪ regolano la volemia agendo
sull’omeostasi del sodio.
 Meccanismi dell’ipertensione essenziale

Fattori genetici ▪ Polimorfismi dell’angiotensinogeno,di

componenti sistema renina-angiotensina,e dei
recettori dell’angiotensina II.
NB: il ruolo di tali polimorfismi è sospettato, ma
non ancora dimostrato.

Riduzione dell’escrezione renale di sodio ▪ La ritenzione renale di sodio determina

aumento della volemia e della gittata
cardiaca.

Vasocostrizione e/o modificazioni strutturali ▪ Stimoli vasocostrittori ed eventi che

della parete vascolare determinano un ispessimento permanente
della parete vascolare provocano un
aumento della resistenza.

Fattori ambientali ▪ Stress, sedentarietà, fumo, consumo di sale,

modificano e condizionano l’impatto dei
fattori genetici.
 Manifestazioni cliniche dell’ipertensione
(NB: 1/3 dei soggetti con ipertensione è asintomatico!)

sintomi/segni (non sempre) presenti nei casi di Cefalea

ipertensione severa Affaticamento
Confusione
Problemi della vista
Dolore toracico
Difficoltà di respiro
Ematuria
Batticuore
Ipertensione: complicazioni

cuore e aorta L’ipertensione è fattore di rischio per aterosclerosi coronarica, con iperplasia
connettivale delle tonache intima e media; incremento del lavoro cardiaco con
ipertrofia ventricolare Sn e successiva dilatazione con scompenso cardiaco (dispnea).
cervello L’ipertensione determina alterazioni funzionali e strutturali delle arterie
cerebrali (TIA, ictus trombotico, ictus emorragico, encefalopatia ipertensiva con
edema cerebrale e ipertensione endocranica).
rene nefrosclerosi da ischemia per riduzione del lume dei vasi arteriosi intrarenali,
alterazioni glomerulo-tubulari e insufficienza renale.
retina retinopatia ipertensiva (da spasmi fino all’edema della papilla).