L'emoglobina lega l'ossigeno con un meccanismo a cooperativo C5 P173

emoglobina deve legare in modo efficace l'ossigeno nei polmoni, dove la p02 del gas è di circa 13,3 kPa, e rilasciare
ossigeno nei tessuti, dove la p02 è di circa 4 kPa. La mioglobina, o qualsiasi proteina che leghi l'ossigeno con un
andamento iperbolico, non sarebbe altrettanto adatta a questo ruolo per i motivi illustrati nella Figura 5.12. Una
proteina che lega l’ossigeno con un'elevata affinità si saturerà facilmente nei polmoni, ma non h"'bererà molto
ossigeno nei tessuti. Se invece la proteina ba una bassa affinità per l'ossigeno, potrà rilasciarlo nei tessuti, ma non sarà
in grado di saturarsi nei polmoni. !!emoglobina risolve questi problemi mediante la sua transizione da uno stato a
bassa affinità (lo stato T) a uno ad alta affinità (lo stato R) quando lega l'ossigeno. Il risultato di questa transizione è
una curva di legame dell'ossigeno ad andamento sigmoide (a forma di S; Figura 5.12}. Una proteina con una sola
subunità, con un singolo sito di legame del ligando, non può produrre una curva sigmoide - anche se il ligando induce
una modificazione conformazionale - in quanto ogni molecola di ligando agisce singolarmente e non può alterare le
proprietà di legame di altre molecole dì ligando. Al contrario, il legame dell'ossigeno a una delle subunìtà
dell'emoglobina può modificare l'affinità per 1'02 delle subunità adiacenti. La prima molecola di 0 2 che interagisce
con la deossiemoglobina si lega debolmente, perché si lega a una subunità nello stato T. Questo legame determina
però una modificazione conformazionale che viene comunicata alle subunità adiacenti, rendendo più facile
l'interazione con altre molecole di ossigeno. Dopo che l’ossigeno si è legato alla prima subunità, la transizione T ~ R
rende più facile il legame di una seconda molecola di ossigeno. !!ultima (la quarta) molecola di ossigeno si lega a un
gruppo eme di una subunità che è ormai nello stato Re quindi presenta la massima affinità per il suo ligando. Una
proteina allosterica è appunto quella in cui il legame di un ligando a un sito modifica le proprietà di un altro sito nella
stessa molecola proteica. Il termine "allosterico" deriva dal greco allos1 "altro", e stereos, "solido" o "forma". Le
proteine allosteriche possono avere forme o conformazioni diverse, indotte dal legame di ligandi chiamati. anche
modulatori. Le modificazioni conformazionali indotte dai modulatori interconvertono tra loro forme più o meno attive
della stessa proteina. I modulatori di una proteina allosterica possono quindi avere effetti attivatori o imòitori.
QJ.lando il normale liwmdo di una proteina allosterica è anche un modulatore, l'interazione è detta omotropica. Se
invece il modulatore è una molecola diversa dal ligando normale, l'interazione viene definita eterotropica. Alcune
proteine hanno due o più modulatori e possono avere contemporaneamente interazioni omotropiche ed
eterotropiche. Il legame cooperativo di un ligando a una proteina multimerica, come abbiamo osservato per il legame
dell'ossigeno all'emoglobina, è una forma di legame allosterico che si riscontra spesso nelle proteine multimeriche. Il
legame di una molecola di ligando modifica l'affinità degli altri siti ancora vuoti e l'ossigeno in questo caso può essere
considerato sia un ligando normale, sia unmodulatore omotropico. Vi è un solo sito per l'ossigeno in ogni subunità, e
quindi l'effetto allosterico che dà origine alla cooperatività è dovuto alle modificaztioni conformazionali trasmesse da
una subunità a un'altra mediante interazioni subunità-subunità. Una curva sigmoide è un indice dell'esistenza di un
legame di tipo cooperativo. Questo fenomeno consente una risposta molto più sensibile alle variazioni nella
concentrazione del ligando ed è determinante per la funzione di molte proteine multimeriche. Il principio dell1
allosterismo esteso agli enzimi regolatori sarà riconsiderato nel Capitolo 6. Le modificazioni conformazionali
cooperative dipendo-- no dalle alterazioni della stabilità strutturale di parti diverse di una proteina, come descritto nel
Capitolo 4. I siti di legame di una proteina allosterica di norma sono costituiti da segmenti stabili in prossimità di altri
relativamente instabili, capaci di andare incontro a frequenti modifiC82ioni della conformazione oppure a movimenti
disorganizzati. (Figura 5.13). Il legame di un ligando comporta la stabilizzazione in una particolare conformazione delle
regioni mobili del sito attivo della proteina, influemando la conformazione delle subunità polipeptidiche adiacenti.. Se
l'intero sito di legame fosse stabile, ben poche modificazioni conformazionali potrebbero avvenire oppure essere
trasmesse ad altte parti della proteina in seguito al legame del ligando. Come nel caso della mioglobina, ligandi diversi
dall'ossigeno si possono legare all'emoglobina. Un importante esempio è il monossido di carbonio, che è in grado di
legarsi all'emoglobina circa 250 volte più saldamente dell'ossigeno. Respirare monossido di carbonio {CO) può avere
conseguenze tragiche per I-Uomo (Box 5.1).