Corso di studio in

SCIENZE DELLA NUTRIZIONE UMANA

COVID19 – ANALISI EPIDEMIOLOGICA E

STUDIO DELLA PANDEMIA

RELATORE: CANDIDATO:
Prof. Stefano Bonassi
Pierpaolo Pirruccio
CORRELATORE Matr. 207123
Prof.ssa Patrizia Russo

Anno Accademico
2019/2020
 Indice
Introduzione
1. La nascita dell’epidemiologia e le pandemie del passato .................................... 6
1.1. La quarantena di Venezia del XIV secolo ................................................... 6

1.2. John Snow – La nascita dell’epidemiologia ................................................ 9

1.3. Sviluppo e diffusione dell’influenza spagnola........................................... 11

1.4. Nascita ed evoluzione di Sars-Cov2 .......................................................... 15

2. Analisi epidemiologica di Sars-Cov2 e casi di studio ....................................... 17

2.1. Filogenesi e tracciamento del virus ........................................................... 17

2.2. Le misure di frequenza in epidemiologia: conoscere Sars-Cov2 .............. 21

2.3. Caso di studio I: nave da crociera Diamond Princess ................................ 25

2.4. Caso di studio II: chiesa di Shincheonji..................................................... 28

2.5. Caso di studio III: previsioni per il futuro ................................................. 30

3. Sars-Cov2: aspetti clinici, test di screening e sviluppo del vaccino .................. 34

3.1. I sintomi e la manifestazione della malattia............................................... 34

3.2. Patogenesi e comorbidità di Sars-Cov2 ..................................................... 38

3.3. Dati di sorveglianza sui deceduti ............................................................... 40

3.4. I test di screening: sensibilità e specificità................................................. 41

3.5. Vaccino contro Sars-Cov2 – Fasi di sviluppo ........................................... 46

4. Convivere con Sars-Cov2: survey di popolazione ............................................ 52

4.1. Analisi di consumo e di spesa .................................................................... 52

4.2. Abitudini alimentari – Survey di popolazione ........................................... 54

4.3. Global Report on Food Crises 2020 .......................................................... 57

4.4. A world at risk: il rapporto annuale sulle emergenze sanitarie.................. 59

 Introduzione

La pandemia di Covid-19 ha rappresentato e rappresenta tutt’ora un evento di

proporzioni mondiali, catastrofico e surreale. E’ la prima metà del mese di dicembre
2019 quando le autorità cinesi riportano i primi casi di pazienti affetti da una
sindrome di polmonite nuova e sconosciuta. Dall’isolamento del ceppo responsabile
dell’epidemia di Wuhan, epicentro della diffusione del virus, fino ai mesi successivi,
notizie, paper scientifici, dati e rilevazioni si sono avvicendati in maniera convulsa e
frenetica, alla ricerca di evidenze che dessero risposte certe.
Un mondo globalizzato le cui distanze sono state ridotte dalla facilità con cui persone
e merci si spostano in tempi a dir poco brevi ha drammaticamente esasperato la
velocità di contagio. Si arriverà all’ufficiale dichiarazione dello stato di pandemia
internazionale da parte dell’Organizzazione Mondiale della Sanità il 30 gennaio
2020.
La trattazione che segue indaga sotto la grande lente di ingrandimento degli studi
epidemiologici le più rilevanti notizie scientifiche, attraversando tappa per tappa le
cronache e gli eventi che hanno segnato la vita di milioni di persone nel mondo.
Nonostante ancora molte cose siano sconosciute sull’azione del virus dal punto di
vista biologico e clinico, chiari e innegabili sono stati i fatti che hanno caratterizzato
la prima metà del 2020, dalle misure di lockdown fino alle fasi di sviluppo di un
efficace vaccino in grado di arrestare o limitare la diffusione incessante della
pandemia.
I metodi e le tecniche di studio utilizzate saranno oggetto di analisi accurata e
coinvolgeranno medici, virologi, epidemiologi e infettivologi di tutto il mondo,
impegnati a testare, tracciare e trattare i casi in esame. La scienza, tuttavia, non può
basare le proprie certezze su evidenze fallaci o temporanee, monito esemplare per
tutte le questioni ancora irrisolte e oggetto di dibattito.
Se le pagine che compongono l’elaborato hanno come unico giudice di forma la
certezza delle fonti dalle quali provengono, gli addetti ai lavori si riservano
l’opportunità di arricchirle con dovizia di particolari e nuove proposte, certi che
l’attenta letteratura scientifica a supporto della nuova pandemia di Covid-19 non si
arresti ma che prosegua nei mesi e negli anni a supporto della conoscenza che viene
dal sapere.
 1. La nascita dell’epidemiologia e le pandemie del
passato

1.1. La quarantena di Venezia del XIV secolo

Le prime testimonianze di isolamento dei malati risalgono addirittura a scritture del

Vecchio Testamento1 in cui si riportano le pratiche seguite dai sacerdoti venuti a
contatto con i malati di lebbra. Tuttavia non si parla ancora di quarantena, ma di un
allontanamento dei soggetti affetti della durata di sette giorni.
Il termine « quarantena » viene utilizzato per la prima volta nella storia durante il XIV
secolo con la diffusione della peste in Europa2.
Nonostante le prime evidenze sui 40 giorni di isolamento avessero valenze più religiose
che scientifiche richiamando a pratiche purificatorie per i cosidetti impuri come
specificato nel Levitico, la peste di Venezia diede connotazioni mediche più specifiche
alle pratiche di allontanamento dei contagiati. Tra le pagine di storia della medicina del
dott. Dickerman3 viene riportato che l’epidemia di peste si diffuse in Europa a causa dei
ratti provenienti dal Medio Oriente e trasportati sulle navi mercantili.
Arrivate in Italia durante l’estate del 1347, la diffusione del contagio fu rapidissima e
abbracciò nella sua morsa di terrore la Spagna e la Francia per poi espandersi anche in
Inghilterra nel 1348, in Germania nel 1349 e in Russia nel 1350.
I primi provvedimenti furono emanati dal Gran Consiglio della città dalmata di Ragusa
(attuale Dubrovnik) che attraverso un’ordinanza obbligò i malati al confinamento su
scogli disabitati per un periodo di 30 giorni (soprannominato « trentino »)4.
E’ nel 1448 che il Senato di Venezia prolunga a 40 giorni il periodo minimo di
allontanamento per tutte le navi e relativo equipaggio a rischio di infezione.

1
Levitico, cap.13 – Lv. 13, 13-46
2
J.H. Kilwein, Some historical comments on quarantine, School of Pharmacy, University of Pittsburgh
3
Dickerman EH., The black death, vol. 4, Grolier Inc., Danbury (1988)
4
Paul S. Sehdev, The Origin of Quarantine, Clinical Infectious Diseases vol. 35 n.9 (2002)

6
 Figura 1 - Diffusione della peste nera negli anni

L’allontamento prevedeva l’approdo delle navi presso l’Isola di Santa Maria di Nazareth,
primo luogo di destinazione dei malati contagiosi, il quale prese poi la denominazione di
Nazaretto5 secondo le notizie dell’epoca, poi chiamato Lazaretto per assonanza con
Lazzaro, richiamando la vicenda dell’uomo resuscitato da Gesù nel Sepolcro. Nel Liber
Viridis, manoscritto che raccoglie gli atti legislativi della Repubblica di Ragusa del
periodo 1358-1460 si legge che « Chiunque provenga dalle terre infette non deve entrare
Ragusa o nel suo territorio » (“Veniens de locis pestiferis non intret Ragusium nel
districtum”)6.

5
Premuda Loris, Storia della quarantena nei porti italiani, Acta Medica Historiae (1978)
6
Nikša Stipcevic, Liber Viridis e Liber Croceus della repubblica di Ragusa, in Quaderni Giuliani di
Storia, XX/I, 1999

7
La medicina di quegli anni riportò che la trasmissione della malattia avvenisse per
« contaminazione aerea ». Ad onor del vero, la malattia viene trasmessa dal batterio
Yersinia Pestis dal nome del batteriologo Alexandre Yersin che per la prima volta lo
isolò nel 1894. Il batterio, trasportato dalle pulci ospiti dei ratti infetti veniva poi
trasmesso all’uomo propagandosi dalle vie respiratorie dopo poche ore di incubazione. I
sintomi quali febbre, nausea, vomito e cute annerita venivano talvolta accompagnati
dalla comparsa di bubboni sul corpo dei malati, così come descriverà Boccaccio
nell’introduzione del Decamerone7 (“Certe enfiature, delle quali alcune crescevano
come una comunal mela, altre come un uovo, ed alcune più e altre meno, le quali i
volgari nominavano gavoccioli… ”).
Si stima che ¼ della popolazione europea morì negli anni compresi tra il 1347 e il 13508
a causa della peste, facendo registrare un tasso di mortalità per il morbo di oltre il 60%.
Oggi la situazione epidemiologica dei casi di peste è decisamente migliorata, sia per il
trattamento con antibiotici nelle prime fasi di manifestazione dei sintomi, sia, in maniera
particolare, per le migliori condizioni igieniche in cui vive la popolazione mondiale.
Nel report9 annuale del Centro Europeo per la Prevenzione ed il Controllo delle Malattie
basato sui rapporti di sorveglianza, sono rilevati dai 1000 ai 3000 casi l’anno distribuiti
soprattutto tra Africa, Asia e Sudamerica. In Asia, la peste è diffusa nelle zone del
Caucaso, in Russia, nel medioriente, in Cina, e anche in alcune zone dell’Asia
sudoccidentale e sudorientale.
Manifestazioni regolari della malattia si hanno in Madagascar, in Uganda e in Sudafrica.
Recentemente, si sono avute epidemie consistenti in Kenia, Tanzania, Zaire,
Mozambico, Botswana e anche in zone isolate nell’ovest e nel nord Africa.
In Sudamerica, ci sono ancora due zone di attività della malattia, la regione andina
montagnosa (in Bolivia, Perù ed Ecuador) e in Brasile. La peste è assente in Europa e in
Australia10.

7
Boccaccio Giovanni, Il Decamerone o sia le cento novelle, (1797)
8
D. Cesana, O.J. Benedictow, R. Bianucci, The Origin and early sperad of Black Death, pubblicato su
Anthropological Science, Università degli studi di Genova et al., Ottobre 2016
9
https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER_for_2015-plague.pdf
10
Epicentro, ISS, Istituto Superiore di Sanità, www.epicentro.iss.it/peste/

8
 Figura 1 - Distribuzione dei casi di peste nel mondo

1.2. John Snow – La nascita dell’epidemiologia

Per ufficializzare la nascita dell’epidemiologia quale strumento d’indagine sulla

diffusione delle malattie nella popolazione dobbiamo aspettare il 1854.
La paternità del metodo, le evidenze e gli studi a cui fanno da sfondo principi di igiene
medica verranno applicati sul campo da un chirurgo britannico : John Snow. Dopo aver
lavorato per anni a Killingworth assistendo i malati di colera, Snow si trasferirà a Londra,
per la precisione a Soho, dove approfondirà i suoi studi in medicina presso la Hunterian
School of Medicine11.
E’ proprio nella cittadina di Soho che nel 1854 si diffonde la tossinfezione da Vibrio
cholerae contagiando rapidamente buona parte della popolazione. In un contesto cittadino
in cui le case non disponevano di acqua corrente, immondizia e aria contaminata dagli
odori delle fognature facevano da sfondo alle scarse condizioni igieniche, accelerando
l’insorgere dell’epidemia.

11
The Lancet 1: 14-15, 1837/38. Sakula A. J Medical Biography 3: 160, 1995

9
Era d’uso comune prelevare l’acqua da alcune pompe che si trovavano in strada, veri e
propri punti d’approvvigionamento idrico per i cittadini12.

Figura 3 - Mappa dei casi di contagio e collocazione delle pompe d'acqua

John Snow ipotozzò che i canali di diffusione della malattia fossero le acque
contaminate delle pompe di distribuzione. Lavorando dunque sulla mappa della città e
la distribuzione dei casi, i numeri dell’epidemia nei diversi distretti evidenziavano
differenze sostanziali nel rapporto fra malati e quartieri di interesse. La divisione in
quartieri permise a Snow di circoscrivere le aree a rischio, risalendo a specifici
acquedotti cittadini causa di aumento dei contagi. The East London Water Company,
come si legge dal suo manoscritto, è la prima fonte di approvigionamento idrico

12
Snow, J. On the Mode of Communication of Cholera, 2nd Edition, 1855

10
 dell’area Est della città, zona nella quale “Cholera has prevailed to a considerable
extent… ”

Per la prima volta nella storia, in perfetto stile ipotetico deduttivo, John Snow raggiunse
conclusioni insieme scientifiche e osservazionali, fondando le basi per l’epidemiologia
intesa come “studio della distribuzione e dei determinanti delle situazioni o degli eventi
collegati alla salute in una specifica popolazione e l’applicazione di questo studio al
controllo dei problemi della salute… ”13

Tabella 1 - Estratto del libro "Mode of Communication of Cholera" di Snow J. (1849)

1.3. Sviluppo e diffusione dell’influenza spagnola

La pandemia di spagnola che si diffuse nel 1918 è ritenuto uno dei maggiori disastri
sanitari per morbilità e mortalità14. Si stima che abbia contagiato circa 500 milioni di

13
Last, J.M. (Ed): Dictionary of Epidemiology, Second Edition. New York and Oxford: Oxford
University Press, 1988
14
Sabbatani Sergio, Fiorino Sirio, Le infezioni in medicina n.4, pagg 272-285, (2007)

11
persone in tutto il mondo15 uccidendone tra i 25 e i 50 milioni. Altri autori tuttavia
sostengono che i numeri siano ben superiori a quelli riportati considerando che le
statistiche in continenti come Asia, Africa e Sud America non erano affidabili.
Ad oggi i dati epidemiologici raccolti non ci consentono di identificare geograficamente
la nascita del virus. In una recente pubblicazione su Nature16 si ipotizza che il salto di
specie (zoonosi) abbia favorito il passaggio del virus dagli animali all’uomo, avendo
similitudini genetiche con altri virus influenzali di tipo A. Si ipotizza, invece, che le
differenze genetiche siano causate proprio dall’adattamento del virus negli ospiti : H1N1,
H1N2, H2N2, H3N2.
La patologia, scatenata appunto dal virus dell’influenza A H1N1, venne ai tempi definita
“spagnola” poiché fu la Spagna per prima a denunciarne la rilevanza sanitaria endemica.
Si diffuse in tempi rapidissimi a partire dalla prima ondata verificatasi nel mese di marzo
del 1918. Nonostante molti Paesi cercarono in tutti i modi di minimizzare la divulgazione
dei dati epidemici per paura che il recente conflitto bellico potesse risentirne e che i
rispettivi nemici acquisissero informazioni importanti sull’indebolimento delle truppe,
l’influenza si propagò dagli Stati Uniti alla Francia fino ad arrivare a giugno in Inghilterra
e in Italia. I picchi di contagio del virus, come evidenziato dal grafico che segue, avvenne
in maniera simultanea in 3 differenti ondate fra il 1918 e il 1919, interessando l’Europa,
l’Asia e il Nord America.

Tabella 2 - Rappresentazione grafica delle ondate epidemiche 1918-19

15
Jeffery K. Taubenberger e David M. Morens, 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics, in
Emerging Infectious Diseases, vol. 12, n. 1, 2006
16
Ann H. Reid, Jeffery K. Taubenberger & Thomas G. Fanning, Evidence of an absence: the genetic
origins of the 1918 pandemic influenza virus, Nature, 2004

12
Quando ad agosto del 1919 si verificò la seconda ondata, l’alta contagiosità si aggiunse
all’alta letalità della sindrome (dichiarata maggiore del 2,5% rispetto a <0,1% di altre
influenze17). Sorprendente ancora oggi è la curva di mortalità definito a “U” e “W”
colpendo giovani adulti fra i 20-40 anni e facendo registrare il 99% dei decessi per
spagnola in persone oltre i 65 anni18.

Tabella 3 - Curva di mortalità per età per influenza spagnola negli anni 1911-18 ogni 100.000
abitanti, Stati Uniti, nelle due differenti ondate endemiche19

In Italia le ripercussioni della malattia furono altrettanto catastrofiche. Singolari sono i

documenti sui decessi delle truppe della Provincia di Bologna durante la Prima Guerra
Mondiale i quali riportano che su 10.745 caduti circa 1.546 soldati (14,38%) perirono a
causa della polmonite20. La posizione geografica sulla Via Emilia e lo snodo ferroviario
Nord-Sud collocava la città di Bologna in un contesto cittadino ad alto rischio
epidemiologico, nonostante le riqualificazioni territoriali del tempo avessero reso la
città fiorente sotto più aspetti, sia sociali che lavorativi. L’elevato tasso di circolazione

17
Marks G, Beatty WK. Epidemics. New York: Scribners; 1976.
18
Glezen WP. Emerging infections: pandemic influenza. Epidemiol Rev. 1996;18(1):64-76
19
Jeffery K. Taubenberger, David M. Morens, 1918 Influenza: the Mother of All Pandemics, National
Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
20
Ufficio per le notizie alle famiglie dei militari, I morti in guerra della provincia di Bologna, Archivio
Storico, Museo Civico del Risorgimento, Bologna

13
di merci e persone nelle aree del Nord Italia favorirono la diffusione del virus e
l’impatto epidemico fu devastante.

Figura 3 – Rappresentazione grafica dei morti sepolti nel cimitero di Bologna21

Come riportato dalla Figura 3 i morti sepolti nel cimitero di Bologna durante gli anni
1918-19 subiscono un’impennata evidente raggiungendo il picco delle 7.000 unità.
Secondo l’Istituto Centrale di Statistica la regione che ebbe il numero maggiore di morti
fu la Lombardia (36.653). Riportiamo i dati dell’Istituto Centrale di Statistica22 che
raccolgono le cause di morte dal 1887 al 1955. Evidente è il confronto alla voce
“Polmoniti” sui decessi nella popolazione italiana (maschi e femmine) durante gli anni
della pandemia. Le fasce d’età colpite richiama all’attenzione le curve dei decessi.

5-10 anni 20-25 anni 40-45 anni

1917 977 1.479 2.259

1918 7.531 12.462 7.376

1919 10.765 2.815 7.118

21
Archivio della Certosa di Bologna
22
Istituto Centrale di Statistica, Cause di morte 1887-1955, Roma (1958)

14
 1.4. Nascita ed evoluzione di Sars-Cov2

Le prime segnalazioni riguardo ad alcuni casi di polmonite sconosciuta risalgono al 31

dicembre 2019 quando l’Organizzazione Mondiale della Sanità23 pubblica un articolo
riportando il numero delle persone contagiate e le caratteristiche di una malattia dalle
cause incerte. Siamo a Wuhan, nella provincia di Hubei, in Cina.
Nonostante l’agente patogeno non sia ancora stato identificato, l’OMS richiede
chiarimenti al governo cinese sull’evolversi della situazione in modo da applicare le
dovute misure di sicurezza per contenere i rischi.

Molti scienzati, oggi, confermano l’esistenza di Sars-Cov2 anche nei mesi precedenti
alle informazioni diffuse dal governo cinese e in uno studio tutto italiano si ipotizza una
sua prima comparsa durante la seconda metà del mese di ottobre e la prima metà del
mese di novembre24. In un solo mese, dopo le dichiarazioni ufficiali dell’OMS, i dati di
sorveglianza riportano in data 1 febbraio 2020 circa 11.821 contagiati nella sola Cina,
per raggiungere quota 142.823 contagiati il 28 febbraio 2020 (+1108,2%)25.

Figura 4 - Curva epidemica sui casi di contagio da Covid19

23
WHO Disease Outbreak News, Pneumonia unknown cases, 5 gennaio 2020
24
Zehender Gianguglielmo, Lai Alessia, Bergna Annalisa et al., Genomic characterization and
phylogenetic analysis of SARS‐COV‐2 in Italy, Journal of Medical Virology, 2020
25
WHO Emergencies, Novel Coronavirus 2019 situation-reports, 2020

15
E’ in data 11 marzo 2020 che l’Organizzazione Mondiale della Sanità dichiara lo stato
di pandemia globale. Nonostante l’origine del nuovo Sars-Cov2 sia ancora oggetto di
studio, molti scienziati sono concordi nell’affermare che, come per altre pandemie del
passato, il salto di specie (spillover) avvenuto nei secoli ha favorito il passaggio di
agenti patogeni dagli animali all’uomo26.
In un articolo pubblicato su Science27 si riportano le ricerche svolte sul salto di specie e
il rischio che questo possa negli anni portare alla diffusione di nuove malattie. Alcuni
animali (in particolare i volatili) definiti reservoir o “ospiti serbatoi” sono rappresentati
come fonti di infezione occulta all’interno dei quali gli ospiti o gli agenti virali vivono e
si replicano.
Il contatto ospite-ospite, che negli anni può essere rappresentato da specie viventi
diverse, può consentire la replicazione virale ( R 0 > 1) nel momento in cui qualsiasi
immunità preesistente non è più in grado di affrontare l’agente patogeno. E’ poi compito
dei cosidetti “superspreader” (*) ovvero “superdiffusori” all’inizio della catena
favoriscono i contagi, in rapporto alla loro carica virale e alle potenzialità di
trasmissione28. Nei casi di studio che tratteremo nei prosismi capitoli vedremo come i
voli intercontinentali, il contatto stretto fra persone infette e luoghi chiusi
moltiplicheranno in maniera esponenziale il tasso di replicazione virale R 0

Figura 5 - Illustrazione del salto di specie o spillover

26
Edwin D. Kilbourne, Influenza Pandemics of the 20th Century, Emerging Infectious Disease, 2006
27
Thijs Kuiken, Edward C. Holmes, John McCauley et al., Host Species Barriers to Influenza Virus
Infections, Science, aprile 2006
28
Kim Sneppen, Lone Simonsen, Impact of Superspreaders on dissemination and mitigation of COVID-
19, MedRxiv, 31 maggio 2020

16
 2. Analisi epidemiologica di Sars-Cov2 e casi di studio

2.1. Filogenesi e tracciamento del virus

Le origini di Sars-Cov2 restano ancora di dubbia rilevazione. Tracciare con certezza la

storia genomica del virus aiuterebbe epidemiologi e virologi a conoscere le modalità di
trasmissione uomo a uomo. La rete filogenetica di Sars-Cov2 è molto complessa, con
storia ed evoluzioni diverse tra i vari cluster infettivi.

Database online raccolgono sequenze di nucleotidi genomici di Sars-Cov2 da metà

dicembre. Ogni volta che un paziente risulta positivo per Sars-Cov2, un laboratorio può
determinare la sequenza del genoma del virus infettante e caricarlo. Alla fine di aprile,
oltre 1.500 campioni di sequenze di genomi sono stati depositati in GenBank, un
database disponibile al pubblico gestito dal National Institutes of Health, e oltre 13.000
sono in GISAID, il più grande repository di dati genomici sui virus influenzali,
un’iniziativa globale di libero accesso sulla condivisione di “passaporti virali”.

Poiché ogni sequenza proviene da un paziente che si trova in un posto specifico nel
mondo, queste sequenze del genoma virale consentono agli scienziati di confrontarle e
di tracciare da dove è partito e dove si è diffuso il virus. Più sono simili le sequenze di
due virus particolari, più sono strettamente correlate e più recentemente hanno
condiviso un antenato comune. La prima sequenza genomica SARS-CoV-2 caricata sul
sito Web di GISAID è stata raccolta da un paziente all'inizio di dicembre 2019.

Tuttavia, le mutazioni virali non dicono ai ricercatori in quale paese sono avvenute. Ma
poiché i database registrano dove sono stati osservati particolari modelli di mutazioni,
gli scienziati possono determinare la rotta che ogni ceppo virale ha intrapreso. La mappa
globale traccia il movimento del virus in tutto il mondo.

Uno studio29 ha descritto in dettaglio il percorso seguito dal virus mentre si spostava da
Wuhan a Shanghai, dalla Germania all'Italia fino in Messico, nascondendo i viaggiatori
infetti. Questo studio ha monitorato individui infetti e confrontato le loro sequenze
genomiche virali. Dato che i ricercatori hanno potuto confrontare le mutazioni virali con
quelle presenti in luoghi noti in momenti specifici, sono stati in grado di mappare
29
Peter Forster, Lucy Forster et al., Phylogenetic network analysis of SARS-CoV-2 genomes, National
Academy of Science, aprile 2020

17
l'albero filogenetico/genealogico che mostra come sono correlate le varie sequenze del
genoma del virus. I colori denotano i « rami » che contraddistinguono le differenti
regioni di diffusione del virus.

Figura 2 – Connessioni filogenetiche principali di Sars-Cov2

La figura precedente parte dal nodo BAT ovvero la prima radice di partenza del virus
isolata nella provincia di Yunnan. Le affinità con i Coronavirus ottenuto dai pipistrelli
suggerisce che Sars-Cov2 sia passato dagli animali all’uomo per via del salto di specie.

In uno studio30 del 28 febbraio pubblicato su The Lancet si confermano tali evidenze
specificando che il nuovo Sars-Cov2 riporta similitudini (88% di affinità) con altri due
coronavirus responsabili delle sindromi respiratorie acute (SARS) e derivati da
pipistrelli : bat-SL-CoVZC45 e bat-SL-CoVZXC21.

30
Roujian Lu, Xiang Zhao et al., Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus:
implications for virus origins and receptor binding, The Lancet, 2020

18
Ulteriori approfondimenti sono arrivati da uno studio pubblicato su Nature31 in cui
l’affinità raggiunge il 96,2% con il genoma RaTG13

Figura 2 - Similitudini genomiche rilevate nello studio pubblicato su Lancet

fra il nuovo SarsCov2 e i due Cov isolati dai pipistrelli

Figura 3 - Similitudini genomiche rilevate nello studio pubblicato su Nature

31
Peng Zhou, Xing-Lou Yang, A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat
origin, Nature, febbraio 2020

19
I dati genetici possono svolgere un ruolo importante nel decifrare come Sars-Cov2 si è
diffuso nel mondo. Dai risultati dei contagi ad esempio, è stato rilevato che un
viaggiatore di Wuhan è arrivato a Seattle il 15 gennaio e si è rivelato positivo per il
virus il 20 gennaio. Il 28 febbraio, gli scienziati hanno sequenziato un campione di virus
da un paziente americano a Seattle e hanno scoperto che la sua firma di mutazione
corrispondeva a quella del virus del viaggiatore Wuhan. Le successive rilevazioni
lasciano intendere, in molti altri casi simili al viaggiatore di Seattle, che il virus si sia
diffuso a partire da Wuhan, in Cina. Un ulteriore confronto sul tracciamento dei voli
nazionali e internazionali, lo spostamento delle persone e la diffusione dei dati sui nuovi
contagi, ha stimolato nuove indagini di ricerca. Uno studio32 pubblicato dalla School of
Geography and Environmental Science di Southampton in collaborazione con il
Dipartimento di Medicina dell’Università di Toronto riporta le aree a rischio in base ai
voli dell’anno precedente registrati nei 40 giorni dei festeggiamenti del Capodanno
cinese.

Figura 7 - Rappresentazione del rischio di contagio sul tracciamento dei voli nazionali

32
Shengjie Lai, Isaac I. Bogoch et al., Preliminary risk analysis of 2019 novel coronavirus spread within
and beyond China, Department of Medicine, University of Toronto, Canada (2019)

20
Hubei e Wuhan faranno registrare il maggior numero dei casi, seguiti dalle città
limitrofe e da Pechino (Beijing), città chiave per i voli nazionali e gli scali
internazionali. Secondo lo studio, le prime città ad essere colpite dalla pandemia
saranno proprio quelle della provinca di Hubei (epicentro Wuhan), esternamente,
Pechino e Shanghai, a causa dell’elevato numero di viaggiatori, riporteranno un numero
altrettanto alto di contagiati secondo i casi che l’Organizzazione Mondiale della Sanità
diffonderà a poche settimane dallo scoppio della pandemia. Sarà l’inizio delle nuove
misure di restrizione sugli spostamenti e i contatti fra persone, fino all’inesorabile
lockdown per arrestare la diffusione dei contagi.

2.2. Le misure di frequenza in epidemiologia: conoscere Sars-Cov2

In epidemiologia i dati di sorveglianza si utilizzano per analizzare l’impatto che una

determinata patologia può avere sulla popolazione. Tali dati, oltre a definire l’entità del
rischio e quanto esso possa minacciare lo stato di salute della popolazione, sono utili per
comprendere l’evoluzione e la diffusione delle malattie, il loro tasso di mortalità sulla
popolazione stessa e il loro tasso di mortalità sulle persone affette. I risultati forniranno
poi utili indicazioni su eventuali piani di prevenzione e controllo, oltre a
programmazioni sanitarie al fine di tutelare la salute pubblica. Per lo studio delle
malattie, incidenza e prevalenza indagano sulle determinanti dei fattori di rischio :

 L’incidenza fornisce indicazioni sul numero di nuovi malati nel tempo (studi
osservazionali), considerando una particolare popolazione di riferimento

 La prevalenza fornisce indicazioni sul numero di casi esistenti di una

determinata malattia in un momento specifico (fotografia)

E’ attraverso le misure di frequenza che riusciamo a quantificare la risultante degli

eventi osservati e la loro espressione come valore assoluto. Per ottenere dati utilizzabili
e interpretabili, dobbiamo esprimere i risultati in :

 Proporzioni, in cui il numeratore è incluso nel denominatore

 Rapporto, in cui la relazione è fra due quantità indipendenti fra di loro

 Tasso, espressione del numero di eventi che si verificano in un determinato

periodo

21
 PROPORZIONE = A/A+B

COEFFICIENTI DELLE
MISURE DI FREQUENZA RAPPORTO = A/B

TASSO = A/A+B*Tempo

Nel determinare la pericolosità del nuovo Sars-Cov2 le misure di prevalenza hanno

permesso di valutare il rapporto fra malati esposti e popolazione di riferimento. I dati
sui nuovi malati, invece, hanno permesso di comprendere in quanto tempo riportiamo
un certo nuemero di casi e, in aggiunta a ciò, stabilire il tasso di mortalità e di letalità,
nella fattispecie:

 Tasso di letalità utile a rilevare il numero di morti per una malattia rispetto al
numero totale di soggetti affetti

 Tasso di mortalità utile a scoprire quanto il numero dei morti incida sul totale
della popolazione media presente nel periodo di osservazione

Nel caso di Sars-Cov2 ci troviamo di fronte ad un fenomeno la cui mortalità risulta

bassa (come discreta resta anche la letalità) ma questo, come vedremo, sarà altrettanto
vero quanto più si riesce a contenere la diffusione del contagio. I dati riportati sulla
letalità e sulla mortalità, infatti, si esasperano da regione a regione, in base al numero di
infetti e sulla risultante della popolazione ad alto rischio33.

Un report di Istat prodotto congiuntamente con l’Istituto Superiore della Sanità indaga
l’impatto dell’epidemia sulla mortalità totale della popolazione residente nel primo
trimestre del 202034.

Come descritto nel report, i dati riguardano 6.866 comuni (87% dei 7904 complessivi).
Considerando il mese di marzo, si osserva a livello medio nazionale una crescita del
49,4% dei decessi per il complesso delle cause. Se si assume come riferimento il
periodo che va dal primo decesso Covid-19 riportato al Sistema di Sorveglianza (20
febbraio) fino al 31 marzo, i decessi passano da 65.592 (media periodo 2015-2019) a

33
European Center for Disease Prevention, Risk assessment on Covid-19, 11 giugno 2020
34
Istituto Nazionale di Statistica, Impatto dell’epidemia Covid19 sulla mortalità totale della popolazione
residente, Primo Trimestre 2020, 4 maggio 2020

22
90.946, nel 2020. L’eccesso dei decessi è di 25.354 unità, di questi il 54% è costituito
dai morti diagnosticati Covid-19 (13.710). A causa della forte concentrazione del
fenomeno in alcune aree del Paese, i dati riferiti a livello medio nazionale
“appiattiscono” la dimensione dell’impatto della epidemia di Covid-19 sulla mortalità
totale.

Il 91% dell’eccesso di mortalità riscontrato a livello medio nazionale nel mese di marzo
2020 si concentra nelle aree ad alta diffusione dell’epidemia: 3.271 comuni, 37 province
del Nord più Pesaro e Urbino. Nell’insieme di queste province, i decessi per il
complesso delle cause sono più che raddoppiati rispetto alla media 2015-2019 del mese
di marzo. Se si considera il periodo dal 20 febbraio al 31 marzo, i decessi sono passati
da 26.218 a 49.351 (+23.133); poco più della metà di questo aumento (52%) è costituita
dai morti riportati al Sistema di Sorveglianza Integrata Covid-19 (12.156). All’interno
di questo raggruppamento le province più colpite dall’epidemia hanno pagato un prezzo
altissimo in vite umane, con incrementi percentuali dei decessi nel mese di marzo 2020,
rispetto al marzo 2015-2019, a tre cifre: Bergamo (568%), Cremona (391%), Lodi
(371%), Brescia (291%), Piacenza (264%), Parma (208%), Lecco (174%), Pavia
(133%), Mantova (122%), Pesaro e Urbino (120%).

Figura 8 - Dettaglio eccesso di mortalità in provincia di Bergamo (over 50)

23
Considerando l’andamento dei decessi per il complesso delle cause nel primo bimestre
del 2020, rispetto al 2015-2019, e quello nel mese di marzo 2020, si può constatare
come in quest’ultimo mese ci sia una importante “rottura” delle tendenze alla
diminuzione della mortalità ravvisabile a inizio 2020. Anche quando non si ha una netta
inversione di tendenza, infatti, la diminuzione dei decessi a marzo 2020 è comunque
molto più contenuta rispetto ai due mesi precedenti. A livello regionale è in Lombardia
che si riscontra l’inversione più marcata: si passa da una diminuzione dei decessi del
7,5% nel biennio gennaio-febbraio 2020 - rispetto alla media nello stesso periodo 2015-
2019 con un aumento del 185% nel mese di marzo, seguono l’Emilia-Romagna, con un
aumento del 70%, il Trentino Alto-Adige (65%), e le Marche la Liguria e il Piemonte.

Figure 9 - Decessi per il complesso delle cause e per Covid-19

primo trimestre 2015-2019 e confronto dello stesso periodo trimestre 2020

Una delle conseguenze più drammatiche degli effetti della epidemia riguarda
l’incremento complessivo dei decessi. D’altra parte il dato dei morti riportati alla
Sorveglianza Nazionale integrata Covid-19 fornisce solo una misura parziale di questi

24
effetti, essendo riferito ai soli casi di deceduti dopo una diagnosi microbiologica di
positività al virus. Si tratta, pertanto, di un indicatore influenzato non solo dalle
modalità di classificazione delle cause di morte, ma anche dalla presenza di un test di
positività al virus.

2.3. Caso di studio I: nave da crociera Diamond Princess

Nel caso di studio I si indaga sul ruolo degli asintomatici nella trasmissione del virus da
persona a persona. E’ nella nave da crociera Diamond Princess che un nuovo focolaio di
infezione contagerà più di 600 persone. Il primo ad aver contratto la malattia è stato un
passeggero di 80 anni di Hong Kong, il quale, dopo un periodo di permanenza nella
città di Shenzen in Cina, aveva sviluppato i sintomi della malattia. Salito a bordo il 20
gennaio, data di partenza della crociera dal porto di Yokohama, farà poi ritorno a Hong
Kong il 25 gennaio, giorno in cui verrà confermata la diagnosi. E’ il 3 febbraio quando
la Diamond Princess viene ancorata ma senza attracco nei pressi del porto di Yokohama
iniziando così la quarantena per 3.500 passeggeri e per l’equipaggio.

Figure 2 - Timeline / casi di Covid19 a bordo della Diamond Princess

La comunicazione ufficiale arriverà alla nave solo il 5 febbraio, due giorni dopo le
disposizioni governative di sicurezza. Questo ritardo comportò ulteriori contatti fra

25
passeggeri che nei successivi due giorni, ignari dell’accaduto, parteciparono agli
spettacoli e alle attività ricreative organizzate dal personale di bordo.

Dal 5 febbraio in poi, tutti i test di screening che verranno effettuati sull’equipaggio e i
passeggeri riporteranno nuovi casi di infezione facendo registrare un indice R 0
maggiore di 14.835

Figure 3 - Dettaglio dei casi diagnosticati fino al 19 febbraio

Il 16 marzo sono confermati 712 contagi (19.2% del totale dei passeggeri) e 331
(46.5%) non presenteranno alcun sintomo. Tuttavia, uno studio del 17 marzo
confermerà che su un campione di 104 persone risultate positive durante la crociera, su
76 asintomatici 41 (54%) hanno riportato opacità polmonari identificate tramite TC ed
evidente alterazione della radiotrasparenza polmonare a causa di essudati e/o flogosi.
Nelle rimanenti 28 persone dello studio con sintomi da Covid-19 sono state riscontrate
condizioni cliniche o subcliniche di alterazione polmonare36.

35
J. Rocklöv, H. Sjödin, A.Wilder-Smith, COVID-19 outbreak on the Diamond Princess cruise ship:
estimating the epidemic potential and effectiveness of public health countermeasures, Journal of Travel
Medicine, 28 febbraio 2020
36
Shohei Inui , Akira Fujikawa, Motoyuki Jitsu, Naoaki Kunishima, Sadahiro Watanabe, Yuhi Suzuki,
Satoshi Umeda, Yasuhide Uwabe, Chest CT Findings in Cases from the Cruise Ship “Diamond Princess”
with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19), Radiological Society of North America, 2002

26
Tutte le rilevazioni effettuate durante il periodo di isolamento della Diamond Princess
sono state significative sotto il profilo epidemiologico e clinico per attuare le dovute
precauzioni sull’evoluzione dei contagi37. E’ evidente che la distanza ravvicinata fra
persone aiuta il virus a diffondersi, unitamente agli ambienti chiusi (le cabine della nave
ad esempio o le aree comuni). In altre 25 navi da crociera sono stati rilevati casi di
infezione da Sars-Cov2. Il problema sollevato dalle rilevazioni richiama all’attenzione il
ruolo degli asintomatici come vettori silenti del virus e da qui la necessità di tracciarli
ed isolarli in tempo. Altri indicatori come il tasso di mortalità degli infetti (IFR) ha dato
ulteriori indicazioni sul rapporto fra infetti e persone decedute. L’analisi demografica ha
considerato l’età e il sesso dei contagiati38.

Figure 4 - Età dei casi di infezione fra i passeggeri della Diamond Princess (n= 634 cases)

Come vedremo in seguito, le condizioni cliniche dei pazienti peggioreranno in

situazioni in cui la presenza di altre malattie ed età saranno fattori determinanti.

37
What the cruise-ship outbreaks reveal about Covid-19, Nature, 26 marzo 2020
38
Mizumoto Kenji , Kagaya Katsushi , Zarebski Alexander , Chowell Gerardo . Estimating the
asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess
cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveillance

27
Su 712 contagiati moriranno 14 persone e la stima39 del IFR sarà del 2.3%
evidenziando nel dettaglio della tabella seguente quanto il tasso di mortalità cresca in
modo direttamente proporzionale all’età.

2.4. Caso di studio II: chiesa di Shincheonji

Nel caso di studio II sono analizzate le modalità di contagio avvenute nella chiesa di
Shincheonjii in Corea del Sud. Una sola persona (il « paziente 31 ») ha causato
l’infezione di oltre 5.000 persone rappresentando il 40% dei contagi nel paese fino al
mese di maggio.

I primi casi in Corea del Sud sono stati confermati il 20 gennaio 2020. Successivamente,
sono stati confermati alcuni casi isolati, debitamente rintracciati e sottoposti a
quarantena. Alcune cerimonie, tra cui marce funebri all’aperto, hanno esasperato
l’aumento dei contagi, richiamando l’attenzione sul primo cluster d’infezione di
Shincheonjii40. La chiesa, situata nella città di Daegu che conta circa 2.5 milioni di
abitanti, riesce ad accogliere migliaia di fedeli. Durante le celebrazioni di rito, centinaia
di persone intonano canti e preghiere in ginocchio, tenendosi a distanza ravvicinata
l’uno dall’altro e ordinati in file. Il « paziente 31 » è una donna di 61 anni che ha
partecipato a una delle funzioni religiose all’interno della chiesa. In quel giorno si
conteranno più di 1.000 fedeli.

39
Timothy W Russell, Joel Hellewell et al., Estimating the infection and case fatality ratio for COVID-19
using age-adjusted data from the outbreak on the Diamond Princess cruise ship, MedRXiv, 2020
40
Lee Han-Soo, Covid-19 patients soar to 204 in Korea, Korea Biomedical Review, febbraio 2020

28
 Figure 5 - Dettaglio sull'aumento dei contagi dai primi casi al cluster di Shincheonji

La donna si recherà in ospedale il 18 febbraio, dopo aver partecipato a due differenti

celebrazioni (9-16 febbraio) e aver avuto contatto con migliaia di persone. E’ dal Korea
Center for Disease Control & Prevention che verrà stilato un elenco di circa 9.300
persone che avevano partecipato alla cerimonia insieme al « paziente 31 » oltre a tutti i
contatti che con lei avevano partecipato ad un buffet in un hotel di Daegu. I contagi
confermati raggiungeranno quota 900 su 245.000 membri nonostante circa 9.000
riporteranno i sintomi del contagio da Sars-Cov2.

Figure 6 - Distribuzione dei casi confermati in Corea del Sud dal 18 febbraio al 1 marzo

29
Su 4.212 casi confermati in Corea del Sud moriranno 22 pazienti (0.5%) e di questi 13
saranno di sesso maschile (59.1%), 20 di loro avranno un’età superiore a 50 anni e la
letalità crescerà in rapporto all’età dei pazienti e in condizioni di comorbidità41.

2.5. Caso di studio III: previsioni per il futuro

L’Imperial College COVID-19 Response Team rappresentato dai più influenti

ricercatori in ambito medico ha indagato a lungo sulle conseguenze delle misure
cautelative, gli effetti del lockdown ed eventuali scenari di previsione sullo sviluppo
della pandemia.

Il Team, un organo del Center for Global Infectious Disease Analysis della Facoltà di
Medicina del Regno Unito, coordinato dalle ricerche dell’epidemiologo e biologo
matematico Neil Ferguson, ha rilasciato un report42 datato 30 marzo su 11 paesi europei
impegnati nella lotta a Covid-19. Sono stati ipotizzati scenari differenti, attuando il
distanziamento sociale e le misure di sicurezza o, in alternativa, mantenendo uno stile di

41
Journal of Korean Medical Science, Report on the Epidemiological Features of Coronavirus Disease
2019 (COVID-19) Outbreak in the Republic of Korea from January 19 to March 2, 2020
42
Neil Ferguson et al, Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID-19
mortality and healthcare demand, MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis

30
vita da parte della popolazione coinvolta del tutto disinteressata al virus. I risultati sono
stati catastrofici.

La tabella rappresenta i casi di terapia intensiva ogni 100.000 abitanti interrogandosi

sulla capacità stessa degli ospedali di contenere l’ondata epidemica (linea rossa). La
linea nera corrisponde ad una non immediata mitigazione della pandemia non
prendendo alcuna misura di precauzione o cautelativa. Gli altri casi rappresentano in
serie scenari in cui si isolano i casi contagiati, sono chiuse scuole e università e si
procede con le misure di distanziamento sociale oltre alla quarantena e all’isolamento
dei casi infetti. Il periodo rappresentato dal grafico indaga su 3 mesi di lockdown
(sfondo azzurro) entro i quali mitigare gli effetti catastrofici dell’epidemia con i relativi
provvedimenti. Cinque saranno i principali punti su cui basare l’appiattimento della
curva:

 Isolamento domiciliare dei casi – tutti coloro che riporteranno i sintomi della
malattia (tosse/febbre, ecc.) rimarranno a casa per almeno 7 giorni successivi
all’insorgere dei sintomi

 Quarantena famigliare – tutti i membri della famiglia che hanno uno o più
famigliari colpiti dai sintomi si sottoporranno all’isolamento per almeno 14
giorni

31
  Distanziamento sociale – un’importante politica di educazione sociale mirata
alla riduzione dei contatti che le persone stabiliscono al di fuori della famiglia,
della scuola o dei posti di lavoro.

 Distanziamento sociale per gli over 70 – importanti misure di sicurezza legate

alla riduzione dei contatti con le classi a rischio (over 70, case di cura per
anziani, ecc.)

 Chiusura di scuole e università

Figure 7 - Dimostrazione dei vari scenari e complicanze (posti letto in terapia intensiva / n. di
morti) e riduzione dei casi (rosso=minore verde=maggiore) in caso di chiusura delle scuole e delle
università (PC) isolamento domiciliare (CI) isolamento dei famigliari (CI_HQ) distanziamento
sociale (SD) isolamento over 70 (SDOL70) o risoluzioni complessive (PC-CI-HQ-SDOL70)

Quello che i ricercatori dell’Imperial College hanno cercato di comunicare è la necessità

da parte degli Stati membri di ridurre l’indice R 0 causa della diffusione dell’epidemia
come indicatore dei contagi ; un’incidenza che nel tempo rischierebbe di riproporre
situazioni insostenibili, sia per numero di morti che per ricoveri in terapia intensiva.
Un’intervento tempestivo in tal misura risulta fondamentale. I ricercatori azzardano una
conclusione sul numero dei morti raggiungendo cifre oltre le 500.000 unità nel Regno

32
Unito e oltre 2,2 milioni di morti negli Stati Uniti, qualora le misure di contenimento
necessarie non venissero attuate dagli Stati membri43.

In un ipotetico futuro, ancora non prevedibile ma tuttavia indagato dai ricercatori, una
volta allentati gli interventi (nell'esempio del grafico che segue) da settembre in po le
infezioni torneranno a salire, determinando un picco epidemico previsto nel corso
dell'anno. Maggiore sarà il successo della strategia di soppressione temporanea, migliori
saranno le previsioni per le epidemie successive, questo fino allo sviluppo di un vaccino
o per via di un minore impatto dell’ondata epidemica grazie ad una parziale immunità di
gregge o all’effetto “mietitura” che ha determinato la morte dei soggetti più esposti e
sensibili alla malattia.

Un aumento dei ricoveri (ICU cases) sarà nuovamente seguito da misure di sicurezza
restrittive (riquadri blu) in un altalenante quanto imprevedibile insorgere dell’epidemia.

Figura 4 - Ipotesi sullo sviluppo della pandemia

43
Neil Ferguson et al, Report 13 - Estimating the number of infections and the impact of non-
pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries, Department of Infectious Disease
Epidemiology, Imperial College London; Department of Mathematics, Imperial College London; WHO
Collaborating Centre for Infectious Disease Modelling; MRC Centre for Global Infectious Disease
Analysis; Abdul Latif Jameel Institute for Disease and Emergency Analytics, Imperial College London;
Department of Statistics, University of Oxford

33
3. Sars-Cov2: aspetti clinici, test di screening e sviluppo
del vaccino

3.1. I sintomi e la manifestazione della malattia

Tre dei sette Coronavirus responsabili di gravi patologie respiratorie negli esseri umani
si differenziano per la loro pericolosità poiché in alcuni casi possono essere causa di
quadri clinici gravi e addirittura fatali. Sars-Cov2 fa parte della famiglia dei
Coronavirus insieme ad altri due agenti patogeni coinvolti in altrettante epidemie di
polmoniti mortali nel corso del XXI secolo :

 MERS (Middle Est Respiratory Sydrome) confermata nel 2012 e diffusasi in

Medio Oriente

 Sars-Cov sindrome respiratoria acuta grave responsabile dell’epidemia di SARS

nel 2003

Sars-cov2 viene riconosciuto come un nuovo ceppo virale e la sintomatologia risulta

variabile. Non tutte le persone infette manifestano i sintomi della malattia (febbre, tosse,
difficoltà respiratorie, dolori muscolari, cefalea, mal di gola, perdita del senso del gusto
e dell’olfatto) venendo riconosciuti come asintomatici. Differente per i presintomatici è
la condizione di sviluppo dei sintomi i quali potrebbero rendersi evidenti nel giro di
pochi giorni.

In una importante review44 la carica virale rilevata fra pazienti asintomatici e

sintomatici appare essere simile. Tuttavia, il ruolo degli asintomatici nella diffusione del
virus risulta ancora incerto, nonostante si calcoli che gli asintomatici rappresentino un
numero variabile di infezioni non rilevate che si attestano intorno al 16% della
popolazione, con un numero che può oscillare fra il 6% e il 41% del totale (circa il
doppio delle infezioni stimate fino ad oggi). E’ il singolare caso della città di Vo’, in
provincia di Padova, in cui su 73 positivi testati e un campione di persone costituito da
2812 residenti (85,9% del totale), 30 non presentavano sintomi (41,1%).

44
Byambasuren O, Cardona M, Bell K, Clark J, McLaws M-L, Glasziou P. Estimating the extent of
true asymptomatic COVID-19 and its potential for community transmission: systematic review and
meta-analysis. medRxiv. 2020.

34
 Figura 5 - Rappresentazione degli studi sul ruolo degli asintomatici rispetto al numero di persone
positive a Sars-Cov2

Si tende ad avere una certa sicurezza nell’affermare che i pazienti che sviluppano
sintomi piuttosto gravi hanno una carica virale superiore rispetto agli asintomatici45. Nei
pre-sintomatici occorrono 1-3 giorni prima che insorgano le manifestazioni della
malattia ed è proprio il ruolo dei pre-sintomatici che appare determinante nella
diffusione dei contagi46. La modalità di trasmissione primaria dei coronavirus umani è il
contatto da persona a persona attraverso goccioline (droplets) generate da respirazione,
starnuti, tosse, ecc. (contatto diretto), oltre al contatto indiretto con un oggetto infetto,
facilitando l’ingresso del virus attraverso occhi, naso o bocca per mani sporche o
contaminate.

La contaminazione attraverso particelle più piccole (aerosol) non è ancora stata chiarita
tuttavia in alcuni luoghi ad alto rischio come gli ospedali o le case di cura, gli ambienti
chiusi e rilevanti concentrazioni del virus hanno favorito il contagio del personale
medico e/o degli addetti ai lavori47.

45
Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper
Respiratory Specimens of Infected Patients. New England Journal of Medicine. 2020.
46
Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, VJ. L. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2,
Singapore, 1 aprile 2020
47
Yuan Liu, Zhi Ning, Yu Chen et al., Aerodynamic Characteristics and RNA Concentration of SARS-
CoV-2 Aerosol in Wuhan Hospitals during COVID-19 Outbreak, Preprint BioRxiV, 10 marzo 2020

35
Sars-CoV-2 ha quattro proteine strutturali, note come proteine S (spike), E (envelope),
M (membrane), e N (nucleocapsid); la proteina N contiene il genoma dell'RNA e le
proteine S, E e M insieme creano l'involucro virale. La proteina spike, è la proteina
responsabile della capacità del virus di attaccare la cellula e fondersi con la membrana
di una cellula ospite48.

Figura 6 - Raffigurazione grafica di Sars-Cov249

La proteina S (spike) di Sars-Cov2 si lega a specifici recettori sulla superficie delle

cellule bersaglio, quindi entra nelle cellule ospiti per replicarsi e causare l’infezione. I
recettori ACE2 (angiotensin-converting enzyme2), ubiquitari nel nostro corpo, servono
come sito di legame per Sars-Cov2, rappresentando quindi la sua chiave di ingresso50.
Nei processi di infezione della cellula, l’unione del virus con la superficie di membrana
è innescata dalla proteasi TMPRSS2 che, agganciata alla Spike di Sars-Cov2, facilita
l’ingresso del virus e il legame con ACE2. I meccanismi di attacco sono molteplici, così
come altrettanto numerose risultano le risposte dell’organismo dando vita ad una vera e
propria “mappa di interazioni”.

48
European Centre for Disease Prevention and Control. Q&A on CoVID-19.
49
The Economist, Understanding SARS-CoV-2 and the drugs that might lessen its power, 12 marzo 2020
50
M. Hoffmann, S. Schroeder et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2, Cell, vol.
181, 16 aprile 2020

36
Tra i processi, l’attivazione della proteina MCL1, deputata al controllo della morte
programmata delle cellule (apoptosi), esaspera i meccanismi di difesa dell’organismo
contro l’agente patogeno51. La replicazione virale avviene in tempi brevi (oltre a
dipendere dalla carica virale del soggetto stesso) ed è nel momento in cui l’RNA virale
si lega ai ribosomi della cellula ospite che Sars-Cov2 è in grado di poter sintetizzare le
proprie proteine al posto di quelle della cellula52. La prima risposta infiammatoria e
l’attivazione del sistema immunitario causano un eccessivo rilascio di citochine
interleuchina-1 (IL-1) interleuchina-6 (IL-6) e fattore di necrosi tissutale alfa (TNF-α).
Ha luogo la tempesta citochinica53 che attraversa il flusso sanguigno e raggiunge le aree
interessate dall’infezione. I recettori ACE2 risultano fondamentali per l’attivazione dei
processi di replicazione del virus ed essendo presenti in molti organi (nasofaringe,
polmoni, stomaco, intestino tenue, colon, linfonodi, timo, midollo osseo, milza, fegato,
reni, cervello) Sars-Cov2 si configura come patologia sistemica. La produzione
massiccia di citochine pro-infiammatorie causa quindi ulteriori danni ai tessuti.

Figura 7 - Meccanismo di ingresso, infezione e replicazione di Sars-Cov2 all'interno della cellula

bersaglio

51
Pietro H. Guzzi 1, Daniele Mercatelli et al., Master Regulator Analysis of the
SARS-CoV-2/Human Interactome, Journal of Clinical Medicine, 28 marzo 2020
52
Kai Kupferschmidt, Jon Cohen, Race to find COVID-19 treatments accelerates, Science, marzo 2020
53
Into the Eye of the Cytokine Storm, Microbiol Mol Biol Rev., marzo 2012

37
 3.2. Patogenesi e comorbidità di Sars-Cov2

Così come descritto nel paragrafo precedente, i recettori ACE2 rappresentano la chiave
di accesso per Sars-Cov2. Le cellule alveolari di tipo II, essendo ricchi dell’enzima di
conversione dell’angiotensina, subiscono la sorte peggiore e sono quindi i polmoni gli
organi più colpiti dalla malattia. Studi in vitro hanno confermato la stretta correlazione
fra ACE2 e Sars-Cov254.

Nella prima fase, pressoché asintomatica e della durata di 1-2 giorni, la carica virale può
ancora essere bassa, tuttavia l’infezione può innescare i meccanismi di replicazione del
virus e causare una prima seppur timida risposta immunitaria.

Nella seconda fase il virus si diffonde lungo le vie respiratorie fino ad arrivare ai
polmoni dove l’esasperazione dei sintomi daranno le prime manifestazioni della
malattia, conseguentemente ad una risposta massiva del sistema immunitario contro
l’agente patogeno. Sono proprio i markers di infezione come le chemochine attivate dal
sistema immunitario a rappresentare la manifestazione clinica di Covid-19.

Per l’80% dei pazienti la malattia sarà lieve e principalmente limitata alle vie aeree
superiori55. Per il 20% dei pazienti la terza fase si svilupperà in modo grave causando
insufficienza respiratoria (ARDS), accumulo di essudato all’interno degli alveoli
polmonari, distruzione delle cellule alveolari infette di tipo I e II per azione dei
neutrofili. Quando l’infiammazione raggiunge livelli gravi, l’essudato potrebbe
permeare nel flusso sanguigno e causare sindrome da risposta infiammatoria sistemica
(SIRS). Le cellule infette andranno così incontro ad apoptosi. Nel 5% dei pazienti
ricoverati questo ha causato disfunzioni multiorgano molto spesso fatali. Il quadro
clinico sarà tanto più grave quanto più saranno le patologie preesistenti.

Questo fa di Covid-19 una malattia sistemica e la comorbidità avrà un ruolo

determinante sul livello del tasso di letalità (CFR). Ipertensione arteriosa e sindrome
metabolica correlata rappresentano i fattori di rischio maggiori per l’aggravarsi delle

54
Sims AC, Baric RS, Yount B, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus infection of human
ciliated airway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in the conducting airways of the lungs. J
Virol 2005
55
Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019
(COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese Center for Disease
Control and Prevention. JAMA 2020

38
condizioni dei pazienti. Il 40% dei pazienti ricoverati su un follow-up di 5700 persone
affette da Covid-19 hanno un BMI >30 e il 33% di loro è diabetico. Questo ha aperto
nuovi scenari di indagine sulla malattia, ricercando le cause dell’infiammazione
sistemica in altre patologie che avessero similitudini con i meccanismi di azione di Sars-
Cov2. In una ricerca56 francese dell’Università Claude-Bernard di Lione condotta dal
dipartimento di endocrinologia, diabete e nutrizione, è stato rilevato come su 340
pazienti, 85 di loro erano obesi, ricoverati a causa Covid-19 in condizioni severe.

Fra questi, maggiore è il loro BMI, maggiori saranno le probabilità che il quadro clinico
sia grave. I ricercatori riportano una significativa associazione tra la prevalenza di
obesità e gravi condizioni cliniche per i pazienti affetti, suggerendo che l'obesità
potrebbe essere un fattore di rischio di evoluzione peggiorativa di Covid-19,
aumentando inoltre il rischio di ricovero in terapia intensiva.

In un altro studio57 si indaga sull’azione dell’enzima Dipeptidyl-Peptidase4 (DPP4)

coinvolto nel metabolismo del glucosio e nella regolazione immunitaria. Si ipotizza
un’ulteriore interazione virus-cellula proprio grazie all’azione di DPP4 come chiave di
accesso. DPP4 regola il glucosio postprandiale tramite degradazione dell’incretina GLP-
1. L'espressione di DPP4 è più elevata nel tessuto adiposo viscerale e si correla
direttamente con l'infiammazione degli adipociti e la resistenza all'insulina.

Nei pazienti affetti da diabete di tipo 2, l’enzima DPP4 aumenta l’infiammazione oltre
influenzare la funzione e il rilascio di diverse citochine. Una maggiore espressione
dell’enzima (presente ad esempio in soggetti diabetici o con disfunzioni metaboliche)
favorirebbe l’interazione fra agente patogeno e cellula ospite in quanto corecettore. E’
per questa serie di fattori che alcune terapie, basate sull’uso di inibitori di DPP4,
ricercano outcome positivi sul trattamento di Covid-19 come mediatori dei processi di
infiammazione.

56
Cyrielle Caussy, François Pattou,Florent Wallet et al., Prevalence of obesity among adult inpatients
with COVID-19 in France, The Lancet, Vol 8, luglio 2020
57
Iacobellis Gianluca, Covid-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role?, Diabetes research and
clinical Practice, Mar 2020

39
 3.3. Dati di sorveglianza sui deceduti

Alcuni dati raccolti dall’Istituto Superiore di Sanità e pubblicati nel Report sulle
caratteristiche dei pazienti deceduti positivi all’infezione da Sars-Cov2 in Italia58
forniscono un quadro chiaro delle complicazioni dei pazienti fino al decesso, con
probabilità maggiori se il quadro clinico è esasperato dalla prensenza di altre patologie.
Complessivamente, 155 pazienti (3,9% del campione) presentavano 0 patologie, 549
(13,9%) presentavano una patologia, 807 (20,4%) presentavano due patologie e 2441
(61,8%) presentavano tre o più patologie.

I dati riportati sono in costante aggiornamento, ma nonostante i numeri appaiano in

crescita, le risultanti forniscono certezze sui fattori di rischio e comorbidità. L’età è un
fattore altrettanto determinante, sia per la risposta del sistema immunitario sia per il
successo della terapia.

Figura 8 - Caratteristiche dei pazienti deceduti e patologie preesistenti (ISS)

58
Fonte: Istituto Superiore di Sanità, Epicentro - Epidemiologia per la sanità pubblica

40
L’età media dei pazienti deceduti e positivi a SARSCoV-2 è 80 anni. Le donne sono
14.464 (42,4%). L’età mediana dei pazienti deceduti positivi a SARS-CoV-2 è più alta
di 20 anni rispetto a quella dei pazienti che hanno contratto l’infezione (età mediane:
pazienti deceduti 82 anni – pazienti con infezione 61 anni).

Un altro studio pubblicato sul Journal of American Medical Association59 è in linea con
i dati riportati da ISS. Su un campione di 5700 pazienti ricoverati, il 56,6% soffriva di
ipertensione arteriosa, il 41% di disfunzioni metaboliche causate da obesità e diabete.

I tempi in media che trascorrono dall’insorgere dei sintomi al decesso sono di 12 giorni.
Dall’insorgenza dei sintomi al ricovero in ospedale di circa 5 giorni e dal ricovero in
ospedale al decesso si registrano 7 giorni circa. Il tempo intercorso dal ricovero in
ospedale al decesso è di 4 giorni più lungo in coloro che sono stati trasferiti in
rianimazione rispetto a quelli che non sono stati trasferiti (10 giorni contro 6 giorni).

La causa principale di morte rimane insufficienza respiratoria e/o disfunzioni

multiorgano. Le autopsie60 effettuate su 12 pazienti deceduti con Covid-19 hanno
riportato evidenti e gravi danni ai polmoni con segni di danni alveolari diffusi e
presenza di essudato, edemi intra-alveolari e setti alveolari ispessiti con infiltrazione
linfocitaria-plasmocitica.

3.4. I test di screening: sensibilità e specificità

Sensibilità e specificità sono due concetti utilizzati in diversi campi di diagnostica,

anche farmacologica, per valutare la capacità di un test di rilevare un determinato
carattere. Nel nostro caso, parlando di una patologia, i test di screening serviranno a
rilevare la sua presenza nella popolazione d’indagine, sia per questioni immunologiche
che per indicazioni sugli sviluppi epidemiologici della malattia.

La sensibilità rappresenta la veridicità di un test nella misura in cui è in grado di

rilevare, in un campione di soggetti affetti, il reale stato di malattia del campione
analizzato. Se su un campione di 10 persone affette i test diagnostici rilevano 10

59
Safiya Richardson, Jamie S. Hirsch, Mangala Narasimhan, et al, Presenting Characteristics,
Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City
Area, JAMA, 2020
60
Tina Schaller, Klaus Hirschbühl, Katrin Burkhardt et al., Postmortem Examination of Patients With
COVID-19, Journal of American Medical Association, maggio 2020

41
persone affette, il test è attendibile. Sulla base delle probabilità, indica dunque le
possibilità che un malato risulti positivo al test.

In una prima analisi, basterebbe avere dei test abbastanza sensibili da indicarci il
numero effettivo di malati sulla popolazione esposta per avere un quadro veritiero della
condizione epidemiologica ricercata.

In realtà, la sensibilità di un test è strettamente correlata alla sua specificità, ovvero,

quante probabilità esistono che un soggetto sano risulti negativo?

Quanto rilevato dai test diagnostici per Sars-Cov2 risponde a questi parametri
imprescindibili prima che gli stessi strumenti di indagine utilizzati possano essere
considerati attendibili.

Figura 9 - Il rapporto fra sensibilità e specificità nei test diagnostici61

La diffusione di Covid-19 è monitorata utilizzando i cosiddetti tamponi nasofaringei

adatti a rilevare la presenza del virus attraverso i fluidi respiratori o un campione di
espettorato. Il materiale biologico prelevato col tampone viene successivamente inviato
ad un laboratorio di analisi dove si estrarrà l’RNA virale attraverso la tecnica della
Reverse Real-Time PCR polymerase chain reaction (rRT-PCR). Questo servirà a
confermare o meno la presenza del virus nel soggetto analizzato.

I metodi utilizzati per rilevare tracce del virus attraverso i tamponi sono stati diffusi
dall’OMS dopo le ricerche dell’Istituto Pasteur di Parigi62 che attesta una sensibilità

Buzzetti R, Verga MC., L’attendibilità di un test diagnostico, Italian CF Research Foundation, Verona
61
62
Istituto Pasteur, Parigi, Protocol: Real-time RT-PCR assays for the detection of SARS-CoV-2, OMS,
marzo 2020,

42
intorno al 95% per RT-PCR. Dopo aver estratto le secrezioni attraverso il tampone e
ipotizzando che contengano tracce del virus, il campione viene inviato in laboratorio.
Come tutti i Coronavirus, Sars-Cov2 contiene genoma di RNA che per essere rilevato
tramite PCR occorre estrarre e convertire (trascrittasi inversa) nelle sequenze di DNA
complementari (cDNA). Attraverso il metodo RT-PCR63 sono riprodotte milioni e
milioni di copie di uno specifico frammento di DNA. La rivelazione del DNA
amplificato avviene tramite l’utilizzo di particolari sonde specifiche per i frammenti da
ricercare i quali generano segnali fluorescenti. Il segnale di fluorescenza aumenta man
mano che sono prodotte più copie del DNA. Se la fluorescenza supera una determinata
soglia, impostata al di sopra dei livelli previsti, il test è positivo.

Figura 10 - Passaggi di sviluppo dei test PCR, dal tampone all'isolamento di cDNA e fluorescenza

63
Daniel K W Chu, Yang Pan, Samuel M S Cheng et al., Molecular Diagnosis of a Novel Coronavirus
(2019-nCoV) Causing an Outbreak of Pneumonia, Clinical Chemistry, Vol 66, aprile 2020

43
Sia positivo che negativo, il test PCR è solo indicativo della presenza del virus al
momento del test. I tempi di intervento e di rilevazione in questo caso risultano
fondamentali.

Così come riportato da uno studio su JAMA64, la RT-PCR e il relativo tampone

nasofaringeo possono avere riscontro positivo in caso di malattia nelle prime settimane
di manifestazione dei sintomi. Successivamente, il tampone fecale può dare riscontri
più attendibili, fino al superamento della terza settimana, quando la ricerca degli
anticorpi rende un riscontro veritiero della storia della malattia.

Il passato storico del virus e le relative necessità di testare in tempi brevi una parte
consistente della popolazione ha sollevato il problema di ricorrere ai cosidetti “test
rapidi”. RT-PCR infatti esclude che il paziente sia stato infettato in passato e che abbia
quindi sviluppato immunità. Entrano in gioco dunque i test sierologici, i quali fanno
parte di questa categoria e oltre ad essere “qualitativi” possono anche darci indicazioni
sulla “quantità” di anticorpi prodotti.

64
Sethuraman N et al. (2020) Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2, . JAMA

44
Questi test risultano essere meno precisi dei già citati RT-PCR ma possono essere
eseguiti presso i centri di cura senza impiegare costose attrezzature da laboratorio e in
poco tempo. Narrano la storia della malattia e in entrambi i casi (sia qualitativi che
quantitativi) vanno alla ricerca di anticorpi o immunoglobuline IgM e IgG che indicano
lo stato dell’infezione, se trascorsa o ancora in atto.

Nel primo caso, se sono rilevate le IgM, l’infezione è ancora in corso. Nel secondo caso,
se sono rilevate le IgG, dato che queste ultime permangono a lungo dopo la guarigione,
il paziente può già avere affrontato e superato la malattia.

Durante il test viene prelevato un piccolo campione di sangue da “pungidito”. Inserito

nell’apposito test rapido definito “a cassetta” e usando il riconoscimento anticorpo-
antigene, il campione di sangue presente nel dispositivo se in possesso dell’antigene
reagirà con IgM o IgG a seconda delle strisce reattive che si legano alla proteina virale.
Se il campione del paziente contiene tali proteine si legherà agli anticorpi, formando gli
indicatori specifici65.

Figura 11 - Test sierologico di rilevazione per IgM/IgG

65
Zhengtu Li1, Yongxiang Yi2, Xiaomei Luo et al., Development and clinical application of a rapid
IgM‐IgG combined antibody test for SARS‐CoV‐2 infection diagnosis, Journal of Medical Virology,
febbraio 2020

45
 3.5. Vaccino contro Sars-Cov2 – Fasi di sviluppo

L’emergenza pandemica ha impegnato centinaia di ricercatori in tutto il mondo per lo

sviluppo di una cura definitiva. Molti trial sono stati avviati con la speranza di rendere
celeri i tempi di indagine e di analisi, nonostante le fasi di sviluppo richiedano un
approccio scientifico obbligato prima della somministrazione su vasta scala.

Una prima fase di sperimentazione pre-clinica prevede studi in vitro utili ad acquisire le
conoscenze necessarie a trattare l’agente patogeno, sia per stabilire la dose di farmaco
ottimale entro una “zona” d’azione sicura, sia per conoscere l’efficacia della
somministrazione.

Attraverso gli studi in vivo e i test su modelli animali si tracciano il profilo tossicologico
e le prime evidenze di eventuali risultati positivi su un organismo vivente in termini di
risposta immunitaria. Superato questo importante livello di analisi, si seleziona la
formula che nei modelli animali è risultata la più promettente così da essere avviata alla
fase clinica preliminare sull’uomo. E’ a questo punto che si sviluppano le quattro
importanti tappe di sperimentazione clinica vera e propria:

 FASE I: farmacologia clinica e tossicità, in cui si coinvolgono i primi pazienti o

volontari sani. In alcune circostanze, la somministrazione può anche essere
compassionevole (previa autorizzazione da parte degli organi di sorveglianza) in
pazienti con un quadro clinico grave.

In questa fase si accerta la tollerabilità al farmaco, determinandone l’efficacia attraverso

una dose singola accettabile. Seguiranno esperimenti con un dosaggio in graduale
aumento, analizzando clinicamente i risultati e monitorando eventuali reazioni avverse.

Questa prima fase della sperimentazione accoglie un numero esiguo di soggetti (20-80)

 FASE II: indagine clinica iniziale degli effetti, attraverso i quali valutare
l’immunogenicità e la capacità di stimolare nell’uomo la risposta anticorpale,
valutare la percentuale di soggetti che rispondono positivamente e la sicurezza
stessa del vaccino sia in termini avversi attribuibili al vaccino, sia per cause
differenti legate alle caratteristiche dei soggetti.

La fase II è utile per lo screening di efficacia delle terapie da avviare alle fasi
successive. Il numero di pazienti coinvolti è fra 100-200, senza ulteriori campioni.

46
  FASE III: valutazione su larga scala del trattamento, il cui confronto fra studi
controllati prevedono soggetti trattati con il vaccino in studio, soggetti trattati
con un vaccino simile già autorizzato o pazienti trattati con placebo. La
suddivisione dei soggetti per l’uno o l’altro trattamento avviene in maniera
casuale (randomizzata)

La fase in esame, oltre a coinvolgere un numero rilevante di pazienti, rappresenta

l’intervento di indagine più valido del metodo scientifico, fondamentale per dimostrare
l’efficacia e la sicurezza di un prodotto medicinale, inclusi i vaccini, così da attribuire
con solida certezza le differenze osservate nei soggetti coinvolti nello studio rispetto al
medicinale/vaccino.

 FASE IV: farmacovigilanza, (o studi post-autorizzativi) sono condotti

successivamente alla commercializzazione e hanno l’obiettivo di verificare
l’efficacia e la sicurezza del vaccino nelle sue reali condizioni d’uso, valutarne
l’utilizzo in particolari sottogruppi di popolazioni e condizioni patologiche (per
esempio in corso di malattie del sistema immunitario che potrebbero modificare
l’efficacia e la sicurezza del vaccino) e il rapporto costo-beneficio rispetto alla
malattia e/o ad altri vaccini66.

66
AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco, le fasi di sviluppo di un vaccino¸ aprile 2018

47
Ad oggi non è ancora stato trovato un vaccino contro Sars-Cov2. Tuttavia quasi 130
potenziali vaccini sono in fase di sperimentazione. I modelli animali hanno dimostrato
che la protezione post-vaccinazione contro il Sars-Cov1 era più efficace se si
osservavano dei livelli di anticorpi neutralizzanti (in grado di neutralizzare l'ingresso del
virus nelle cellule) diretti contro la proteina S - sebbene anche gli anticorpi contro altri
antigeni possano riuscirci. L'induzione di alti livelli di anticorpi neutralizzanti sembra
quindi essere una buona strategia, non a caso, perseguita da molti candidati vaccini.

Come abbiamo visto nei capitoli precedenti, la gravità di Covid-19 deriva dalla risposta
immunitaria inappropriata, a volte eccessiva e inadeguata. Di conseguenza, molti
trattamenti puntano a rallentare la risposta immunitaria piuttosto che a stimolarla,
riducendo il rischio di risposte infiammatorie sistemiche.

Uno dei problemi più grandi è quello di indurre gli anticorpi ad unirsi ai coronavirus,
tuttavia non nel sito che blocca la loro capacità di infettare altre cellule (anticorpi non
neutralizzanti). Questi anticorpi potrebbero facilitare l’ingresso del virus nella cellula
ospite causando infezione anziché bloccarla in un processo definito potenziamento
anticorpo-dipendente (Antibody Dependent Enhancement). Questo fenomeno è stato
osservato con il Sars-Cov1 e il MERS-CoV. E’ stato rilevato che ciò può accadere
anche con Sars-Cov267.

Per la lotta a Sars-Cov2 sono in fase di sperimentazione diverse tipologie di vaccino,

ognuna con una caratteristica ben precisa di azione utile a stimolare una risposta da
parte del sistema immunitario.

Per i vaccini a RNA o DNA si utilizzano dei frammenti del materiale genetico
dell’agente patogeno (RNA) veicolato all’interno di vescicole fosfolipidiche (liposomi).
In altri casi un frammento importante del microbo (DNA) viene modificato all’interno
della cellula in modo da trasportare geni che codificano per una o più proteine
antigeniche normalmente prodotte dal patogeno. In entrambi i casi, questi "vettori" sono
scelti in modo che la loro moltiplicazione sia limitata nel corpo umano, senza causare
infezioni, ma capaci comunque di stimolare una risposta immunitaria.

67
Akiko Iwasaki, Yexin Yang, The potential danger of suboptimal antibody responses in COVID-19,
Nature, giugno 2020

48
 Figura 12 - Vaccino con vettore. Un frammento importate del microbo è inserito in un vettore che
non provoca delle malattie nell’essere umano

Per i vaccini a base di protiene a partire dalla sequenza RNA del virus si sintetizzano
proteine o frammenti di proteine del capside virale. La forma "attenuata" si ha quando il
microbo viene manipolato per renderlo meno aggressivo, ad esempio riducendo la sua
capacità di moltiplicarsi. È il metodo più efficace ma anche quello che richiede più
cautela. I vaccini vivi attenuati mimano l’immunità naturale e innescano una risposta
immunitaria più forte e duratura. Tuttavia non possono essere somministrati (a parte
qualche eccezione) a persone il cui sistema immunitario è indebolito da alcune malattie
o trattamenti farmacologici.

Figura 13 - Vaccino con forma attenuata e a ridotta capacità di moltiplicarsi

Differenti tipologie di vaccini possono contenere l’agente patogeno in forma inattivata

rendendolo completamente incapace di moltiplicarsi e, quindi, non causare malattie I
vaccini interi inattivati sono in generale meno efficaci dei vaccini vivi attenuati e spesso
richiedono dosi multiple o dosi di richiamo. Il loro vantaggio principale è che hanno
pochissimi effetti collaterali e possono essere somministrati anche a persone con un
sistema immunitario indebolito.

49
 Figura 14 - Vaccino con forma inattivata

La Coalition for Epidemic Preparedness and Innovations (CEPI), organizzazione

internazionale pubblico-privata nata nel 2017 dopo l’epidemia di ebola, si occupa della
ricerca e lo stoccaggio di vaccini contro microorganismi in grado di causare nuove e
spaventose epidemie. Anche per Covid-19, il CEPI è sceso in campo per finanziare gli
studi e trovare una cura.

Ad oggi, numerose ricerche sono in fase di analisi da parte della comunità scientifica,
molte delle quali sono disponibili su ClinicalTrials.gov e seguono le fasi di sviluppo
menzionate precedentemente. Alcuni studi, per efficacia e sicurezza, hanno raggiunto la
fase III (efficienza e sicurezza) e i più promettenti utilizzano virus inattivati o vettori
virali del vaccino. Altri sfruttano RNA o DNA virale.

Tra i più promettenti è oggetto di menzione uno studio randomizzato a singolo cieco
dell’Università di Oxford68 a cui prendono parte 1090 pazienti sottoposti a
somministrazione di vettori vaccinali. I partecipanti prenderanno parte allo studio per
una durata di 6 mesi, eventualmente richiamati per un ulteriore follow-up nel 364esimo
giorno dalla somministrazione. Gli adulti sani di età compresa tra 18 e 55 anni senza
anamnesi di infezione Sars-Cov2 confermata in laboratorio o con sintomi simili a
Covid-19 sono stati assegnati in modo casuale (1:1) per ricevere ChAdOx1 nCoV-19
(n=543) o MenACWY (n=534) come singola iniezione intramuscolare. Un primo
outcome segnala che le reazioni locali e sistemiche e di eventi avversi sono state più
comuni nel gruppo ChAdOx1 nCoV-19 e molte sono state ridotte utilizzando
paracetamolo per risolvere sintomi quali sensazione di febbre, brividi, dolore muscolare,

68
Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S et al., Safety and immunogenicity of the
ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind,
randomised controlled trial, Lancet, luglio 2020

50
mal di testa e malessere. Non ci sono stati eventi avversi gravi legati a ChAdOx1
nCoV-19. Un altro studio69 di fase II condotto in India su vaccino a virus inattivato ha
coinvolto 1125 pazienti volontari in metodo randomizzato a doppio-cieco per valutare la
sicurezza, la reattività, la tollerabilità e l'immunogenicità del vaccino Sars-Cov2
(BBV152) inattivato. Hanno preso parte alla fase I pazienti compresi fra i 18 e i 55 anni
(n=375) e per la fase II pazienti con un’età compresa fra i 12 e i 65 anni (n=750) per le
seguenti somministrazioni:

 Controllo: Vaccino Sars-Cov2 inattivato (BBV152A, BBV152B, BBVI152C)

dose: 0,5 ml - Via di somministrazione: iniezione intramuscolare, Frequenza:
due dosi al giorno 0 e al giorno 14

 Placebo: Dose: 0,5 ml Via di somministrazione: iniezione intramuscolare,

Frequenza: due dosi al giorno 0 e al giorno 14

La durata del trial stimata è di circa 1 anno e 3 mesi (fine prevista: giugno 2021).

Figura 15 - Vaccini in fase di sperimentazione e metodi d'intervento70

69
Dr V Krishna Mohan, Whole-Virion Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (BBV152) in Healthy
Volunteers, Clinical Trials
70
Debby van Riel, Emmie de Wit, Next-generation vaccine platforms for COVID-19, Nature, luglio 2020

51
 4. Convivere con Sars-Cov2: survey di popolazione

4.1. Analisi di consumo e di spesa

Le inesorabili misure di contenimento della pandemia e il lockdown hanno avuto un

impatto rilevante sulle abitudini di spesa della popolazione mondiale. Una prima corsa a
scorte alimentari e a generi di prima necessità ha vuotato letteralmente gli scaffali dei
supermercati.

La Nielsen Holding plc è un’azienda globale di misurazione e analisi dati che fornisce la
più completa e affidabile visione al mondo sui consumatori e sui mercati. Durante la
pandemia sono state svolte diverse indagini di mercato71 sulle abitudini degli italiani e
le loro scelte d’acquisto nel circuito della GDO.

L’effetto “stock” poco prima dell’ufficiale dichiarazione dello stato di pandemia ha

causato un aumento delle vendite a due cifre facendo registrare al Nord Italia +73,0%
rispetto alla stessa domenica di febbraio 2019, con il picco principale registrato in
Lombardia (+87,0%). Nello specifico, i trend più altri sono stati registrati in Provincia
di Lecco +109,3%, di Bergamo +106,2%, di Monza Brianza +97,1% e di Milano
+93,3%. La variazione in Veneto è del +41,6%, con picco in Provincia di Verona
(+66,5%). Una crescita omogenea si è registrata anche nelle altre regioni d’Italia.

Le categorie alimentari interessate :

 Drogheria alimentare a lunga conservazione riso +33%, conserve animali

+29%, pasta +25%, derivati del pomodoro +22%, sughi e salse +19%;

 Effetto “prevenzione e salute” aumento delle vendite delle categorie del cura
persona, soprattutto il comparto parafarmaceutico con il +112% e quello
dell’igiene personale con il +15%.

Da sottolineare anche un aumento dei prodotti vitaminici e degli integratori alimentari,

specialmente dopo alcune notizie riguardo a presunti effetti benefici dell’integrazione
con vitamina C (+17,1%)

71
Nielsen, Market Track, Vendite a valore per categoria nelle prime 8 settimane del 2020 vs. lo stesso
periodo del 2019.

52
Nella prima metà del mese di marzo ulteriori dati72 hanno fatto registrare picchi
d’acquisto maggiori rispetto al mese precedente, aggiungendo alcuni specifici elementi.
Nel dettaglio:

 Si conferma l’effetto “stock”: Drogheria Alimentare a lunga conservazione, riso

(+61,0%), pasta (+56,7%), conserve animali (+49,2%) e conserve rosse
(+48,7%). In termini di valore, è la pasta a generare il fatturato maggiore.

Si aggiunge il comparto degli ingredienti base (+48,2%) farina (+82%, 6 mila

tonnellate in più rispetto alla stessa settimana dell’anno scorso) e nel comparto
Surgelati (+24,1%) spiccano i panati pesce (+33,7%) e i vegetali (+22,1%).
Anche l’acqua in bottiglia registra una forte crescita (+19,3%.)

 Effetto “prevenzione e salute”, con un aumento delle vendite delle categorie del
Cura Casa (+24,9%),

Si aggiunge il comparto delle Commodities (alcol denaturato: +347,0%,

candeggina +87,8%); ma anche del Cura Persona (+19,6%), in particolare il
parafarmaceutico (+148%), la carta igienica (+22,7%, preponderante però in
termini di fatturato), le salviettine umidificate (+260,3%), i fazzolettini di carta
(+31,7%). Da segnalare anche la crescita di sapone per le mani, liquido e solido,
con un trend del +83,5% e i saponi intimi con un +35,1%.

Gli ultimi dati73 della seconda metà del mese di marzo hanno fatto registrare una
crescita dell’eCommerce del +142,3%. Cambiano leggermente i prodotti di prima
necessità facendo registrare nello specifico:

 Effetto “stock”: farina (+186,5%), uova di gallina (+53,7%), burro (+79,7%),

latte UHT (+34,1%), conserve rosse (+50,8%), riso (+37,9%), conserve animali
(+32,1%), pasta (+22,6%), caffè macinato (+21,5%), surgelati (+6,8%)

 Effetto “prevenzione e salute”, in ordine di grandezza rispetto al fatturato

generato: guanti (+263,7%, carta igienica (+28,4%), detergenti superfici
(+56,4%), carta casa (+46,4%), candeggina (+87,6%), sapone per le mani,

72
Nielsen, Market Track, Vendite a valore per categoria settimana 9 del 2020 vs. lo stesso periodo del
2019.
73
Nielsen, MarketTrack, Vendite a valore per categoria nella settimana 12 del 2020 vs. la stessa settimana
del 2019

53
 liquido e solido (+73,8%), alcol denaturato (+116,4%), salviettine umidificate
(+68,6%) e termometri (+45,9%);

 Effetto “resto a casa”, da un lato crescono categorie che potrebbero essere

considerate adatte a un aperitivo casereccio, pizza surgelata (+45,7%), vino
(+12,4%), birre alcoliche (+11,3%), affettati (+28,1%), mozzarelle (+44,6%),
wurstel (+44,2%), patatine (+25,7%), ma cresce anche quello che possiamo
considerare “comfort food”, sempre in ordine, spalmabili dolci (+61,3%), gelati
(+21,5%), wafer (+16,2%).

Da segnalare anche l’aumento notevole delle vendite di camomilla (+76,3%).

In calo alcuni segmenti del comparto make-up (-70%), profumeria (-63,6%),

cura viso (-41,1%).

4.2. Abitudini alimentari – Survey di popolazione

Il questionario che segue è stato somministrato ad un campione di persone casuale e

diffuso via web. Il periodo di ricerca va dalla fine del mese di maggio fino alla prima
settimana di luglio, indagando sulle abitudini alimentari dei partecipanti durante il
lockdown. Il campione, differente per età, sesso, luogo di residenza e scolarizzazione ha
preso parte consapevolmente allo studio, diffuso a scopo puramente informativo. I dati
che sono stati raccolti rappresentano un’analisi delle scelte nutrizionali del campione,
BMI e eventuali variazioni di peso corporeo dall'inizio della quarantena fino alla presa
visione del survey in oggetto al fine di rilevare se lo stato di sedentarietà imposto possa
avere influito negativamente sulle condizioni di salute dei soggetti.

Hanno risposto al survey 146 persone di cui 41 uomini (28,1%) e 104 donne (71,2%).
Circa 2/3 del campione hanno un’età compresa fra i 25 e i 60 anni, mentre l’11,6% del
campione ha un’età compresa fra i 18 e i 25 anni. Un’esigua parte (il rimanente 3,4%)
oltre i 60. Il tasso di scolarizzazione dei rispondenti al test risulta medio-alto (metà del
campione ha conseguito la laurea magistrale o il diploma di scuola secondaria
superiore) e 2/3 del campione dichiara di essere lavoratore o studente/lavoratore.

Un dato rilevante è indicato dal giudizio del campione in merito alle proprie abitudini
alimentari. Il 74,7% ha risposto di avere abitudini alimentari sane o addirittura molto

54
sane (9,6%). Tuttavia alla domanda successiva il 30,8% del campione dichiara che le
proprie abitudini alimentari durante la pandemia sono peggiorate (21,2% migliorate).
Una consistente parte dichiara che sono rimaste invariate (45,9%). Questo sottolinea che
una consistente parte del campione ha cambiato le proprie abitudini alimentari,
giudicandole inizialmente buone ma tuttavia peggiorate. Le persone che hanno risposto
al survey sono molto critiche rispetto all’impatto che la pandemia ha avuto sulla
quotidianità, giudicando peggiorate le abitudini alimentari della popolazione in
generale.

In linea con le analisi di mercato e di spesa, i lievitati e i prodotti da forno hanno un

impatto di consumo quotidiano o almeno settimanale. Frutta, verdura e dolci sono
alimenti altrettanto consumati con frequenza giornaliera. Una consistente parte del
campione dichiara di non consumare mai snack o merendine.

Ancora una volta è rilevante come il campione si divida quasi perfettamente a metà sul
cambiamento delle proprie abitudini d’acquisto, fra chi le giudica invariate e chi invece
ha apportato delle sostanziali modifiche alle necessità di spesa alimentari.

55
Un altro aspetto preponderante del survay, che può sembrare prettamente psicologico
ma porta con sé molteplici variabili, è legato all’umore del campione. Alla domanda
in cui si chiede se la pandemia ha influito negativamente sull’umore della persona in
esame, la maggior parte ha risposto positivamente.

Il campione, tuttavia, si dichiara omogeneo nel dichiarare che la pandemia non ha

avuto effetti particolari sui disturbi alimentari proposti (disturbi dell’appetito, binge-
eating o episodi di abbuffate, digiuni prolungati, fame notturna).

L’indice di massa corporea (BMI) in linea con le dichiarazioni sul cambio di

abitudini ha subito delle variazioni per la metà del campione (aumentato/diminuito).
Il 47,3% dichiara di non aver subito cambiamenti di peso durante la pandemia.

56
 4.3. Global Report on Food Crises 2020

La crisi pandemica di Covid-19 ha esasperato le condizioni di chi soffre la fame nel

mondo, oltre a rendere instabili i mercati occidentali e a causare perdite economiche
ingenti. L’altro aspetto della pandemia, oltre a quello sanitario di cui abbiamo
ampiamente discusso, riguarda direttamente le emergenze alimentari.

Come rilevato dall’infografica a soffrirne maggiormente sono i Paesi del sud del
mondo, già martoriati da lotte intestine, pestilenze, eventi climatici avversi e altri
fattori.

Nel Global Report on Food Crises74 del 2020 stilato dalla Food Security Information
Network, una piattaforma tecnica formata da esperti e ricercatori per lo scambio di
competenze, conoscenze e migliori pratiche tra sicurezza alimentare e nutrizione
globali, stima che risiendono in Africa più della metà delle persone in condizione di
food-insecurity (tradotto come accesso ad un’adeguata alimentazione con modalità
socialmente accettabili e sicure, per una vita sana e quindi prive di rischio di

74
Food Security Information Network, Global Report On Food Crises 2020

57
malnutrizione o denutrizione). La maggior parte dei Paesi coinvolti hanno sistemi
sanitari nazionali già in crisi, con una grave carenza di attrezzature, medicine e
personale qualificato. Le persone in crisi alimentare hanno spesso tassi più elevati di
condizioni di salute precarie, tra cui malattie non trasmissibili e malnutrizione (carenze
acute, croniche e di micronutrienti). Ciò li espone ad un aumentato rischio di contrarre
Covid-19.

Mentre la fame è un problema globale urgente anche nel migliore dei casi, l'impatto in
corso della pandemia di Covid-19 potrebbe raddoppiare il numero di persone a rischio
food-insecurity, passando da 130 milioni a 265 milioni entro la fine del 2020.

Il peggioramento delle condizioni economiche, potrebbe anche comportare tagli ai

finanziamenti per le principali organizzazioni umanitarie. Secondo le stime, oltre
300.000 persone potrebbero morire ogni giorno se ciò dovesse verificarsi. Il rapporto
GRFC avverte inoltre che queste proiezioni sono ancora inadeguate, a causa di
importanti lacune nei dati e sfide in corso. È necessario lavorare di più per
comprendere la vera gravità dell'insicurezza alimentare globale, ma ciò che è chiaro è
che una pandemia in corso non favorirà di certo le condizioni dei Paesi a rischio.

Nel report si sottolineano gli aspetti legati alla circolazione delle merci sottolineando
come le restrizioni ai movimenti necessarie per contenere la diffusione del virus
interromperanno il trasporto e la lavorazione degli alimenti stessi e altri beni di
necessità, aumentando i tempi di consegna e riducendo la disponibilità anche dei cibi
essenziali. Per le famiglie dipendenti dalla produzione alimentare e dall'allevamento
del bestiame, qualsiasi interruzione nella catena di approvvigionamento porterà
probabilmente a un calo della produzione e delle vendite di prodotti agricoli e
zootecnici. Le simulazioni sviluppate dall'Organizzazione per la Cooperazione e lo
Sviluppo Economico (OCSE) hanno indicato che il PIL rischia una flessione di 1,5
punti per cento se la malattia si diffondesse ampiamente in Asia-Pacifico, Europa e
Nord America (un’enormità se consideriamo che la crescita prevista per il 2020 era del
2,9%). La paura evidente dei mercati globali potrebbe tradursi in un grave declino dei
finanziamenti internazionali e mancanza di fondi per i Paesi in difficoltà dal punto di
vista alimentare. Poiché questi Paesi hanno limitate riserve fiscali, questa tendenza
costituirebbe un rischio significativo e reale anche nella lotta a Covid-19.

58
 4.4. A world at risk: il rapporto annuale sulle emergenze sanitarie

Il Global Preparedness Monitoring Board (GPMB) è un ente indipendente composto

da leader politici, esperti di fama internazionale, direttori di agenzie di ricerca e organi
di sorveglianza nato per monitorare lo stato di salute globale in risposta a focolai di
malattie, epidemie e altre emergenze sanitarie.

Convocato dall’Organizzazione Mondiale della Sanità e configurandosi come una vera

e propria Task Force di indagine, a settembre 2019 da parte del Comitato Tecnico-
Scientifico viene rilasciato un importantissimo report sui possibili rischi biologici e
l’insorgere di alcuni focolai epidemici.

Il documento (“A world at risk”) mette in guardia sui rischi per la salute mondiale
proponendo le tanto necessarie quanto urgenti contromisure. Riportiamo quanto segue,
estrapolato dall’introduzione del report:

“While disease has always been part of the human experience, a combination of
global trends, including insecurity and extreme weather, has heightened the risk.
Disease thrives in disorder and has taken advantage--outbreaks have been on the rise
for the past several decades and the spectre of a global health emergency looms large.
If it is true to say “what’s past is prologue”, then there is a very real threat of a
rapidly moving, highly lethal pandemic of a respiratory pathogen killing 50 to 80
million people and wiping out nearly 5% of the world’s economy. A global pandemic
on that scale would be catastrophic, creating widespread havoc, instability and
insecurity. The world is not prepared.”

Il rischio di un’emergenza sanitaria su scala globale sembra già essere concreto agli
occhi degli esperti i quali mettono in guardia rispetto ad una reale minaccia pandemica
altamente letale, causata da un virus respiratorio che potrebbe provocare la morte di
50/80 milioni di persone spazzando via il 5% dell’economia mondiale. Le evidenze a
supporto di una così catastrofica teoria riportano i ricercatori ai danni causati
dall’influenza del 2009 (H1N1) e all’epidemia di Ebola fra il 2014 e il 2016.

Un ciclo ininterrotto di emergenze, malattie, contagi e ulteriori ceppi virali hanno

segnato la storia sanitaria di molti Paesi del mondo, causando ingenti perdite umane
prima ancora che disastri economici.

59
Tra il 2011 e il 2018, l'OMS ha monitorato 1483 eventi epidemici in 172 paesi.
Malattie a tendenza epidemica come influenza, sindrome respiratoria acuta grave
(SARS), sindrome respiratoria mediorientale (MERS), Ebola, Zika, peste, febbre gialla
e altre, sono portatori di nuove emergenze ad alto impatto oltre ad essere focolai a
rapida diffusione e spesso sempre più difficili da gestire. L’emergenza globale mostra
una serie di agenti patogeni selezionati negli ultimi 50 anni.

Figura 16 - Eventi epidemici registrati dal 1970 al 202075

Il ruolo tragicamente triste in uno scenario pandemico talmente grave sarà sopportato
dai Paesi più poveri che rischiano di pagare il prezzo più alto sia in termini di vite
umane sia dal punto di vista economico. Qualsiasi Paese senza assistenza sanitaria di
base, servizi sanitari pubblici, infrastrutture sanitarie e meccanismi efficaci di controllo
delle infezioni dovrà essere pronto ad affrontare le perdite peggiori. In aggiunta, si
sottolinea come ulteriori focolai rischino di bloccare l'intero sistema sanitario riducendo
l'accesso ai servizi di cura per tutte le altre malattie e causando ancora maggiori
depressioni economiche. Gli impatti negativi sono particolarmente profondi in contesti
fragili e vulnerabili in cui povertà, scarsa governance, sistemi sanitari deboli, mancanza

75
United States National Institutes of Health, National Institute for Allergies and Infectious Diseases

60
di fiducia nei servizi sanitari, aspetti culturali/religiosi specifici e pericolosi conflitti
armati complicano notevolmente la preparazione e la risposta alle epidemie.

“The World is not prepared for a fast-moving, virulent respiratory pathogen pandemic”

La pandemia di influenza spagnola del 1918 ha contagiato un terzo della popolazione

mondiale e ha ucciso circa 50 milioni di persone, il 2,8% della popolazione totale. Se un
contagio simile si verificasse oggi con una popolazione quattro volte più grande, tempi
di viaggio ridotti in qualsiasi parte del mondo a meno di 36 ore, 50-80 milioni di
persone potrebbero morire. Oltre ai tragici livelli di mortalità, una simile pandemia
potrebbe causare panico, destabilizzare la sicurezza nazionale e incidere gravemente
sull'economia e sul commercio globali.

La fiducia nelle istituzioni si sta erodendo.

Governi, scienziati, media, sanità pubblica, sistemi sanitari e operatori sanitari in molti
Paesi stanno affrontando una crisi di fiducia pubblica che sta minacciando la loro
capacità di funzionare efficacemente. La situazione è aggravata dalla disinformazione
che può ostacolare il controllo delle malattie e la loro rapida comunicazione tramite i
social media.

E’ opportuno un maggior impiego di risorse nella ricerca di base e nelle terapie.

L'attenzione alla diagnostica è importante non solo per il trattamento degli individui, ma
anche per valutare l'efficacia di vaccini e trattamenti e per misurare la velocità e
l'ampiezza della diffusione della malattia.

Leadership drives progress

Tutti i leader e gli organi di controllo dei vari Stati devono sostenere le azioni di
sviluppo atte a favorire reti di partnership per facilitare il controllo delle malattie.
L'azione e gli investimenti prima di un'emergenza sono essenziali per fornire la migliore
protezione possibile

Non può esserci alcun ritardo nella risposta ad un’emergenza sanitaria globale

Esistono regole, ruoli e responsabilità chiari, insieme a un leader designato, abilitato

all’autorità di coordinarsi attraverso il sistema. Un’efficace sistema di risposta
internazionale rappresenta una rete di sicurezza globale essenziale.

61
62
 Bibliografia

[1] Levitico, cap.13 – Lv. 13, 13-46

[2] J.H. Kilwein, Some historical comments on quarantine, School of Pharmacy,
University of Pittsburgh
[3] Dickerman EH., The black death, vol. 4, Grolier Inc., Danbury (1988)
[4] Paul S. Sehdev, The Origin of Quarantine, Clinical Infectious Diseases vol. 35 n.9
(2002)
[5] Premuda Loris, Storia della quarantena nei porti italiani, Acta Medica Historiae
(1978)
[6] Nikša Stipcevic, Liber Viridis e Liber Croceus della repubblica di Ragusa, in
Quaderni Giuliani di Storia, XX/I, 1999
[7] Boccaccio Giovanni, Il Decamerone o sia le cento novelle, (1797)
[8] D. Cesana, O.J. Benedictow, R. Bianucci, The Origin and early sperad of Black
Death, pubblicato su Anthropological Science, Università degli studi di Genova et al.,
Ottobre 2016
[9] https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/AER_for_2015-plague.pdf.
[10] Epicentro, ISS, Istituto Superiore di Sanità, www.epicentro.iss.it/peste/
[11] The Lancet 1: 14-15, 1837/38. Sakula A. J Medical Biography 3: 160, 1995
[12] Snow, J. On the Mode of Communication of Cholera, 2nd Edition, 1855
[13] Last, J.M. (Ed): Dictionary of Epidemiology, Second Edition. New York and
Oxford: Oxford University Press, 1988
[14] Sabbatani Sergio, Fiorino Sirio, Le infezioni in medicina n.4, pagg 272-285, (2007)
[15] Jeffery K. Taubenberger e David M. Morens, 1918 Influenza: the Mother of All
Pandemics, in Emerging Infectious Diseases, vol. 12, n. 1, 2006
[16] Ann H. Reid, Jeffery K. Taubenberger & Thomas G. Fanning, Evidence of an
absence: the genetic origins of the 1918 pandemic influenza virus, Nature, 2004
[17] Marks G, Beatty WK. Epidemics. New York: Scribners; 1976.

63
[18] Glezen WP. Emerging infections: pandemic influenza. Epidemiol Rev.
1996;18(1):64-76
[19] Jeffery K. Taubenberger, David M. Morens, 1918 Influenza: the Mother of All
Pandemics, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
[20] Ufficio per le notizie alle famiglie dei militari, I morti in guerra della provincia di
Bologna, Archivio Storico, Museo Civico del Risorgimento, Bologna
[21] Archivio della Certosa di Bologna
[22] Istituto Centrale di Statistica, Cause di morte 1887-1955, Roma (1958)
[23] WHO Disease Outbreak News, Pneumonia unknown cases, 5 gennaio 2020
[24] Zehender Gianguglielmo, Lai Alessia, Bergna et al., Genomic characterization and
phylogenetic analysis of SARS‐COV‐2 in Italy, Journal of Medical Virology, 2020
[25] WHO Emergencies, Novel Coronavirus 2019 situation-reports, 2020
[26] Edwin D. Kilbourne, Influenza Pandemics of the 20th Century, Emerging
Infectious Disease, 2006
[27] Thijs Kuiken, Edward C. Holmes, John McCauley et al., Host Species Barriers to
Influenza Virus Infections, Science, aprile 2006
[28] Kim Sneppen, Lone Simonsen, Impact of Superspreaders on dissemination and
mitigation of COVID-19, MedRxiv, 31 maggio 2020
[29] Roujian Lu, Xiang Zhao et al., Genomic characterisation and epidemiology of
2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding, The
Lancet, 2020
[30] Shengjie Lai, Isaac I. Bogoch et al., Preliminary risk analysis of 2019 novel
coronavirus spread within and beyond China, Department of Medicine, University of
Toronto, Canada (2019)
[31] European Center for Disease Prevention, Risk assessment on Covid-19, 11 giugno
2020
[32] Istituto Nazionale di Statistica, Impatto dell’epidemia Covid19 sulla mortalità
totale della popolazione residente, Primo Trimestre 2020, 4 maggio 2020

64
[33] J. Rocklöv, H. Sjödin, A.Wilder-Smith, COVID-19 outbreak on the Diamond
Princess cruise ship: estimating the epidemic potential and effectiveness of public
health countermeasures, Journal of Travel Medicine, 28 febbraio 2020
[34] Shohei Inui , Akira Fujikawa, Motoyuki Jitsu, Naoaki Kunishima, Sadahiro
Watanabe, Yuhi Suzuki, Satoshi Umeda, Yasuhide Uwabe, Chest CT Findings in Cases
from the Cruise Ship “Diamond Princess” with Coronavirus Disease 2019 (COVID-
19), Radiological Society of North America, 2002
[35] What the cruise-ship outbreaks reveal about Covid-19, Nature, 26 marzo 2020
[36] Mizumoto Kenji , Kagaya Katsushi , Zarebski Alexander , Chowell Gerardo .
Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19)
cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro
Surveillance
[37] Timothy W Russell, Joel Hellewell et al., Estimating the infection and case fatality
ratio for COVID-19 using age-adjusted data from the outbreak on the Diamond
Princess cruise ship, MedRXiv, 2020
[38] Lee Han-Soo, Covid-19 patients soar to 204 in Korea, Korea Biomedical Review,
febbraio 2020
[39] Journal of Korean Medical Science, Report on the Epidemiological Features of
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in the Republic of Korea from
January 19 to March 2, 2020
[40] Neil Ferguson et al, Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs)
to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand, MRC Centre for Global
Infectious Disease Analysis
[41] Neil Ferguson et al, Report 13 - Estimating the number of infections and the impact
of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries,
Department of Infectious Disease Epidemiology, Imperial College London; Department
of Mathematics, Imperial College London; WHO Collaborating Centre for Infectious
Disease Modelling; MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis; Abdul Latif
Jameel Institute for Disease and Emergency Analytics, Imperial College London;
Department of Statistics, University of Oxford

65
[42] Neil Ferguson et al, Report 9: Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs)
to reduce COVID-19 mortality and healthcare demand, MRC Centre for Global
Infectious Disease Analysis
[43] Neil Ferguson et al, Report 13 - Estimating the number of infections and the impact
of non-pharmaceutical interventions on COVID-19 in 11 European countries,
Department of Infectious Disease Epidemiology, Imperial College London; Department
of Mathematics, Imperial College London; WHO Collaborating Centre for Infectious
Disease Modelling; MRC Centre for Global Infectious Disease Analysis; Abdul Latif
Jameel Institute for Disease and Emergency Analytics, Imperial College London;
Department of Statistics, University of Oxford
[44] Byambasuren O, Cardona M, Bell K, Clark J, McLaws M-L, Glasziou P.
Estimating the extent of true asymptomatic COVID-19 and its potential for community
transmission: systematic review and meta-analysis. medRxiv. 2020
[45] Zou L, Ruan F, Huang M, Liang L, Huang H, Hong Z, et al. SARS-CoV-2 Viral
Load in Upper
Respiratory Specimens of Infected Patients. New England Journal of Medicine. 2020
[46] Wei WE, Li Z, Chiew CJ, Yong SE, Toh MP, VJ. L. Presymptomatic Transmission
of SARS-CoV-2, Singapore, 1 aprile 2020
[47] Yuan Liu, Zhi Ning, Yu Chen et al., Aerodynamic Characteristics and RNA
Concentration of SARS-CoV-2 Aerosol in Wuhan Hospitals during COVID-19
Outbreak, Preprint BioRxiV, 10 marzo 2020
[48] European Centre for Disease Prevention and Control. Q&A on CoVID-19.
[49] The Economist, Understanding SARS-CoV-2 and the drugs that might lessen its
power, 12 marzo 2020
[50] M. Hoffmann, S. Schroeder et al., SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and
TMPRSS2, Cell, vol. 181, 16 aprile 2020
[51] Pietro H. Guzzi 1, Daniele Mercatelli et al., Master Regulator Analysis of the
SARS-CoV-2/Human Interactome, Journal of Clinical Medicine, 28 marzo 2020
[52] Kai Kupferschmidt, Jon Cohen, Race to find COVID-19 treatments accelerates,
Science, marzo 2020

66
[53] Into the Eye of the Cytokine Storm, Microbiol Mol Biol Rev., marzo 2012
[54] Sims AC, Baric RS, Yount B, et al. Severe acute respiratory syndrome coronavirus
infection of human ciliated airway epithelia: role of ciliated cells in viral spread in the
conducting airways of the lungs. J Virol 2005
[55] Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the
coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314
cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020
[56] Cyrielle Caussy, François Pattou,Florent Wallet et al., Prevalence of obesity among
adult inpatients with COVID-19 in France, The Lancet, Vol 8, luglio 2020
[57] Iacobellis Gianluca, Covid-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role?,
Diabetes research and clinical Practice, Mar 2020
[58] Fonte: Istituto Superiore di Sanità, Epicentro - Epidemiologia per la sanità pubblica
[59] Safiya Richardson, Jamie S. Hirsch, Mangala Narasimhan, et al, Presenting
Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With
COVID-19 in the New York City Area, JAMA, 2020
[60] Tina Schaller, Klaus Hirschbühl, Katrin Burkhardt et al., Postmortem Examination
of Patients With COVID-19, Journal of American Medical Association, maggio 2020
[61] Buzzetti R, Verga MC., L’attendibilità di un test diagnostico, Italian CF Research
Foundation, Verona
[62] Istituto Pasteur, Parigi, Protocol: Real-time RT-PCR assays for the detection of
SARS-CoV-2, OMS, marzo 2020
[63] Daniel K W Chu, Yang Pan, Samuel M S Cheng et al., Molecular Diagnosis of a
Novel Coronavirus (2019-nCoV) Causing an Outbreak of Pneumonia, Clinical
Chemistry, Vol 66, aprile 2020
[64] Sethuraman N et al. (2020) Interpreting diagnostic tests for SARS-CoV-2, . JAMA
[65] Zhengtu Li1, Yongxiang Yi2, Xiaomei Luo et al., Development and clinical
application of a rapid IgM‐IgG combined antibody test for SARS‐CoV‐2 infection
diagnosis, Journal of Medical Virology, febbraio 2020
[66] AIFA, Agenzia Italiana del Farmaco, le fasi di sviluppo di un vaccino¸ aprile 2018

67
[67] Akiko Iwasaki, Yexin Yang, The potential danger of suboptimal antibody
responses in COVID-19, Nature, giugno 2020
[68] Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, Angus B, Becker S et al., Safety and
immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a
preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial, Lancet,
luglio 2020
[69] Dr V Krishna Mohan, Whole-Virion Inactivated SARS-CoV-2 Vaccine (BBV152)
in Healthy Volunteers, Clinical Trials
[70] Debby van Riel, Emmie de Wit, Next-generation vaccine platforms for COVID-19,
Nature, luglio 2020
[71] Nielsen, Market Track, Vendite a valore per categoria nelle prime 8 settimane del
2020 vs. lo stesso peri
[72] Nielsen, Market Track, Vendite a valore per categoria settimana 9 del 2020 vs. lo
stesso periodo del 2019.
[73] Nielsen, MarketTrack, Vendite a valore per categoria nella settimana 12 del 2020
vs. la stessa settimana del 2019odo del 2019.
[74] Food Security Information Network, Global Report On Food Crises 2020
[75] A WORLD AT RISK: Annual report on global preparedness for health
emergencies Global Preparedness Monitoring Board September 2019

68
69