Shift di paradigma per prevenzione ed interventi efficaci nel disturbo dello spettro autistico

Cristina Panisi,
Dottoranda di ricerca in psicologia, neuroscienze e statistica medica – Università di Pavia

1 Buongiorno, mi chiamo Cristina Panisi. Sono una pediatra italiana, con esperienza in immunopatologia e
disturbi del neurosviluppo. Attualmente, la mia principale attività clinica e di ricerca è rivolta alle persone
con disturbo dello spettro autistico.

2 Nella mia relazione cercherò di fornire alcune informazioni riguardanti l’attività di un gruppo
interdisciplinare italiano, il cui impegno è rivolto ai complessi bisogni di salute del crescente numero di
persone con autismo.
Attualmente le persone autistiche italiane e le loro famiglie sono in grande difficoltà, poiché la risposta da
parte dei servizi è inferiore rispetto alle necessità.

3 L'autismo è un disturbo del neurosviluppo caratterizzato dai due domini:

 disturbo della comunicazione e della interazione sociale
 comportamenti ripetitivi e interessi ristretti

4 Certamente, le persone con autismo sono molto più di una definizione diagnostica. Le numerose possibili
combinazioni delle manifestazioni esprimono il concetto di «spettro».
Infatti, la neurodiversità delle persone autistiche è assai ampia, caratterizzata da differenti modalità di
percepire la realtà, di pensare, di comprendere le proprie emozioni e le emozioni degli altri. Date queste
premesse, il diverso modo di relazionarsi con gli altri richiede di essere profondamente compreso e valutato.
Solamente una persona autistica su tre ha disabilità intellettiva.

5 Il prevedibile notevole aumento del numero di giovani con ASD che transiteranno verso l’età adulta nei
prossimi anni richiede ai professionisti e alla collettività di attuare un cambiamento urgente. L'aumento della
sensibilità diagnostica ha sicuramente influito su questo trend di prevalenza, ma sicuramente sono coinvolte
anche cause ambientali. Come possiamo quindi rispondere alle richieste di supporto di un numero crescente
di persone se non riusciamo nemmeno a soddisfare le loro attuali esigenze?

6 Per rispondere a questa domanda partiamo dal paradigma patogenetico che successivamente declineremo
coerentemente in ciò che sembra più utile alle persone, sia nella ricerca nell’assistenza.
L'autismo è un comportamento caratteristico, la parte bianca ed emergente dell'iceberg, la parte che possiamo
vedere. All'inizio, l'elevata concordanza nei gemelli monozigoti suggeriva che questa condizione fosse
paragonabile alle classiche malattie monogeniche, secondo un modello genetico lineare, che possiamo
rappresentare con una luce accesa o spenta (gene normale o mutato).

7 Cosa è cambiato negli ultimi anni? Prima di tutto, l'iceberg è più grande, a causa dell'aumento della
prevalenza. La parte bianca emergente non è così bianca, poiché lo spettro delle possibili combinazioni di
caratteristiche comportamentali è molto ampio. Inoltre, il fenotipo delle persone con ASD è più complesso,
non limitato al comportamento. Comorbidità mediche quali allergia, manifestazioni gastrointestinali,
epilessia e condizioni psichiatriche sono spesso presenti nelle persone autistiche. Per quanto riguarda la parte
sommersa dell'iceberg, troviamo una complessa interazione tra genetica e ambiente, quindi la luce non viene
semplicemente accesa o spenta, ma può essere rappresentata in questo modo. Certo, è un sistema di
illuminazione più affascinante, ma anche molto più complesso da studiare, rappresentato da un modello in
chiave epigenetica. Questa ipotesi è denominata embriofetali di salute e malattie dell’adulto. Propone un
precoce disturbo - durante l'ontogenesi - nel dialogo tra genoma e ambiente come avvio del percorso di
salute e malattia, dall'infanzia all'età adulta.

8 Il genoma è un sistema molecolare complesso, costituito non solo da una sequenza lineare di DNA, ma
anche da una struttura dinamica e reattiva di istoni (le sferette rosa) e da una nuvola di molecole (i punti
colorati) che ruotano attorno ad esso e svolgono l’importante ruolo di trasferire le informazioni dall’ambiente
al DNA, modulandone la risposta. Alcuni hanno utilizzato il termine “ingegneria genetica naturale” per
descrivere questa modulazione dell’espressione della sequenza del DNA.
9 Possiamo considerare l'epigenoma come il software che accende o spegne i geni in ogni cellula, in base
alle informazioni provenienti dall'ambiente. L'insieme di numerosi fattori ambientali è rappresentato da
questa nuvola di punti colorati….

10….che nel loro insieme costituiscono l’esposoma.

11 Il software epigenetico modula il differenziamento cellulare. Oltre 200 tipi di cellule nel corpo umano
hanno la stessa sequenza di DNA, gli stessi geni, ma diversi software epigenetici che accendono e spengono i
geni, in senso adattivo e predittivo, sulla base delle informazioni del microambiente circostante, come il
sistema nervoso per i neuroni e il midollo osseo per i linfociti (immagini a sinistra).
Anche i gemelli monozigoti non sono identici.

12 Pertanto, il nostro DNA non è il nostro destino. Il colore del nostro destino sarà il risultato dell'interazione
del genoma e dell'ambiente, durante il periodo embrio-fetale e i primi due anni di vita, il periodo denominato
"Primi 1000 giorni"

13 Secondo questo modello, nella maggior parte dei casi il disturbo del cablaggio neuronale nell'autismo
sembra essere il risultato non tanto di mutazioni genetiche classiche ma piuttosto la conseguenza di qualcosa
che è andato storto nel dialogo tra genoma e ambiente durante la vita intrauterina e nei primi anni di vita.
Cioè, nel periodo di massima neuroplasticità.

14 In che modo la teoria DOHaD (teoria dell’origine embriofetale di salute e malattia) può modificare la
prospettiva dalla quale osserviamo l'autismo?

1-Secondo questo modello, la prevenzione primaria per i fattori ambientali dovrebbe giocare un
ruolo fondamentale nelle strategie per affrontare il progressivo aumento della prevalenza dei disturbi
del neurosviluppo
2-il disturbo della rete sinaptica spiega la frequente sovrapposizione di ASD con altri disturbi dello
sviluppo neurologico (ADHD, difficoltà di apprendimento, disturbi del linguaggio, ecc.)
Inoltre il disturbo del software in un cervello nel periodo di vivace neuroplasticità dà, allo stesso
tempo, la possibilità di un certo grado di reversibilità in caso di intervento precoce, soprattutto nei
primi due anni di vita.
3- È plausibile che la perturbazione della programmazione cellulare in senso adattivo e predittivo
durante l'ontogenesi non riguardi esclusivamente il sistema nervoso centrale, quindi non sorprende
che siano coinvolti altri organi, non solo il cervello. In altre parole, le comorbidità rappresentano le
manifestazioni attese di un disturbo sistemico, non esclusivo del cervello.
4-se siamo d'accordo su queste premesse, accanto alle terapie psicoeducative, speriamo che presto e
specifici biomarcatori e terapie biologiche saranno presto disponibili per le persone autistiche.

15 Allora, come possiamo integrare l'attuale modello di diagnosi e terapia rivolto alle persone con ASD?
Questa è la situazione attuale: la diagnosi viene fatta attraverso strumenti standardizzati che descrivono i
comportamenti. Successivamente, vengono avviati interventi psicoeducativi basati sull'evidenza scientifica.
Gli interventi dovrebbero essere avviati il prima possibile, poiché la neuroplasticità è massima nei primi due
anni di vita. Comunque, non è mai troppo tardi per iniziare l’intervento educativo. Infatti, non smettiamo mai
di imparare. Tutto questo va bene, ma penso che siamo tutti d'accordo sul fatto che la vita di una persona con
autismo non inizi al momento della diagnosi di ASD, ma molto prima. In questo periodo della vita,
ginecologi e pediatri dovrebbero fare del loro meglio per promuovere le migliori strategie preventive. Inoltre,
i bisogni di salute delle persone autistiche non si limitano alle anomalie comportamentali e le comorbidità
richiedono un approccio interdisciplinare.

16 Non c'è tempo per parlare di rischi e fattori protettivi durante la gravidanza. Tuttavia, un numero
crescente di evidenze scientifiche riguarda questo argomento. È urgente tradurre questa conoscenza nella
pratica clinica.
17 La placenta onnisciente è una sorta di sala di controllo, la scatola nera della gravidanza. Numerosi studi
mostrano collegamenti tra il disturbo delle funzioni placentari e la perturbazione della programmazione
fetale.

18 Le infezioni e le malattie immuno-mediate / autoimmuni nella madre sono fattori di rischio noti che
aumentano la possibilità che un bambino sviluppi ASD. Questi fattori infiammatori e squilibri del microbiota
materno possono contribuire ad aumentare le citochine infiammatorie e / o gli autoanticorpi che reagiscono
al tessuto cerebrale fetale.

19 Quindi, la traiettoria della fragilità inizia prima della nascita e continua per tutta la vita. L'attivazione
immunitaria materna durante la gravidanza è uno dei principali meccanismi effettori per spiegare la fragilità
alla base della traiettoria del neurosviluppo nell’autismo e nei disturbi neuropsichiatrici, dall'infanzia all'età
adulta, secondo un percorso di fragilità a «colpi multipli». In altre parole, per la maggior parte delle persone
con autismo, vi propongo una traiettoria dinamica di una possibile vulnerabilità invece di un'immagine
statica di un danno inevitabile e irreversibile.

20 Questo modello patogenetico spiega anche che la vulnerabilità del neurosviluppo non è una storia finita
dopo la diagnosi. In effetti, sono possibili regressioni, in particolare dopo le infezioni o nelle donne durante
la pubertà. Il frequente verificarsi di epilessia e psicopatologia in età adulta fanno parte di una storia in
evoluzione.

21 Il paradigma patogenetico in chiave epigenetica rende plausibile il coinvolgimento di vie molecolari non
esclusive del sistema nervoso. Quindi non sorprende che le persone con autismo abbiano anche comorbidità,
che non sono semplicemente caratteristiche accessorie. Infatti le comorbidità devono essere spiegate
all'interno del modello patogenetico delle anomalie comportamentali. Le persone con autismo dovrebbero
sempre essere valutate per allergie, disturbi gastrointestinali, epilessia. Le persone con autismo sono una
sfida per i medici, poiché la semeiotica è diversa dalle persone con sviluppo neurotipico.
Infatti, le persone autistiche spesso non possono descrivere i sintomi e non possono localizzare il dolore o il
disagio.

22 Pertanto, il modello di assistenza sanitaria indirizzato alle persone autistiche richiede un inquadramento
completo, che includa le numerose questioni biologiche. Questa immagine riassume i principali temi della
ricerca sull'autismo, con un ruolo fondamentale per la risposta immunitaria.

23 Cosa collega autismo, cervello e neuroinfiammazione?

24 Le anomalie della risposta immunitaria sono uno degli argomenti più importanti nella ricerca sull'autismo.
Dopo la dimostrazione di attivazione neurogliale e di neuroinfiammazione in reperti autoptici di persone
autistiche, numerosi studi hanno evidenziato anomalie immunitarie nell’autismo, sbilanciate verso la risposta
proinfiammatoria, con riduzione delle funzioni regolatorie.

25 Il coinvolgimento dell'intestino non sorprende, poiché quasi la metà del sistema immunitario ha sede nel
tratto gastrointestinale.
L'asse intestino-cervello è una delle aree di ricerca più interessanti per i disturbi del neurosviluppo. È una
comunicazione bidirezionale tra il sistema nervoso centrale, periferico e l'intestino, in cui il microbiota
intestinale è il direttore d’orchestra.

26 L'interazione tra le cellule che presentano l'antigene e il microbiota orienta la risposta immunitaria
dell'ospite, in equilibrio tra tolleranza e immunità.

27 Numerosi studi hanno mostrato squilibri nel microbiota intestinale nelle persone con autismo.

28 L'aumento della permeabilità intestinale e l'inizio di un circolo vizioso di attivazione immunitaria nella
parete intestinale ...
29… e l'elevata frequenza di sensibilità al glutine non celiaca sono altri importanti fattori patogenetici a cui
indirizzare la valutazione diagnostica e le strategie terapeutiche.

30 Un possibile meccanismo patogenetico è rappresentato in questa figura. La combinazione di un

microbiota alterato e di un aumento della permeabilità intestinale favorisce l'ingresso di antigeni batterici e
alimentari e disturba la risposta immunitaria sottostante. Molecole e citochine, attraverso il nervo vago e la
circolazione sanguigna, raggiungono il cervello e disturbano l'attività della microglia.

31 La microglia ha fenotipi diversi. Nell'autismo la dimostra un orientamento verso un pattern pro-

infiammatorio

32 Numerosi studi hanno suggerito una disfunzione mitocondriale nel paradigma patogenetico dell'autismo.
In primo luogo, i mitocondri forniscono energia per “lubrificare” il macchinario molecolare del
differenziamento cellulare. Pertanto, precoci disturbi energetici e metabolici potrebbero influenzare
l'ontogenesi.

33 In effetti, i mitocondri sono regolatori centrali del destino delle cellule staminali neurali e della funzione
cognitiva.

34 Prima di diventare padre, Daniel Rossignol non aveva idea di cosa fosse l'autismo. Ha imparato le lezioni
più importanti sull'autismo grazie ai suoi due figli autistici.

35 In particolare, ha studiato le disfunzioni mitocondriali, lo stress ossidativo e le interconnessioni tra queste

due anomalie metaboliche: lo stress ossidativo causa disfunzione mitocondriale e i mitocondri disfunzionali
producono radicali liberi (ROS).

36 Lo stress ossidativo, l'infiammazione e la disfunzione del sistema immunitario possono essere collegati
tra loro e sostenere la patogenesi e / o la gravità di ASD.

37 Questa figura dà solo un'idea della complessità delle numerose possibili connessioni tra sistema
immunitario e funzioni mitocondriali.

38 La crescente evidenza scientifica circa il coinvolgimento dei mitocondri evidenzia numerosi possibili
meccanismi, sia disfunzioni primarie che secondarie, comprese le anomalie dei mitocondri come
conseguenza dell’azione di agenti tossici ambientali (come il bisfenolo A), del microbiota intestinale.

39… e dei metaboliti prodotti dalle comunità microbiche enteriche, come l'acido propionico e il butirrato.

40 Date queste premesse, non sorprende che la membrana cellulare non sia “in forma”. Infatti, le alterazioni
della membrana eritrocitaria sono mostrate nei bambini con ASD.

41 La professoressa Marina Marini spiegherà meglio questi aspetti.

42 Pertanto, lo studio del microbiota, del profilo lipidico di membrana, del funzionamento mitocondriale
sembrano strumenti diagnostici importanti. Le aspettative sono alte per quanto riguarda la metabolomica, una
sorta di impronta digitale biochimica che riassume ….

43… il complesso ginepraio biochimico. In Italia, il professor Vassilios Fanos e il suo gruppo di ricerca
stanno conducendo ricerche rilevanti su questo argomento.

44 I risultati biologici nel loro insieme aiutano a comprendere meglio la patogenesi delle comorbidità. Non
sono solo risultati accidentali, ma piuttosto parte di un disturbo complesso e sistemico.

45 Vi dirò solo alcune parole sui disturbi gastrointestinali. I sintomi gastrointestinali sono molto comuni
nelle persone con autismo. Tuttavia, il dolore e altri disturbi sono spesso sottodiagnosticati.
46 Questi comportamenti sono spesso strategie e tentativi per alleviare il dolore. Spesso vengono interpretati
erroneamente come stereotipie.

47 Tutte queste posizioni comprimono i quadranti addominali inferiori e riducono il disagio.

48 L'enteropatia eosinofila è molto rara nella popolazione generale, ma non così rara nelle persone autistiche.
La diagnosi non è facile, perché la malattia è caratterizzata da intenso dolore ma da un basso aumento - o
addirittura valori normali - dei marker infiammatori.

49 Pertanto, le persone con autismo hanno un disturbo sistemico - un disturbo di tutto il corpo - che richiede
un modello di assistenza interdisciplinare coerente con il disturbo biologico complesso.

50 Questo è un articolo in corso di realizzazione. Riassume i principali temi di ricerca sull'autismo. Inoltre,
sottolinea l'importanza di un modello interdisciplinare sia nella ricerca che nella pratica clinica. E questo è il
titolo del nostro progetto di ricerca italiano recentemente approvato, che include uno studio controllato
randomizzato con un integratore nutraceutico che include numerose molecole con funzioni complementari.
Il titolo è "BIOMARCATORI CLINICI, BIOCHIMICI, IMMUNOLOGICI E MICROBIOLOGICI IN
BAMBINI CON DISTURBO DELLO SPETTRO AUTISTICO: BASI PER UNA VALUTAZIONE
COERENTE CON UN MODELLO PATOGENETICO COMPLESSO"

51 Nei prossimi minuti la professoressa Marina Marini illustrerà il disegno della ricerca.
Dunque, grazie mille per il vostro invito. Spero di essere riuscita a mettere a fuoco alcuni dei principali temi
del paradigma patogenetico che desideravo proporvi. Sono fiduciosa in una possibile collaborazione con i
colleghi cinesi. In effetti, credo che il valore della ricerca non dipenda semplicemente da uno studio
approfondito di argomenti tra loro separati, ma principalmente dalla nostra capacità di metterli insieme. In
altre parole, la risposta ai bisogni di salute delle persone con autismo e delle loro famiglie dipenderà dal
nostro desiderio e dalla nostra capacità di "unire i puntini".

Grazie per la vostra attenzione.