Agli studenti del corso di Laurea in C.T.F.

(anno accademico 2012-13)

Materiale didattico riguardante argomenti selezionati delle lezioni del corso di

Farmacologia e Farmacoterapia.
Si raccomanda agli studenti (come più volte sottolineato durante le lezioni) di usare
questo materiale solo come aiuto/guida alla preparazione del relativo esame di
Farmacologia e Farmacoterapia.
Si rammenta, infatti, che l’USO dei TESTI di Farmacologia consigliati (ad esclusiva
scelta dello studente) è indispensabile per una corretta, utile e più facile
preparazione della materia.
Si precisa che il programma completo per la preparazione dell’esame è sempre
reperibile presso la segreteria della Sezione di Farmacologia.
Gli studenti sono tenuti a svolgere tutti gli argomenti indicati nel programma
anche se non compresi nel materiale didattico.
Infine, si mettono in guardia gli studenti dall’uso di fotocopie di materiale didattico
(presunte stampe delle lezioni) ABUSIVAMENTE vendute presso le copisterie.

Le figure utilizzate nelle lezioni sono quelle dei libri di testo consigliati o sono immagini copyright-free da siti web specializzati
 FARMACI ANTIDEPRESSIVI
● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA

SEROTONINA (SSRI)

● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
 Disturbi affettivi
Depressione maggiore: Patologia caratterizzata da periodicità
7-15 % uomini; 13-28% donne 40-50% origine genetica

Area emotivo-affettiva Tristezza, senso di

Area vegetativa Sintomi variabili impotenza, disinteresse,
Attività psicomotoria psicologici e fisici incapacità di
concentrazione,
Sfera cognitiva
alterazione memoria,
sensi di colpa,
Cause sconosciute: disturbi del sonno,
vulnerabilità genetica (~ 50% casi) ridotto appetito,
stress perdita libido.
Traumi emozionali
Infezioni o danni durante lo sviluppo
malattie
lutti, separazioni, licenziamenti (depressione reattiva o esogena)
Assunzione di farmaci o droghe di abuso

Disturbo bipolare: alternanza di fasi depressive e di fasi maniacali

 Neurobiologia della depressione
La depressione è una malattia eterogenea derivante da una disfunzione di
diversi sistemi neurotrasmettitoriali o metabolici in presenza di concomitanti
eventi psicosociali. La maggior parte delle teorie biologiche sulla depressione si
focalizza su anomalie riguardanti uno o più sistemi neurochimici cerebrali.

Dorsal rafe

Corteccia Nucleus

prefrontale, Accumbens

amigdala,
Locus
coeruleus
ippocampo
Mediatori chimici
 Vie noradrenergiche nel SNC

Tegmento
laterale

a1 (+)
LC 5HT nei Nuclei del rafe
(tronco) a2 (-) (Mesencefalo)
Recettori noradrenergici

Recettore sensibilità proteina G effetto

α1 (A = NA >> ISO) αq PLC, IP3/Ca2+-DAG
PLD e PLA2

α2 (A = NA >> ISO) αi AC, cAMP

βγ canali del K+
α0 canali del Ca2+ tipo L o N
αi PLC e PLA2

β1 (ISO > A = NA) αs AC, cAMP

canali del Ca2+ tipo L

β2 (ISO > A >> NA) αs AC, cAMP

β3 (ISO = A > NA) αs AC, cAMP

 Vie monoaminergiche nel SNC
Attenzione veglia

tremore

umore

 Locus
Regolazione
ceruleus pressione
del sangue

Emotività NORADRENALINA
 Vie serotoninergiche nel SNC

Nuclei del rafe Sistema limbico

(Mesencefalo)
Corteccia
Recettori serotoninergici

Ansia e
depressione

Emicrania

Psicosi

Emesi
 b

a1
+
-

a2
 Recettori serotoninergici

5HT3 è un recettore ligando attivato con canale ionico permeabile a Na, Ca e K.

Nei neuroni serotoninergici dei nuclei del rafe i recettori a2 presinaptici e

autorecettori 5HT1B inibiscono il rilascio di 5HT; i recettori somato-dendritici
5HT1A riducono la scarica neuronale e gli adrenocettori a1 e b sul soma
attivano la scarica neuronale; i recettori post-sinaptici 5HT2 mediano gli
effetti della 5HT e sono abbondanti nella corteccia prefrontale.
 Vie monoaminergiche nel SNC
 Temperatura
corporea
umore e
emozione

Controllo
ingestione di cibo

Funzioni sessuali

vomito
SEROTONINA

Sonno/insonnia
Vie dopaminergiche nel SNC
Recettori dopaminergici
 Vie monoaminergiche nel SNC
Controllo motorio

Controllo endocrino

Effetti
comportamentali
DOPAMINA
Integrazione circuiti monoaminergici nel SNC

Noradrenalina Serotonina
Ansia
Attenzione, Irritabilità Impulsività
stress Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
 Ipotesi monoaminergica

La depressione è determinata da un deficit funzionale dei

Schildkraut, 1965 trasmettitori monoaminergici in alcune aree cerebrali,
mentre la mania dipende da un’eccessiva funzionalità di tali
sistemi

Ipotesi della Noradrenalina

Ipotesi della Serotonina

Ipotesi integrata della noradrenalina e serotonina

Ipotesi monoaminergica: evidenze sperimentali


 Estensione dell’Ipotesi monoaminergica

Difficile da conciliare con la teoria monoaminergica:


La concentrazione delle monoamine e dei loro metaboliti non sempre risulta
significativamente più basso nel fluido cerebrospinale, nel sangue e nelle
urine dei pazienti depressi rispetto ai controlli

 Gli effetti biochimici dei farmaci antidepressivi appaiono molto rapidamente,

mentre i loro effetti antidepressivi solitamente si instaurano dopo giorni o
settimane dall’inizio della somministrazione

Il miglioramento clinico può essere

il risultato di un processo adattativo più graduale
e secondario all’aumentata trasmissione
monoaminergica, piuttosto che un effetto
primario del farmaco
 Ipotesi Neurotrofica

Una ridotta espressione e attività di CREB e BDNF è alla base

di deficit neuronali riscontrati nei soggetti depressi.

Livelli di CREB e di BDNF sono considerati necessari per la

crescita e plasticità neuronale che sono disfunzionali in
soggetti depressi.

I livelli di CREB e BDNF sono controllati dalla stimolazione da

parte delle amine: la serotonina via aumento del DAG e la
noradrenalina via cAMP.

Gli antidepressivi aumentano la sintesi di fattori neurotrofici

nell’ippocampo.
CREB (cAMP response element binding)
 BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor)

Proteina che gioca un ruolo fondamentale non solo nello sviluppo del sistema
nervoso centrale ma anche in quei fenomeni di plasticità sinaptica alla base di
una trasmissione centrale normalmente funzionante

Mediante interazione con

specifici recettori il
BDNF esplica i suoi
effetti a livello del soma
e a livello
delle terminazioni nervose

neurogenesi
 Ipotesi neurotrofica e stress
Lo stress è uno dei fattori precipitanti in individui con predisposizione
genetica alla depressione.

Nel 50% di individui depressi si osserva iperattività dell’asse ipotalamo-

ipofisi-surrene con ipersecrezione del CRH (fattore di rilascio della
corticotropina e correlato allo stress) che ha effetti negativi sulla plasticità
sinaptica e sulla neurogenesi.

Il CRH deprime la trasmissione serotoninergica e aumenta la produzione di

cortisolo che riduce l’espressione di BDNF nell’ippocampo.

Gli antidepressivi inducono nell’ippocampo un aumento della sintesi di fattori

neurotrofici e una riduzione di CRH

La depressione, in particolare nei casi associati allo stress, potrebbe derivare

da atrofia o morte di cellule dell’ippocampo come conseguenza, almeno in
parte, dell’aumento di CRH e della ridotta disponibilità di BDNF.
Ipotesi Neurotrofica e stress
 Ipotesi Neurotrofica e stress

Normale Stress Antidepressivi

BDNF: fattore Glucocorticoidi Serotonina e NA

trofico
Neuroni (Brain Derived BDNF
dell’ippocampo Neurotrophic BDNF Glucocorticoidi
Factor)

Atrofia/morte
Normale sopravvivenza neuronale e depressione Aumentata sopravvivenza
e crescita e crescita
 Queste evidenze sperimentali suggeriscono che diversi
meccanismi sono alla base della depressione: sia una ridotta
funzionalità dei sistemi monoaminergici, sia una ridotta
espressione di fattori neurotrofici (BDNF) fondamentali
per l’omeostasi neuronale, giocano un ruolo essenziale.

Anche i sistemi colinergico, GABAergico e glutammatergico

mostrano alterazioni.
 Farmaci Antidepressivi

● ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI

● INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)

● INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA

SEROTONINA (SSRI)

● ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Antidepressivi: siti di azione
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI (TCA)

Scoperti casualmente
durante lo studio di nuovi
farmaci antipsicotici.
Possiedono una struttura
triciclica simile a quella
delle fenotiazine, ma non
hanno azioni
antipsicotiche.
 Antidepressivi triciclici
Meccanismo d’azione

Inibizione del trasportatore

deputato alla ricaptazione della
noradrenalina e della serotonina

Potenziamento della trasmissione

noradrenergica e serotoninergica
a livello dei sinaptosomi cerebrali
deputati al controllo
dell’affettività
Antidepressivi triciclici: selettività
 Antidepressivi triciclici
Effetti collaterali

In aggiunta ai loro effetti sulla ricaptazione delle amine,

molti TCA sono antagonisti di diversi tipi di recettori
neurotrasmettitoriali postsinaptici, tra cui:
● recettori a1-adrenergici

● recettori colinergici muscarinici

● recettori istaminergici H1
 Antidepressivi triciclici

Vertigine Secchezza delle fauci,

Ipotensione Stipsi, ritenzione urinaria,
ortostatica visione offuscata, tachicardia
Problemi eiaculatori e aritmie in overdose,
disturbi cognitivi, deliri
Aumento a-1
ponderale M1 EFFETTI
Sonnolenza COLLATERALI
Vertigini H1
Sedazione TCA
Sindrome da sospensione
improvvisa con agitazione,
cefalea, sudorazione,
NRI
disturbi gastrointestinali
SRI per eccessiva attività
colinergica: la dose va
EFFETTO ridotta gradualmente nel
ANTIDEPRESSIVO corso di 4 settimane
 Antidepressivi triciclici

Sono soggetti a intenso metabolismo di primo passaggio epatico con

formazione di metaboliti attivi responsabili della lunga durata d’azione.
Maggiori effetti collaterali per blocco recettori a1, H1 e muscarinici.
Antidepressivi triciclici
minori
ANTIDEPRESSIVI TRICICLICI
IN COMMERCIO

Amitriptilina (Adepril, Laroxyl, Triptizol)

Clomipramina (Anafranil)
Dosulepina (Protiaden)
Imipramina (Tofranil)
Nortriptilina (Noritren)
Trimipramina (Surmontil)
INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI (I-MAO)
Tra i primi farmaci ad essere introdotti clinicamente come
antidepressivi.

Nel 1951 si osservò casualmente

che l’iproniazide, un derivato
dell’isoniazide, usata per il
trattamento della tubercolosi,
provocava effetti positivi sul tono
dell’umore

Nel 1952, Zeller e collaboratori

dimostrarono che l’iproniazide a
differenza dell’isoniazide, era in
grado di inibire gli enzimi MAO

Successivamente sostituiti da TCA ed SSRI, meglio tollerati e più

efficaci.
 Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Meccanismo d’azione
MAO
enzimi mitocondriali
che metabolizzano le
catecolamine e la
serotonina tramite
deaminazione
ossidativa

Gli I-MAO si legano covalentemente alle MAO causando una

inibizione non-competitiva e di lunga durata e aumentando i
livelli di neurotrasmettitori monoaminergici
Dopo l’interruzione dei farmaci occorrono anche due
settimane per rigenerare nuovo enzima MAO e per
ripristinare il metabolismo delle amine a livelli normali
Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Meccanismo d’azione
Gli attuali inibitori delle MAO impiegati clinicamente inibiscono
entrambe le isoforme

MAO A MAO B
Particolarmente espresse nel Agiscono in modo
cervello nei neuroni preferenziale su DA e
noradrenergici e serotonergici, tiramina, sono espresse nel
agiscono in modo preferenziale cervello e anche nel fegato
su 5-HT e NE.

Effetto terapeutico Effetti collaterali

Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Effetti collaterali

● Ipotensione ortostatica

● Aumento del peso corporeo

● Eccessiva stimolazione del sistema nervoso centrale:

tremore, eccitamento, insonnia e nel caso di
sovradosaggio convulsioni
● Effetti atropino-simili: secchezza delle fauci,
offuscamento della vista, ritenzione urinaria,
irrequietezza
● Gravi interazioni farmacologiche e alimentari
Interazioni con componenti della dieta

La tiramina è una amina simpatico mimetica derivata dalla

fermentazione di molti cibi. Essa è normalmente metabolizzata dalle
MAO nelle pareti intestinali e nel fegato in modo che solo una piccola
quota di tiramina raggiunge la circolazione sistemica.

In presenza di I-MAO, la tiramina viene maggiormente assorbita e

quindi viene potenziato il suo effetto simpaticomimetico

Cheese reaction: crisi ipertensiva che può

dare origine ad una grave cefalea pulsante e
occasionalmente a emorragia intracranica

I pazienti che assumono I-MAO devono attenersi a rigide

restrizioni dietetiche
Cheese reaction: potenziamento degli effetti
cardiovascolari della tiramina

Inibitori MAO A + tiramina Crisi ipertensiva

 Interazioni con altri farmaci
TCA + I-MAO

SSRI + I-MAO
Gravi interazioni farmacologiche possono manifestarsi nel caso in cui
gli I-MAO siano somministrati con altri farmaci che potenziano la
funzione della 5-HT:
Sindome serotoninergica: agitazione,
tremore, sudorazione, contrazioni muscolari
e mioclonie, disturbi gastrointestinali, e in
caso di grave intossicazione convulsioni e
coma
Prodotti da banco per il raffreddore + I-MAO

La co-somministrazione di I-MAO e farmaci simpaticomimetici indiretti:

Gravi crisi ipertensive

Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
 Inibitori delle Monoamino-Ossidasi (I-MAO)
Usi terapeutici degli I-MAO
 Trattamento di forme severe di depressione che non rispondono a
farmaci meno tossici

 Trattamento di gravi disturbi d’ansia

Moclobemide

 Inibitore reversibile e selettivo delle MAO-A

 Presenta una minore capacità di potenziare le azioni

vasopressorie della tiramina e di altre amine
simpaticomimetiche ad azione indiretta
Limite: effetti antidepressivi moderati
INIBITORI DELLE MONOAMINO-OSSIDASI
(I-MAO)
IN COMMERCIO

Fenelzina (Margyl)
Tranilcipromina (Parmodalin)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Meccanismo d’azione
Inibiscono la ricaptazione
della serotonina bloccando
rapidamente lo specifico
trasportatore neuronale

L’aumento della disponibilità

sinaptica della serotonina stimola un
elevato numero di recettori 5-HT
postsinaptici
INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)

Effetti collaterali
● Minori effetti antimuscarinici, meno sedazione e aumento di peso
● Anoressia, nausea, disturbi gastrointestinali per stimolazione
● Insonnia e irrequietezza per stimolazione
recettori 5-HT3
recettori 5-HT2C
● Sindrome serotoninergica, se associati ad I-MAO

● Inibizione citP450 (CYP2D6) Neurolettici (aloperidolo)

Antidepressivi triciclici
Agonisti b-adrenergici
Alcuni antiaritmici
Oppioidi
Interazioni con altri farmaci -
P-450 Fluoxetina

Aumento conc. plasmatiche

 INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE DELLA SEROTONINA (SSRI)
Usi terapeutici
Efficacia simile a quella dei TCA ma minori effetti collaterali
Per i ridotti effetti collaterali, gli SSRI rappresentano farmaci antidepressivi di
prima scelta, con un significativo miglioramento in termini di sicurezza e
tollerabilità:

● Trattamento di prima scelta per varie forme di depressione

● Utili anche nella terapia di alcuni disturbi d’ansia e nel

disturbo ossessivo-compulsivo
 INIBITORI SELETTIVI DEL REUPTAKE
DELLA SEROTONINA (SSRI)
IN COMMERCIO

Citalopram (Elopram, Felipram, Kaidor, Lampopram, Citaprolam alter, etc)

Escitalopram (Cipralex, Entact)
Fluoxetina (Prozac, Azur, Clexiclor, Deprexen, Fluoxeren, Fluoxetina
alter, etc)
Fluvoxamina (Dumirox, Fevarin, Maveral)
Paroxetina (Daparox, Dropaxin, Eutimil, Seroxat, Paroxetina Merck, etc )
Sertralina (Tatig, Zoloft, Sertralina Hexal, Sertralina Winthrop, etc)
 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Rappresentano un gruppo eterogeneo di molecole, soltanto lontanamente
correlate ai classici TCA, con i quali tuttavia condividono alcune azioni
biochimiche
 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
• Farmaci che interagiscono con la trasmissione serotoninergica ed
adrenergica (SNRI) :

Venlafaxina, Duloxetina: Inibitori re-uptake di serotonina e noradrenalina

Non interagisce con recettori H, M, a1, BDNF

• Antidepressivi specifici serotoninergici e noradrenergici (NASSA):

Mirtazapina, Mianserina:Bloccante dei recettori adrenergici, 5HT, H1 ed M

Presinaptico
Blocco recettori α2 presinaptici:
•Autorecettori↑rilascio nA
•Eterorecettori↑rilascio serotonina

Postsinaptico
Blocco di recettori 5HT2 nella corteccia e 5HT3:
•↑azioni serotonina su 5-HT1 e riduce effetti
collaterali (es. disfunzioni sessuali e nausa)
ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

NASSA Mirtazapina, Mianserina

• Inibitori selettivi della ricaptazione di noradrenalina (NARI):

Reboxetina: Inibizione re-uptake noradrenalina ed elevata

specificità farmacologica:
Scarsa affinità recettori H1, a1, M
No azione I-MAO
Buona tollerabilità e scarsi effetti avversi !

• Antidepressivi che interagiscono con la trasmissione

serotoninergica:

Nefazadone: Inibitore re-uptake serotonina

Blocco selettivo recettori post-sinatici 5-HT2 nella
corteccia
Leggera inibizione re-uptake nA
Bassa incidenza effetti avversi !

Trazodone: Sedativo ed antidepressivo con meccanismo simile a

nefazadone
 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Reboxetina (NARI) Nefazadone

ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
Le principali caratteristiche degli antidepressivi atipici sono:

 Minori effetti collaterali

 Minore tossicità acuta da sovradosaggio

 Efficacia nei pazienti che non rispondono ai TCA o agli I-MAO

Gli antidepressivi atipici NON presentano

né una maggiore rapidità nell’indurre l’effetto antidepressivo
né una migliore efficacia rispetto agli altri antidepressivi
 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI

Altri farmaci usati come antidepressivi atipici per trattare

depressioni resistenti al trattamento:

Quetiapina: antagonista dei recettori 5HT2A e D2

Aripiprazolo: agonista parziale dei recettori 5HT1A e D2 e

antagonista dei recettori 5HT2A

Effetti collaterali: aumento di peso, discinesia, disturbi

metabolici e cardiovascolari

Agomelatina: agonista dei recettori melatoninergici MT1 e MT2 e

antagonista del recettore 5HT2c

Effetti collaterali: leggero aumento delle transaminasi epatiche

 ANTIDEPRESSIVI ATIPICI
IN COMMERCIO

Mianserina (Lantanon)
Trazodone (Trittico, Trittico fiale)
Mirtazapina (Remeron, Mirtazapina Eg, Mirtazapina Hexal, etc)
Reboxetina (Davedax, Edronax)
Duloxetina (Cymbalta, Zeristar)
Venlafaxina (Efexor, Faxine)
Antidepressivi: scala di selettività
Antidepressivi: siti di azione
1
Dinamica temporale degli effetti degli antidepressivi
8
Settimane di 
trattamento con6
antidepressivi
4

2  
0
Effetti sinaptici Effetti collaterali Effetti terapeutici
ore-giorni ore-giorni 4-6 settimane

Mentre i livelli di monoamine a livello sinaptico aumentano entro poche

ore, varie settimane di trattamento sono necessarie per ottenere
l’effetto terapeutico

Risposte neuroadattative conseguenti al trattamento a lungo

termine
 Risposte Neuroadattative
La somministrazione a lungo termine di TCA, SSRI, SNRI provoca:

Variazioni molecolari a livello delle singole sinapsi

Down-regulation dei recettori post-sinaptici b-adrenergici e 5-HT1A (ippocampo,

ipotalamo)
Desensitizzazione o down-regulation degli autorecettori presinaptici a2 e 5-HT1A
e 5-HT1B
Aumento dell’espressione degli enzimi tirosina idrossilasi (TH) e triptofano
idrossilasi (TPH)

Variazioni cellulari a livello di gruppi di sinapsi

 Aumento dell’espressione delle neurotrofine sinaptogenesi

 Effetti degli antidepressivi dopo
somministrazione cronica

Regolazione espressione
dei recettori

Recettore
Regolazione dei meccanismi
di trasduzione a livello effettore
citoplasmatico

Protein chinasi
Controllo dell’espressione
genica nucleo
Effetti degli antidepressivi dopo
somministrazione cronica
Effetto della somministrazione cronica dei farmaci
antidepressivi sulla produzione di BDNF

Ras/MAPK chinasi
pathway

Fattore di
trascrizione

Proteina
antiapoptotica

 plasticità neuronale  sopravvivenza cellulare

 Risposte Neuroadattative
La somministrazione a lungo termine di TCA, SSRI, SNRI provoca:
Variazioni cellulari a livello di gruppi di sinapsi
 Aumento dell’espressione delle neurotrofine sinaptogenesi

Per stimolazione
recettori adrenergici
e serotoninergici

Antidepressivi