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Struttura primaria: è la
sequenza lineare degli aminoacidi
dal –N terminale al –C terminale
Struttura secondaria:
conformazioni regolari dovute
principalmente ripiegamento
della catena polipeptidica su se
stessa
Struttura terziaria:
ripiegamento della catena
Struttura terziaria
Arrangiamento spaziale
dell’intera catena polipeptidica Tratti a struttura
che conferisce una forma disordinata (random
globulare alla molecola proteica coiled)
Elementi di struttura
secondaria che si
ripiegano in modo
specifico
Tratti ad α-elica
interazioni
idrofobiche
forze di van der Waals
catena
polipeptidica
legami
idrogeno
ponti disolfuro
legami ionici
Ponte disolfuro
Cisteina Cistina
La maggior parte
delle proteine Tutto α
globulari Tutto β
appartiene ad una α/β
di quattro classi α+β
strutturali
ferritina
Tutto β: proteine formate quasi esclusivamente da foglietti β
chimotripsina
α/β proteine formate da una serie di foglietti β circondati da α eliche
Alcool deidrogenasi
α + β proteine costituite da una combinazione
di foglietti β e α eliche distanti tra loro
Ribonucleasi A
L’unità fondamentale della struttura terziaria è il dominio
La struttura terziaria delle proteine di grandi dimensioni è spesso
suddivisa in regioni globulari o fibrose dette domini
La gliceraldeide 3-
fosfato deidrogenasi ha
un dominio che lega il
NAD+ e un dominio per
legare il substrato
GDH
Lo stesso dominio funzionale puo’ essere
“riutilizzato” dall’evoluzione
LDH
Nella fosfofruttochinasi un
dominio contiene il sito
attivo, l’altro il sito regolatore.
Quando un
attivatore o un inibitore si
lega al sito regolatore, c’e’ un
cambiamento di forma che
viene trasmessa all’altro
dominio rendendolo piu’ o
meno attivo
Fosfofruttochinasi
Un dominio si può inserire in un altro dominio
Spesso domini simili ricorrono in proteine diverse che hanno funzioni
diverse e sequenza amminoacidica completamente diversa
dominio legante il Ca
Proteina
Famiglie di proteine
Le proteine con strutture
più complesse sono presenti
alle estremità degli assi
Struttura primaria: è la
sequenza lineare degli aminoacidi
dal –N terminale al –C terminale
Struttura secondaria:
conformazioni regolari dovute
principalmente ripiegamento
della catena polipeptidica su se
stessa
Struttura terziaria:
ripiegamento della catena
Struttura quaternaria:
associazioni tra più catene
polipetidiche
STRUTTURA QUATERNARIA
Associazione di più catene polipeptidiche che vengono dette SUBUNITA’
Stabilità
Una diminuzione del rapporto superficie/volume, diminunendo le
interazioni con l’acqua, rende le proteine più stabili
Economia genetica
E’ richiesto meno DNA per codificare un monomero che si
assembla in multimero, rispetto a un grande polipeptide di analoga
massa molecolare
Cooperatività
Le varie subunità possono avere ruoli differenziati catalitici e
regolatori
Michael Lynch
The Evolution of Multimeric Protein Assemblages
Mol. Biol. Evol. 29(5):1353–1366. 2012
fosforilazione
enzimatica dei gruppi metilazione di Lys e Glu
ossidrilici di Ser, Thr
e Tyr
regolazione
dell’attività di enzimi
e proteine regolatrici
cristalli di proteina
analisi ai raggi X
Mappe di densità elettronica
Il numero delle strutture note sta aumentando esponenzialmente!
Protein Data Bank un archivio di strutture tridimensionali
Struttura secondaria:
conformazioni regolari dovute
principalmente ripiegamento
della catena polipeptidica su
se stessa Legami deboli:
legami idrogeno
legami idrofobici
Struttura terziaria: legami ionici
ripiegamento della catena Forze di van
der Waals
Struttura quaternaria:
associazioni tra più catene
polipetidiche
Si dice che le proteine sono denaturate
Denaturazione reversibile
Esperimento di C.Anfinsen
Ribonucleasi A
da pancreas bovino
Le informazioni
necessarie per il
ripiegamento di una
proteina risiedono
interamente nella
sequenza
aminoacidica della
proteina stessa
∆G= ∆H - T∆
∆S -20/-40 kJ/mol
L’acqua
tende a
formare
delle gabbie
ordinate
intorno ai
residui non
polari
aldo-cheto
reduttasi
DNA girasi
emoglobina
Simulazione del
processo di
ripiegamento di un
polipeptide
Gli elementi strutturali che si formano guidano il resto della
catena polipeptidica nell’assumere la conformazione nativa
passando attraverso degli stadi intermedi denominati globuli fusi
Processo gerarchico
Per ogni proteina ci possono essere molteplici vie di ripiegamento
Energy landscape
Cinetica di folding di una proteina
Chaperonine
Hanno una cavità centrale in cui
le proteine possono completare il
loro processo di folding al riparo
da interazioni idrofobiche
aspecifiche
Le proteine si ripiegano seguendo vie dirette invece di ricercare
casualmente la conformazione nativa tra le molte possibili
Alcuni elementi strutturali si
formano per primi e molto
rapidamente
Simulazione del
processo di
ripiegamento di un
polipeptide
Gli elementi strutturali che si formano guidano il resto della
catena polipeptidica nell’assumere la conformazione nativa
passando attraverso degli stadi intermedi denominati globuli fusi
Processo gerarchico
Cinetica di folding di una proteina
Un comportamento
anormale di queste
proteine instabili può
dar luogo alla
formazione di
aggregati fibrillari
Fibrilla amiloide
6-12 nm diametro
2-6 Protofilamenti
avvolti uno sull’altro
Foglietti β
perpendicolari all’asse
Ipotesi di struttura della beta amiloide
Protein Misfolding,Functional Amyloid,and Human Disease
3. At least in some cases, prefibrillar aggregates, rather than the mature fibrils
into which they convert, are the likely origins of pathological behavior.
Despite obvious differences in detail, the pathogenic nature of these species
lies in the exposure of groups that are normally buried in a folded protein or
dispersed in an unfolded ensemble.
L’esposizione di
gruppi chimici
normalmente
presenti all’interno
della molecola
proteica può
determinare una
serie di interazioni
aberranti con varie
componenti cellualri
Proposed mechanism of how compound binding increases fiber stability and decreases
fiber toxicity.BAFs (green) bind to the side of amyloid fibers, stabilizing the fiber,
and shifting the equilibrium from smaller and more toxic oligomers towards fibers.
This shift in equilibrium reduces amyloid toxicity.