Macroglobulinemia di Waldenström

Introduzione
La Macroglobulinemia di Waldenström (WM) e’ una disordine linfoproliferativo caratterizzato dall’accumulo,
prevalentemente midollare, di plasmacellule ed elementi clonali linfoplasmocitoidi secernenti
immunoglobuline monoclonali di tipo IgM (si tratta quindi di una gammopatia monoclonale); infatti, in
presenza di una componente monoclonali IgM e’ molto improbabile, benche’ comunque possibile, che ci si
trovi davanti a un mieloma multiplo.
La neoplasia che piu’ frequentemente si presenta come WM e’ il linfoma linfoplasmocitico (un tempo definito
immunocitoma); infatti, la maggior parte dei linfomi non-Hodgkin linfoplasmocitici corrisponde a una WM,
mentre solo un 5% di questi secerne altre Ig (es. IgA, IgG) o non secerne nessuna Ig particolare.

Epidemiologia
È una condizione patologica relativamente rara, che costituisce il 2% circa di tutte le neoplasie ematologiche
e che interessa generalmente gli individui anziani di sesso maschile; l'età media d'esordio è di circa 63 anni. I
fattori eziologici non sono noti.
I pazienti con MGUS IgM hanno un rischio 46 volte maggiore di sviluppare WM rispetto alla popolazione
generale.

Clinica
In ordine di importanza e frequenza, la WM si puo’ presentare nei seguenti modi:
 Sindrome da iperviscosità; modalita’ di presentazione piu’ frequente, con: disturbi visivi (soprattutto),
emorragie retiniche, cefalea, acufeni, capogiri, turbe della memoria, quadri variabili di obnubilazione
del sensorio, fino al coma;
 Neuropatia periferica demielinizzante, secondaria sia alla deposizione di IgM a livello dell’endonevrio
che alla sindrome da iperviscosita’;
 Comuni sono: astenia, sanguinamento, dispnea, perdita di peso;
 I fenomeni infiltrativi, legati all’espansione del clone neoplastico, sono solitamente meno frequenti o
di modesta entita’; quando presenti si caratterizzano per: linfoadenomegalia, epatosplenomegalia,
scompenso mieloide (anemia; piastrinopenia; leucopenia);
 Quadro clinico secondario a deposizione tissutale della componente M: sono presenti insufficienza
renale, amiloidosi AL e complicanze neurologiche (prima citate);
 Talvolta asintomatica e diagnosticata per caso dopo il riscontro di ipergammaglobulinemia
monoclonale di tipo IgM.

Patogenesi
 In oltre il 90% dei casi e’ presente la mutazione di MYD88 (importante! Alla prof. interessa!), la
quale pero’ non e’ specifica per la WM, potendosi riscontrare in altri disordini (MGUS IgM, DLBCL,
LLC). Tale mutazione potenzia l’attivita’ di MYD88, facilitando l’attivita’ del segnale mediata da
diversi recettori (TLR e IL1-R) e attivando maggiormente il pathway NFkB.
 In circa il 30% dei casi e’ presente la mutazione di CXCR4, con conseguente incremento di fenomeni
di adesione, crescita e sopravvivenza cellulare.
Diagnosi
 Dati clinici;
 Emocromo: frequente presenza di anemia normocromica/normocitica;
 Elettroforesi su siero: iper-γ-globulinemia o, talora, presenza anche di un incremento sulla frazione
β;
 Immunofissazione: conferma la componente M e la quantifica;
 IgM circolanti: IgM ≥ 3.000 mg/dl (se minori, e in assenza di sintomi, si tratta di una MGUS IgM);
 Eseguire sempre: viscosimetria, ricerca di agglutinine a freddo e crioglobuline, dosaggio dei livelli
sierici di beta2-microglobulina, PCR, VES e LDH;
 BOM (giustificata quando IgM ≥ 3.000 mg/dL) e immunofenotipo: infiltrato linfoplasmocitoide che
risulta essere: CD19+, CD20+, CD22+, CD79a+; il CD38 e’ variabilmente espresso, mentre le
plasmacellule sono CD138+. Sono invece negativi: CD5 e CD23.

Prognosi
Il decorso clinico è tipicamente indolente, con una sopravvivenza globale mediana di circa 5-10 anni.

Terapia
La terapia si attua se presente almeno uno dei seguenti casi: sintomatologia clinica, citopenie periferiche
(anemia in primis), linfadenopatie e organomegalie di dimensioni ragguardevoli. In caso contrario si preferisce
l’approccio watch and wait.
La terapia prevede:
 La plasmaferesi rappresenta la procedura terapeutica che consente di ridurre con maggiore rapidità la
concentrazione della componente monoclonale circolante, alleviando i sintomi da essa dipendenti:
trova pertanto indicazione in presenza di sindrome da iperviscosità associata a valori di IgM circolanti
sono > 3000 mg/dl; tuttavia si tratta di una misura terapeutica transitoria in attesa di impostare un
trattamento sistemico;
 Immunochemioterapia; prevede la somministrazione di tre farmaci:
1. Un farmaco a scelta tra un alchilante (ciclofosfamide, bendamustina) o analogo purinico
(fludarabina);
2. Desametasone;
3. Rituximab.
Il protocollo piu’ usato e’ l’RCD: (Rituximab + Ciclofosfamide + Desametasone).

In presenza di ricaduta e’ necessario prendere in considerazione altri approcci:

 Trapianto autologo:
 Bortezomib (inibitore del proteasoma);
 Altri: ibrutinib, altri anti-CD20 (ofatumumab); immunomodulatori (talidomide, lenalidomide)
ecc.