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-H)Cl
3
]K (pz
= fenil-pirazolo)
[Au(bipy
dmb
-H)(2,6-dimetil-o-xilidina)](PF
6
)
N
N
Au
Cl
Cl Cl
-
K
+
[Au(bipy)(CH
3
COO)
2
](PF
6
)
[Au(py
c
)(CH
3
COO)
2
]
(py
c
= NC
5
H
4
(CMe
2
C
6
H
4
))
N C
Au
C H
C H
3
3
CH
3
COO
CH
3
COO
N
N
OOCCH
3
Au
CH
3
COO
+
PF
6
-
N
N
Au
CH
3
CH
3
+
PF
6
-
HO
[Au(bipy
dmb
-H)(OH)](PF
6
)
N
N
Au
H
CH
3
+
PF
6
-
HO
[Au(bipy
mb
-H)(OH)](PF
6
)
3
Studi sul meccanismo di azione: nuovi target emergenti.
Nel corso del 2003 abbiamo condotto unanalisi critica della letteratura (Gold
Complexes as Antitumor Agents in "Metal Ions and Their Complexes in Medication and in
Cancer Diagnosis and Therapy", Cap. 12, Vol. 42 of Met. Ions Biol. Syst., A. Sigel and H.
Sigel, eds., M. Dekker, New York, in corso di stampa) concernente le attivit antitumorali di
complessi di oro(III), in particolar modo rivolta allanalisi degli aspetti meccanicistici. Sulla
base dei dati disponibili stato proposto che i complessi di oro(III) esplichino le loro attivit
biologiche mediante un meccanismo distinto da quello dei complessi di platino(II). Dati
recenti hanno suggerito che una selenoproteina, la tioredossina reduttasi, possa rappresentare
un importante target biomolecolare per spiegare gli effetti biologici di questi complessi.
Queste considerazioni ci hanno indotto a stabilire una collaborazione con il gruppo di Alberto
Bindoli, dellUniversit di Padova, tesa a valutare lazione inibitoria di una serie di complessi
di oro(III) sullenzima tioredossina reduttasi e su altri enzimi associati alla funzione
mitocondriale. I risultati preliminari risultano particolarmente incoraggianti.
Complessi di rutenio
E noto che alcuni complessi di rutenio, in particolar modo di rutenio(III), mostrano
promettenti attivit antitumorali. Ad oggi, dopo i complessi di platino(II), i complessi di
rutenio sono i composti metallici pi intensamente studiati come possibili agenti antitumorali.
Da alcuni anni, lunit di Firenze sta valutando alcuni aspetti chimico-bioinorganici di
rappresentativi composti di rutenio, in particolare NAMI-A e KP1019.
Nel corso del 2003 abbiamo proseguito in queste attivit ponendo particolare
attenzione alla ricerca di tecniche appropriate per lo studio delle interazioni dei complessi di
rutenio con importanti proteine. I lavori scientifici condotti nel corso di questanno di attivit
sono descritti di seguito.
Nuovi complessi di rutenio
Alla luce degli incoraggianti risultati ottenuti nel corso degli ultimi anni, abbiamo
analizzato in dettaglio le interazioni che si instaurano fra i complessi di rutenio(III) ed alcune
rappresentative proteine plasmatiche. Per far questo abbiamo utilizzato tecniche quali la
N
H
N
-
Ru
Cl
Cl
Cl
Cl
S
CH
3
O
CH
3
N H NH+
N
NH
Ru
N
N H
Cl
Cl
Cl
Cl
-
N
H
HN
+
4
Spettroscopia UV-vis, il Dicroismo Circolare, la Spettrometria di Massa e la tecnica ICP-
AES. Abbiamo posto particolare attenzione ad una serie di complessi di rutenio di nuova
sintesi.
In un primo lavoro, condotto in collaborazione con il gruppo del Dr. Mura, abbiamo
caratterizzato il comportamento in soluzione dei complessi [TzH][trans-RuCl
4
(Tz)
2
] e
[TzH][trans-RuCl
4
(DMSO)(Tz)].(DMSO), analoghi di ICR e NAMI-A, analizzato le loro
interazioni con i target biomecolari albumina e DNA e infine valutato le propriet biologiche
mediante una serie di saggi farmacologici.
Abbiamo confrontato i risultati ottenuti con quelli gi presenti in letteratura per ICR e NAMI-
A; in questo modo abbiamo voluto analizzare anche leventuale influenza dei diversi leganti
dellatomo di rutenio sullattivit antitumorale di questi complessi.
In un secondo studio condotto in collaborazione con il Prof. Cini abbiamo utilizzato
questo stesso metodo di indagine per caratterizzare una serie di complessi di rutenio(II) con
leganti tiopurinici e tiopirimidinici con possibile attivit fototerapeutica.
Complessi di rutenio(I I I ) ed ossido di azoto
E noto che i complessi di rutenio(III) fungono da potenti scavenger dellossido di
azoto. Abbiamo cominciato ad indagare questi aspetti gi in anni precedenti. Nel corso del
2003 apparsa la prima pubblicazione del nostro gruppo riguardo alle propriet di vari
complessi di rutenio(III) come antagonisti di NO. Recentemente stiamo rivalutando alcuni
risultati da noi ottenuti riguardo le propriet di scavenging di NO ad opera dei composti
rutenio(III) trismaltolato e rutenio(III) bisdipicolinato.
Pubblicazioni
1. Claudia Temperini, Pierluigi Orioli, Luigi Messori, Fabio Animati, Giovanni Ughetto
and Cristina di Bugno: The crystal structure of the complex between a disaccharide
anthracycline and the DNA hexamer d(CGATCG) reveals two different binding sites
involving two DNA duplexes. Nucleic Acids Res. 2003, 31(5): 1464-9.
2. Luigi Messori, Giordana Marcon, Pierluigi Orioli, Marco Fontani, Piero Zanello,
Alberta Bergamo, Gianni Sava and Pasquale Mura: Molecular structure, solution chemistry
and biological properties of the novel [ImH][trans-IrCl
4
(Im)(DMSO)] complex, (I) and of the
orange form of [(DMSO)
2
H][trans-IrCl
4
(DMSO)
2
], (II).J. Inorg. Biochem. 2003, 95(1): 37-
46.
S
N
-
Ru
Cl
Cl
Cl
Cl
S
CH
3
O
CH
3
S NH+
S
N
-
Ru
Cl
Cl
Cl
Cl
S NH+
S
N
5
3. Lucia Morbidelli, Sandra Donnini, Sandra Filippi, Luigi Messori, Francesca Piccioli,
Pierluigi Orioli, Gianni Sava and Marina Ziche: Antiangiogenic properties of selected
ruthenium(III) complexes that are nitric oxide scavengers. Br. J. Cancer. 2003, 88(9): 1484-
91.
4. Massimo Di Vaira, Pierluigi Orioli, Francesca Piccioli, Bruno Bruni and Luigi
Messori: Structure of a Terbium(III)-quinizarine 2-sulfonate complex: the first
crystallographic model for Metallo-Anthracyclines. Inorg. Chem. 2003, 42(10): 3157-9.
5. Luigi Messori, Giordana Marcon and Pierluigi Orioli: Gold(III) compounds as a new
family of antitumor compounds. Bioinorg. Chem. Appl. 2003, 1: 177-187.
6. Alberta Bergamo, Luigi Messori, Francesca Piccioli, Moreno Cocchietto and Gianni
Sava: Biological role of adduct formation of the ruthenium(III) complex NAMI-A with
serum albumin and serum transferrin. Investigational New Drugs 2003, 21: 401-411.
7. Emira Kahrovic, Pierluigi Orioli, Bruno Bruni, Massimo Di Vaira and Luigi Messori:
Crystallographic evidence for decomposition of dimethyl- formamide in the presence of
ruthenium(III) chloride. Inorganica Chimica Acta, Available online 13 August 2003.
8. Marco Orfei, Maria Claudia Alcaro, Giordana Marcon, Mario Chelli, Mauro
Ginanneschi, Henryk Kozlowski, Justyna Brasun, Luigi Messori: Modeling of copper(II)
sites in proteins based on histidyl and glycyl residues. J. Inorg. Biochem. 2003, 97: 299-307
9. Luigi Messori, Jiajiu Shaw, Mercedes Camalli, Pasquale Mura and Giordana Marcon:
Structural features of a new dinuclear platinum(II) complex with significant antiproliferative
activity. Inorg. Chem. 2003, 42(20): 6166-6168.
10. Luigi Messori, Francesca Piccioli, Brigitte Eitler, Maria Camilla Bergonzi, Anna Rita
Bilia and Franco Francesco Vincieri: Spectrophotometric and ESI-MS/HPLC studies reveal
a common mechanism for the reaction of various artemisinin analogues with hemin. Bioorg.
Med. Chem. Letters, 2003, 13(22): 4055-4057.
11. Luigi Messori, Giordana Marcon, Pierluigi Orioli, Maria Agostina Cinellu and
Giovanni Minghetti: Reactions of gold(III) complexes with serum albumin. Eur. J.
Biochem., 2003, 270(23): 4655-4661.
12. Renzo Cini, Gabriella Tamasi, Sandra Defazio, Maddalena Corsini, Piero Zanello,
Luigi Messori, Giordana Marcon, Francesca Piccioli, Pierluigi Orioli: Study of
Ruthenium(II)-Complexes with Anticancer Drugs as Ligands. Design of Metal Based
Phototherapeutic Agents. Inorg. Chem., 2003, 42(24), 8038-8052.