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Composizione prebiotica* ad alta specificità

per lattobacilli e bifidobatteri
In prevenzione e trattamento
delle alterazioni della flora intestinale
Francesco Di Pierro Parole chiave
Direttore Scientifico Velleja Research Prebiotici
f.dipierro@vellejaresearch.com Fibre
GOS
Alberto Callegari, Maurizio Speroni, FOS
Roberta Prazzoli, Giuliana Rapacioli Inulina
Dipartimento Sviluppo Velleja Research Isomaltoligosaccaridi
Lattulosio
Polidestrosio

INTRODUZIONE helicobacter, lattobacillus e streptococcus; il duodeno e il

Composizione della microflora intestinale (1-5)
L’intestino umano è senza dubbio l’organo dimensional-
mente più vasto e questo non in quanto ‘lungo’ circa 9
metri, ma in quanto ‘ampio’ circa 400 m2. Esso è capace
di far transitare circa 60-80 tonnellate di cibo nell’arco di
una vita media.
L’intestino di un soggetto adulto ospita circa 500 specie
unicellulari. Queste, quasi tutte batteriche, vengono iden-
tificate come ‘flora’ o ‘microflora’ intestinale con funzio-
ni fondamentali e vitali per il benessere e la sopravviven-
za stessa dell’individuo.
L’intestino umano, sterile alla nascita, viene rapidamente
colonizzato da microrganismi (piogeni, patogeni, funghi
e altri più rari organismi unicellulari) fino ad ammontare,
in un individuo adulto, a circa 1014 cellule vive. Il nume-
ro è realmente enorme e tale enormità risulta più com-
prensibile se si pensa che lo stesso valore corrisponde al
numero di cellule che compongono i corpi di 10 individui
del peso di circa 80 kg ciascuno.
Lo sviluppo della flora intestinale segue uno schema ben
noto: all’inizio l’intestino è sterile nell’utero materno, e
subisce la prima contaminazione per via orale a partire
dalla flora vaginale materna. Intorno al 4° giorno dalla
nascita la flora del neonato cessa di essere riconducibile
alla flora della vagina materna ed inizia ad essere molto
più eterogenea a causa dell’influenza della dieta. Tra il
20° giorno dalla nascita, e fino al 4°-6° mese di vita, si
sviluppa una flora primariamente costituita da bifidobat-
teri. Con lo svezzamento si assiste ad una lenta transizio-
ne che condurrà infine il giovane intestino ad una compo-
sizione sovrapponibile a quella tipica di un soggetto
adulto.
Una volta stabilizzata nell’intestino adulto, la flora risul-
terà essere piuttosto segmento-specifica lungo l’asse
gastrointestinale: lo stomaco, con meno di 104 microrga-
nismi totali/ml, conterrà essenzialmente i generi candida,
digiuno (circa 104/105 cellule totali/ml) conterranno bac-
teroides, candida, lattobacillus e streptococcus; l’ileo
(circa 107/108 cellule totali/ml) conterrà bacteroides, clo-
stridium, enterococcus, lattobacillus e veillonella; il
colon (circa 1010/1011 cellule totali/ml) conterrà bacteroi-
des, bacillus, bifidobacterium, clostridium, enterococcus,
eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, rumino-
coccus, streptococcus.
Un’analisi numerica, non segmento-specifica, consente
invece di evidenziare le popolazioni in relazione alla loro
presenza quantitativa totale.
In base a quest’analisi riconosciamo: 1010 bacteroidi
(organismi patogeni solo nei tessuti al di fuori dell’ambi-
to intestinale); 109 bifidobatteri; 109 eubacteriaceae (tra
cui coliformi e clostridi non necessariamente patogeni);
109 streptococchi e 108 batteri lattici. Nel loro insieme
compongono la microflora.
Funzioni della microflora (7-8)
La microflora è una vera e propria barriera in grado di
proteggere l’organismo dall’attacco dei patogeni.
Sollecita e aiuta lo sviluppo della risposta immunitaria.
È coinvolta, quando assente o poco sviluppata, nella
genesi immunologica della fenomenologia asmatica.
Favorisce inoltre i processi digestivi e le funzioni intesti-
nali e produce vitamine e micronutrienti ad azione trofica
sulla mucosa intestinale.
Fisiologicamente i batteri presenti lungo l’asse intestinale
sono inoltre in grado di produrre batteriocine, sostanze ad
azione anti-batterica che agiscono nei confronti della
stessa specie che le ha prodotte.
*Fibradis®: sviluppato da Velleja Research (Pontenure, PC);
prodotto da SIIT, (Trezzano S/N, MI); commercializzato in Italia
da PharmExtracta e Omeopiacenza (Pontenure, PC)

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 Producono però anche sostanze antibiotiche che, diffe-
rentemente, agiscono invece a svantaggio di specie diffe-
renti da quelle che le hanno prodotte. In questo modo,
nessuna delle specie riesce a prendere il sopravvento
sulle altre e il sistema resta bilanciato. Ovviamente
l’ingresso dei patogeni ha come effetto quello di ‘sbilan-
ciare’ tale bilanciamento che, nell’individuo sano, presto
viene contrastato e difficilmente conduce ad infezione
conclamata.
La microflora è infine fondamentale da un punto di vista
trofico: tramite la produzione di enzimi regola il metabo-
lismo delle sostanze esogene e contribuisce anche a man-
tenere la struttura e la motilità del tubo digerente e a
regolare la composizione dei gas intestinali e delle feci.
Partecipa inoltre alla regolazione del pH dell’ambiente
gastroenterico, alla sintesi delle vitamine (soprattutto K e
B12) e al metabolismo dei farmaci.
Alterazione della microflora (9-10)
Numerose sono le situazioni che possono condurre ad
una alterazione qualitativa e quantitativa della microflo-
ra: antibiotico-terapia, fenomeni diarroici, sbilanciamen-
to dietetico, dispepsia, malassorbimento, colite, stress,
etc. Questa alterazione, riportata come dismicrobismo o
disbiosi, tende a manifestarsi con meteorismo, gonfiore
addominale, stipsi, diarrea, alvo alterno, dolore intestina-
le, etc.
Nella letteratura clinica si riscontrano, ormai da quasi
due decadi, numerose relazioni sui trattamenti mirati a
base di probiotici o prebiotici (o simbiotici) nella ricosti-
tuzione della microflora cosiddetta ‘alterata’. Nel caso
del trattamento probiotico, si utilizzano ceppi selezionati
in base, oltre che all’origine, alla capacità:
• di resistere agli acidi gastrici e ai succhi biliari,
• di adesione all’epitelio intestinale,
• di proliferazione,
• di produrre batteriocine,
e alla non presenza di antibiotico-resistenza trasferibile e,
quindi, tipizzati e depositati presso qualche ‘ceppoteca’
internazionale.
Funzionale e promettente, il trattamento probiotico ha
però nella vitalità dei ceppi impiegati nel formulato finito
il suo più grande problema.
Nel caso del trattamento prebiotico, si utilizzano fibre
‘indigeribili’ per l’organismo umano ma assolutamente
‘digeribili’ da microrganismi, come i lattobacilli e i bifi-
dobatteri, commensali piogeni intestinali, che le ‘impie-
gano’, fermentandoli ad acido lattico, acetico, propionico
e butirrico, come substrato nutritizio per il loro sviluppo
proliferativo.
Il trattamento prebiotico ha i suoi limiti sia nell’azione
non ‘genere/specie/ceppo-specifica’ che nel rischio, piut-
tosto comune, di induzione di fastidiosi effetti collaterali,
quali il meteorismo e la flatulenza.
Il terzo approccio, il trattamento con simbiotici, si attua
attraverso la somministrazione ‘miscelata’ di entrambe le
tipologie di ingredienti e unisce quindi i vantaggi e gli
svantaggi degli approcci probiotico e prebiotico.
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SVILUPPO DI UN PREBIOTICO
AD ELEVATA SPECIFICITÀ
PER LATTOBACILLI E BIFIDOBATTERI
Per quanto concerne il trattamento prebiotico, è poten-
zialmente possibile costituire uno strumento preventivo-
terapeutico per le disbiosi in genere, tenendo in attenta
considerazione i rapporti quantitativi tra bifidobatteri e
batteri lattici che, nel loro insieme, sono il reale bersaglio
del trattamento prebiotico.
Largamente riconosciuti dalla comunità scientifica come
in grado di influenzare positivamente il benessere intesti-
nale inteso come capacità immunologica, digestiva, di
transito, anti-stipsi, anti-diarroica e di assorbimento dei
nutrienti, bifidi e lattobacilli possono essere infatti ‘ali-
mentati’ ricorrendo all’uso di fibre prebiotiche, costituen-
do queste un vero e proprio substrato nutritizio solo per
queste due specie batteriche.
Secondo la definizione del Ministero della Salute ‘le
fibre prebiotiche sono sostanze non digeribili di origine
alimentare che, quando assunte in quantità adeguata,
favoriscono selettivamente la crescita e l’attività di uno o
più batteri già presenti nel tratto intestinale o che vengo-
no assunti insieme al prebiotico’.
Fibre prebiotiche scientificamente documentate, e quindi
impiegabili in sicurezza, per uso umano sono: l’inulina, i
galatto-oligosaccaridi (GOS), i frutto-oligosaccaridi
(FOS), il lattosaccarosio, le pirodestrine, i soia-oligosac-
caridi, i trans-galatto-oligosaccaridi, gli isomalto-oligo-
saccaridi, il lattilolo, il lattulosio, gli xilo-oligosaccaridi e
il polidestrosio.
Fibre bifido-specifiche (11-16)
L’inulina, o le inuline secondo alcuni Autori, è una misce-
la di oligosaccaridi caratterizzata dalla presenza di frutto-
sio polimerico a 10-12 subunità (legame beta-2-1-glucosi-
dico); è presente in natura e rintracciabile, ad esempio,
nella radice di Cichorium intybus (la comune cicoria) e in
altre specie vegetali. L’inulina è una fibra bifido-specifica.
I GOS sono invece oligomeri del galattosio (epimero del
glucosio), ma anch’essi mostrano elevata ceppo-specifi-
cità verso i bifidobatteri.
I FOS sono polimeri a corta catena, contenenti alternanza
di D-fruttosio e D-glucosio (3-5 subunità). Anche i FOS
sono fibre bifido-specifiche.
Il lattosaccarosio è un trisaccaride costituito da D-galat-
tosio, D-fruttosio e D-glucosio. E’ considerata una fibra
essenzialmente bifidogenica.
Le pirodestrine sono prebiotici costituiti da D-glucosio e
derivati dall’idrolisi dell’amido. Sono fibre fortemente
bifido-specifiche.
I soia-oligosaccaridi sono prebiotici ottenuti principal-
mente da soia e leguminose in genere. Chimicamente
sono costituiti dal trisaccaride raffinosio e dal tetrasacca-
ride stachiosio, entrambi bifidogenici.
I trans-galatto-oligosaccaridi sono prebiotici ottenuti per
via enzimatica contenenti D-galattosio e D-glucosio.
Anch’essi sono bifidogenici.
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Fibre lattobacillo-specifiche (17-22)
Gli isomalto-oligosaccaridi sono polimeri dell’isomalto,
a sua volta disaccaride costituito da glucosio e mannitolo,
fermentabili anche, e principalmente, dai batteri lattici.
Il lattilolo e il lactulosio sono fibre disaccaridiche analo-
ghe (D-lattosio e D-fruttosio) ottenute per via semi-sinte-
tica e normalmente impiegate nel trattamento della costi-
pazione e dell’encefalopatia epatica. Sono anch’esse fer-
mentabili anche dai lattobacilli ad acidi organici a corta
catena (lattato, acetato, butirrato e propinato).
Gli xilo-oligosaccaridi sono fibre polimeriche di xilosio
(legame 1-4 beta glucosidico) fermentabili sia dai latto-
bacilli che dai bifidobatteri.
Infine il polidestrosio, polimero del destrosio, che è inve-
ce particolarmente fermentabile dai batteri lattici.
Già da questa elencazione è possibile notare un certo
grado di specificità, per genere, in favore delle fibre con
caratteristiche di bifidogenicità, almeno in termini nume-
rici. La conoscenza di questa caratteristica però non è
sufficiente per elaborare, sotto il profilo teorico, un opti-
mum nutrizionale prebiotico. Altre caratteristiche devono
infatti essere considerate: il rapporto numerico tra le
popolazioni, la loro locazione specifica (soprattutto a
livello di colon ascendente, trasverso e discendente) e il
grado di fermentabilità di una determinata fibra nei
diversi acidi organici a corta catena.
Correlazioni numeriche necessarie alla corretta
formulazione della miscela prebiotica (23-34)
Come già detto, in un intestino sano i due ceppi, bifido-
bacterium e lattobacillus, coesistono in rapporto 10:1.
Di conseguenza i componenti prebiotici bifidogenici e
lattogenici dovranno essere opportunamente miscelati in
rapporto 10:1 così da riprodurre le naturali proporzioni
intestinali.
Tra i bifidogenici, particolare attenzione deve essere
rivolta soprattutto ai rapporti tra inulina, GOS e FOS; nel-
l’insieme tali fibre risultano essere la scelta d’elezione, se
non altro per mole di documentazione disponibile in
ambito clinico. Degno di nota e rilievo, GOS e FOS sono
naturalmente presenti, in rapporto 9:1, nel latte materno.
Questo rapporto deve essere ritenuto fondamentale, e
quindi mantenuto invariato, se si considera il latte mater-
no come il primo elemento dietetico naturale formante la
microflora intestinale bilanciata del neonato. In conside-
razione del fatto che GOS e FOS hanno tempi di fermen-
tabilità più brevi, e quindi teoricamente vengono scisse
nella prima porzione del colon, rispetto all’inulina, a sua
volta fermentata specialmente nel tratto finale di que-
st’ultimo, la miscela GOS/FOS dovrà risultare in rappor-
to 1:1 con l’inulina.
Essendo inoltre bifidobatteri e lattobacilli bilanciati, in
un intestino sano, in rapporto 10:1, la quota di fibra bifi-
dogenica dovrà essere in rapporto 10:1 con quella latto-
genica. Nel formulare quest’ultima, la miscela con carat-
teristiche di lattogenicità, bisognerà poi valutare la neces-
sità di avere fibre capaci di determinare sia un effetto in
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generale a favore dei batteri lattici che, nello specifico,
capace di determinare da parte loro una equa e proporzio-
nata produzione di acidi organici a corta catena, avendo
questi (butirrato, propionato, acetato e lattato) un ruolo
trofico per l’epitelio intestinale e anti-patogenico diffe-
rente. In questo senso la miscela di fibre funzionalmente
più attiva è costituita dalla miscelazione, in rapporto
2:1:1, di isomalto-oligosaccaride:lattulosio:polidestrosio.
Composizione e sicurezza della miscela prebiotica
Sulla base di quanto fin qui descritto, e con l’obiettivo di
ottenere un formulato ad azione prebiotica specifica, è stata
sviluppata una miscela costituita da: inulina, GOS, FOS,
isomalto-oligosaccaride, lattulosio e polidestrosio (Tab 1).
Su tale formulato, oggetto di brevetto (35) è stato condot-
to uno studio (36) di tossicità orale acuta (dose fissa)
somministrando una dose di 2000 mg/kg/per os ad un
gruppo di 5 ratti femmina (SD) mediante sondino gastri-
co. A partire da 4 ore dopo la somministrazione del pre-
parato, la normale dieta pellettizzata è stata fornita agli
animali. I ratti SD sono stati poi tenuti in osservazione
per 14 giorni per la rilevazione di eventuali sintomi tossi-
ci: mortalità, funzionalità organica, apparato tegumenta-
rio, stato delle mucose, attività somato-motoria e senso-
riale. Ogni 7 giorni è stato inoltre registrato il peso cor-
poreo. Al termine della valutazione su tutti gli animali è
stata eseguita l’autopsia.
I risultati tossicologici ottenuti possono essere così rias-
sunti: durante lo studio nessuna mortalità è stata rilevata;
nessun animale ha mostrato sintomi di patologia o soffe-
renza (soprattutto in ambito gastrointestinale) alcuna;
l’incremento ponderale degli animali trattati è stato
conforme allo standard di specie per tutta la durata dello
studio; all’autopsia nulla di anormale è stato rilevato sui
principali organi. Secondo i risultati di tale studio la
miscela prebiotica risulta priva di tossicità.
VALUTAZIONE CLINICA PILOTA
Il preparato prebiotico in oggetto è stato sottoposto ad
indagine clinica pilota ambulatoriale su 10 pazienti con
diagnosi di sindrome del colon irritabile (IBS) già trattata
con un preparato a base di olio essenziale di menta
microincapsulato e risolta, almeno in termini di manife-
stazione dolorosa, ma nei quali sussisteva ancora una evi-
Tabella 1 Composizione (%) della miscela di fibre prebiotica
ceppo-specifica
Inulina 45
GOS 40
FOS 5
Isomalto-oligosaccaride 5
Lattulosio 2.5
Polidestrosio 2.5
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 dente produzione di gas intestinale con discomfort e pos-
sibile evidenza di alvo alterno, diarrea e stipsi in linea
con un quadro di disbiosi e alterazione della flora.
Questi soggetti (8 femmine e 2 maschi) di età compresa
tra i 18 e i 55 anni, in assenza di ulteriore diversa terapia,
dopo la firma del consenso informato sono stati trattati
con una bustina di prodotto al giorno, al mattino a stoma-
co vuoto, per 14 giorni.
Ad inizio e fine trattamento, mediante scala analogico
visiva di Scott-Huskisson (score tra 0 e 10), è stata ese-
guita una valutazione sintomatologica. Da tale valutazio-
ne (Tab 2) si evince come il prodotto, dopo 14 giorni di
terapia riduca sensibilmente la produzione di gas intesti-
nali ed il discomfort conseguente, contrastando efficace-
mente anche i quadri di alvo alterno e diarrea e, parzial-
mente, quelli di stipsi che residua evidente in un paziente
su due.
Il prodotto inoltre è risultato ben tollerato (Tab 3) e, tran-
ne un episodio di cefalea, non sono stati registrati segni
avversi sicuramente imputabili al trattamento e, di conse-
guenza, nessun caso di abbandono è stato registrato.
CONCLUSIONI
Le alterazioni della flora intestinale, secondarie ad IBS,
antibiotico-terapia, sbilanciamenti dietetici, stress, colite,
diarrea ad eziologia varia, etc, vengono oggi trattate prin-
cipalmente con farmaci (principalmente OTC) e/o inte-
Tabella 2 Valutazione clinica* pilota su pazienti (n=10) con sinto-
matologia gastroenterica in linea con un quadro disbiotico
da IBS, trattati con il preparato prebiotico per 14 giorni
Sintomo (incidenza) Score^ (t=0) Score^ (t=14)
Meteorismo 8±2
Flatulenza 8±2
Alvo alterno (6/10) 9±3
Stipsi (2/10) 8±2
Diarrea (2/10) 9±2
* in accordo con il modello di scala analogico-visiva proposto da Scott-Huskisson (1-10)
^ score clinico espresso come valore medio ± deviazione standard
Tabella 3 Tollerabilità ed effetti collaterali su pazienti (n=10) con sin-
tomatologia gastroenterica in linea con un quadro disbioti-
co da IBS, trattati con il preparato prebiotico per 14 giorni
Parametro Risultato (incidenza)
Tollerabilità* Buona (2/10)
Ottima (8/10)
Eventi avversi^ Cefalea (1/10)
Drop out Assente (0/10)
* scala: nulla, scarsa, discreta, buona, ottima
^ episodi registrati durante i 14 giorni di trattamento per paziente
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gratori alimentari contenenti ingredienti probiotici e/o
prebiotici.
Nonostante i probiotici abbiano nella scarsa vitalità dei
ceppi impiegati nel formulato finito, sempre più spesso
rivendicato come ‘stabile’ anche a temperatura ambiente,
il loro grande limite, i prebiotici vengono, nella maggior
parte dei casi, considerati complementi di formula che
consentono semplicemente al prodotto probiotico di essere
rivendicato come simbiotico grazie alla loro presenza.
Al contrario, oltre ad essere un valido principio attivo, le
fibre prebiotiche hanno il grande vantaggio di essere facil-
mente stabilizzate all’interno del formulato finito (37).
Per esse, inoltre, non deve essere verificata la vitalità
dopo il superamento della barriera gastrica e di quella
biliare (38) e, soprattutto, non devono essere eseguiti test
per verificarne la capacità colonizzante. Anche lo svan-
taggio, non certo loro esclusivo, di provocare gonfiore,
meteorismo e flatulenza può essere poi modulato razio-
nalizzando i dosaggi e le posologie giornaliere (39).
Nonostante ciò, l’attivo a funzione prebiotica non viene
considerato con l’attenzione che, quindi, meriterebbe.
Con una evidente inversione di tendenza, il nostro grup-
po di ricerca (Velleja Research) ha sviluppato un prepa-
rato a base di fibre prebiotiche partendo dalla considera-
zione che queste sono nutrizionalmente valide esclusiva-
mente per ceppi di bifidobatteri e lattobacilli che, a loro
volta, colonizzano l’intestino sano secondo un determina-
to rapporto. Tale rapporto (10:1), evidenziata la bifidoge-
nicità piuttosto che la lattogenicità di una fibra o di una
miscela di fibre, è stato tenuto nella dovuta considerazio-
ne. Altra importante valutazione è stata fatta sia studian-
do l’azione segmento-specifica di alcune fibre, GOS,
FOS e inulina, sui bifidobatteri, che tenendo in conside-
razione i rapporti che le medesime fibre hanno all’interno
di alcuni alimenti, assolutamente ‘naturali’, come il latte
2±1 materno.
2±1 Il destino metabolico delle fibre infine, siano esse bifido-
0 geniche o lattogeniche, è quello di essere fermentate dai
3±0 rispettivi ceppi. Prodotti di tale destino fermentativo sono
0 l’acido acetico, l’acido lattico, l’acido butirrico e l’acido
propionico. Prodotti finali del processo fermentativo, pri-
mariamente colonico, questi acidi organici hanno funzio-
ni diverse: anti-patogeni, pro-acidofili, anti-stipsi e trofi-
che verso le cellule della mucosa intestinale (40).
Particolare attenzione è stata quindi prestata all’opportu-
na miscelazione, in termini di fibra lattogenica, capace di
favorire una produzione bilanciata di tali acidi.
La miscela prebiotica è il frutto di tutte queste considera-
zioni e, per questo, è da considerarsi il primo esempio
nutrizionale di miscela di fibre prebiotiche sviluppata per
un’azione specifica sulla microflora intestinale residente.
In via preliminare, inoltre, il preparato è stato saggiato in
10 pazienti, con diagnosi di IBS, precedentemente trattati
con successo (scomparsa del dolore, degli spasmi e della
distensione addominale) con olio essenziale di menta, nei
quali però persisteva a fine trattamento, disagio intestina-
le evidente soprattutto per quanto concerneva la produ-
zione di gas e la presenza di alvo alterno, stipsi o diarrea.
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Dopo 14 giorni di trattamento con il formulato prebioti- 12 Tuohy KM, Rouzaud GC, Brück WM, Gibson GR (2005)
co, meteorismo e flatulenza risultavano ridotti, così come Modulation of the human gut microflora towards improved health
anche la sintomatologia relativa alla funzione intestinale. using prebiotics- assessment of efficacy.
Il prodotto era inoltre ben tollerato. Curr Pharm Des 11(1) 75-90
In base ai risultati di questa valutazione clinica prelimi- 13 Roberfroid MB (1997)
nare, è stato definito un protocollo per una più ampia Health benefits of non-digestible oligosaccharides
valutazione multicentrica recentemente avviata che pren- Adv Exp Med Biol 427 211-219
derà in considerazione l’efficacia clinica del prodotto in 14 Roberfroid M (1993)
pazienti con diagnosi di disbiosi ad eziologia varia, tra Dietary fiber, inulin, and oligofructose: a review comparing their
cui, IBS, diarrea antibiotico-associata, e diarrea ad ezio- physiological effects
logia infettiva. I risultati di tale indagine saranno disponi- Crit Rev Food Sci Nutr 33(2) 103-148
bile entro la fine del 2009. 15 Flamm G, Glinsmann W, Kritchevsky D, Prosky L,
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