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Composizione prebiotica* ad alta specificità


per lattobacilli e bifidobatteri
In prevenzione e trattamento
delle alterazioni della flora intestinale
Francesco Di Pierro Parole chiave
Direttore Scientifico Velleja Research Prebiotici
f.dipierro@vellejaresearch.com Fibre
GOS
Alberto Callegari, Maurizio Speroni, FOS
Roberta Prazzoli, Giuliana Rapacioli Inulina
Dipartimento Sviluppo Velleja Research Isomaltoligosaccaridi
Lattulosio
Polidestrosio

INTRODUZIONE helicobacter, lattobacillus e streptococcus; il duodeno e il


digiuno (circa 104/105 cellule totali/ml) conterranno bac-
Composizione della microflora intestinale (1-5) teroides, candida, lattobacillus e streptococcus; l’ileo
L’intestino umano è senza dubbio l’organo dimensional- (circa 107/108 cellule totali/ml) conterrà bacteroides, clo-
mente più vasto e questo non in quanto ‘lungo’ circa 9 stridium, enterococcus, lattobacillus e veillonella; il
metri, ma in quanto ‘ampio’ circa 400 m2. Esso è capace colon (circa 1010/1011 cellule totali/ml) conterrà bacteroi-
di far transitare circa 60-80 tonnellate di cibo nell’arco di des, bacillus, bifidobacterium, clostridium, enterococcus,
una vita media. eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, rumino-
L’intestino di un soggetto adulto ospita circa 500 specie coccus, streptococcus.
unicellulari. Queste, quasi tutte batteriche, vengono iden- Un’analisi numerica, non segmento-specifica, consente
tificate come ‘flora’ o ‘microflora’ intestinale con funzio- invece di evidenziare le popolazioni in relazione alla loro
ni fondamentali e vitali per il benessere e la sopravviven- presenza quantitativa totale.
za stessa dell’individuo. In base a quest’analisi riconosciamo: 1010 bacteroidi
L’intestino umano, sterile alla nascita, viene rapidamente (organismi patogeni solo nei tessuti al di fuori dell’ambi-
colonizzato da microrganismi (piogeni, patogeni, funghi to intestinale); 109 bifidobatteri; 109 eubacteriaceae (tra
e altri più rari organismi unicellulari) fino ad ammontare, cui coliformi e clostridi non necessariamente patogeni);
in un individuo adulto, a circa 1014 cellule vive. Il nume- 109 streptococchi e 108 batteri lattici. Nel loro insieme
ro è realmente enorme e tale enormità risulta più com- compongono la microflora.
prensibile se si pensa che lo stesso valore corrisponde al
numero di cellule che compongono i corpi di 10 individui Funzioni della microflora (7-8)
del peso di circa 80 kg ciascuno. La microflora è una vera e propria barriera in grado di
Lo sviluppo della flora intestinale segue uno schema ben proteggere l’organismo dall’attacco dei patogeni.
noto: all’inizio l’intestino è sterile nell’utero materno, e Sollecita e aiuta lo sviluppo della risposta immunitaria.
subisce la prima contaminazione per via orale a partire È coinvolta, quando assente o poco sviluppata, nella
dalla flora vaginale materna. Intorno al 4° giorno dalla genesi immunologica della fenomenologia asmatica.
nascita la flora del neonato cessa di essere riconducibile Favorisce inoltre i processi digestivi e le funzioni intesti-
alla flora della vagina materna ed inizia ad essere molto nali e produce vitamine e micronutrienti ad azione trofica
più eterogenea a causa dell’influenza della dieta. Tra il sulla mucosa intestinale.
20° giorno dalla nascita, e fino al 4°-6° mese di vita, si Fisiologicamente i batteri presenti lungo l’asse intestinale
sviluppa una flora primariamente costituita da bifidobat- sono inoltre in grado di produrre batteriocine, sostanze ad
teri. Con lo svezzamento si assiste ad una lenta transizio- azione anti-batterica che agiscono nei confronti della
ne che condurrà infine il giovane intestino ad una compo- stessa specie che le ha prodotte.
sizione sovrapponibile a quella tipica di un soggetto
adulto.
Una volta stabilizzata nell’intestino adulto, la flora risul-
terà essere piuttosto segmento-specifica lungo l’asse *Fibradis®: sviluppato da Velleja Research (Pontenure, PC);
gastrointestinale: lo stomaco, con meno di 104 microrga- prodotto da SIIT, (Trezzano S/N, MI); commercializzato in Italia
nismi totali/ml, conterrà essenzialmente i generi candida, da PharmExtracta e Omeopiacenza (Pontenure, PC)

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Producono però anche sostanze antibiotiche che, diffe- SVILUPPO DI UN PREBIOTICO
rentemente, agiscono invece a svantaggio di specie diffe- AD ELEVATA SPECIFICITÀ
renti da quelle che le hanno prodotte. In questo modo, PER LATTOBACILLI E BIFIDOBATTERI
nessuna delle specie riesce a prendere il sopravvento
sulle altre e il sistema resta bilanciato. Ovviamente Per quanto concerne il trattamento prebiotico, è poten-
l’ingresso dei patogeni ha come effetto quello di ‘sbilan- zialmente possibile costituire uno strumento preventivo-
ciare’ tale bilanciamento che, nell’individuo sano, presto terapeutico per le disbiosi in genere, tenendo in attenta
viene contrastato e difficilmente conduce ad infezione considerazione i rapporti quantitativi tra bifidobatteri e
conclamata. batteri lattici che, nel loro insieme, sono il reale bersaglio
La microflora è infine fondamentale da un punto di vista del trattamento prebiotico.
trofico: tramite la produzione di enzimi regola il metabo- Largamente riconosciuti dalla comunità scientifica come
lismo delle sostanze esogene e contribuisce anche a man- in grado di influenzare positivamente il benessere intesti-
tenere la struttura e la motilità del tubo digerente e a nale inteso come capacità immunologica, digestiva, di
regolare la composizione dei gas intestinali e delle feci. transito, anti-stipsi, anti-diarroica e di assorbimento dei
Partecipa inoltre alla regolazione del pH dell’ambiente nutrienti, bifidi e lattobacilli possono essere infatti ‘ali-
gastroenterico, alla sintesi delle vitamine (soprattutto K e mentati’ ricorrendo all’uso di fibre prebiotiche, costituen-
B12) e al metabolismo dei farmaci. do queste un vero e proprio substrato nutritizio solo per
queste due specie batteriche.
Alterazione della microflora (9-10) Secondo la definizione del Ministero della Salute ‘le
Numerose sono le situazioni che possono condurre ad fibre prebiotiche sono sostanze non digeribili di origine
una alterazione qualitativa e quantitativa della microflo- alimentare che, quando assunte in quantità adeguata,
ra: antibiotico-terapia, fenomeni diarroici, sbilanciamen- favoriscono selettivamente la crescita e l’attività di uno o
to dietetico, dispepsia, malassorbimento, colite, stress, più batteri già presenti nel tratto intestinale o che vengo-
etc. Questa alterazione, riportata come dismicrobismo o no assunti insieme al prebiotico’.
disbiosi, tende a manifestarsi con meteorismo, gonfiore Fibre prebiotiche scientificamente documentate, e quindi
addominale, stipsi, diarrea, alvo alterno, dolore intestina- impiegabili in sicurezza, per uso umano sono: l’inulina, i
le, etc. galatto-oligosaccaridi (GOS), i frutto-oligosaccaridi
Nella letteratura clinica si riscontrano, ormai da quasi (FOS), il lattosaccarosio, le pirodestrine, i soia-oligosac-
due decadi, numerose relazioni sui trattamenti mirati a caridi, i trans-galatto-oligosaccaridi, gli isomalto-oligo-
base di probiotici o prebiotici (o simbiotici) nella ricosti- saccaridi, il lattilolo, il lattulosio, gli xilo-oligosaccaridi e
tuzione della microflora cosiddetta ‘alterata’. Nel caso il polidestrosio.
del trattamento probiotico, si utilizzano ceppi selezionati
in base, oltre che all’origine, alla capacità: Fibre bifido-specifiche (11-16)
• di resistere agli acidi gastrici e ai succhi biliari, L’inulina, o le inuline secondo alcuni Autori, è una misce-
• di adesione all’epitelio intestinale, la di oligosaccaridi caratterizzata dalla presenza di frutto-
• di proliferazione, sio polimerico a 10-12 subunità (legame beta-2-1-glucosi-
• di produrre batteriocine, dico); è presente in natura e rintracciabile, ad esempio,
e alla non presenza di antibiotico-resistenza trasferibile e, nella radice di Cichorium intybus (la comune cicoria) e in
quindi, tipizzati e depositati presso qualche ‘ceppoteca’ altre specie vegetali. L’inulina è una fibra bifido-specifica.
internazionale. I GOS sono invece oligomeri del galattosio (epimero del
Funzionale e promettente, il trattamento probiotico ha glucosio), ma anch’essi mostrano elevata ceppo-specifi-
però nella vitalità dei ceppi impiegati nel formulato finito cità verso i bifidobatteri.
il suo più grande problema. I FOS sono polimeri a corta catena, contenenti alternanza
Nel caso del trattamento prebiotico, si utilizzano fibre di D-fruttosio e D-glucosio (3-5 subunità). Anche i FOS
‘indigeribili’ per l’organismo umano ma assolutamente sono fibre bifido-specifiche.
‘digeribili’ da microrganismi, come i lattobacilli e i bifi- Il lattosaccarosio è un trisaccaride costituito da D-galat-
dobatteri, commensali piogeni intestinali, che le ‘impie- tosio, D-fruttosio e D-glucosio. E’ considerata una fibra
gano’, fermentandoli ad acido lattico, acetico, propionico essenzialmente bifidogenica.
e butirrico, come substrato nutritizio per il loro sviluppo Le pirodestrine sono prebiotici costituiti da D-glucosio e
proliferativo. derivati dall’idrolisi dell’amido. Sono fibre fortemente
Il trattamento prebiotico ha i suoi limiti sia nell’azione bifido-specifiche.
non ‘genere/specie/ceppo-specifica’ che nel rischio, piut- I soia-oligosaccaridi sono prebiotici ottenuti principal-
tosto comune, di induzione di fastidiosi effetti collaterali, mente da soia e leguminose in genere. Chimicamente
quali il meteorismo e la flatulenza. sono costituiti dal trisaccaride raffinosio e dal tetrasacca-
Il terzo approccio, il trattamento con simbiotici, si attua ride stachiosio, entrambi bifidogenici.
attraverso la somministrazione ‘miscelata’ di entrambe le I trans-galatto-oligosaccaridi sono prebiotici ottenuti per
tipologie di ingredienti e unisce quindi i vantaggi e gli via enzimatica contenenti D-galattosio e D-glucosio.
svantaggi degli approcci probiotico e prebiotico. Anch’essi sono bifidogenici.

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Fibre lattobacillo-specifiche (17-22) generale a favore dei batteri lattici che, nello specifico,
Gli isomalto-oligosaccaridi sono polimeri dell’isomalto, capace di determinare da parte loro una equa e proporzio-
a sua volta disaccaride costituito da glucosio e mannitolo, nata produzione di acidi organici a corta catena, avendo
fermentabili anche, e principalmente, dai batteri lattici. questi (butirrato, propionato, acetato e lattato) un ruolo
Il lattilolo e il lactulosio sono fibre disaccaridiche analo- trofico per l’epitelio intestinale e anti-patogenico diffe-
ghe (D-lattosio e D-fruttosio) ottenute per via semi-sinte- rente. In questo senso la miscela di fibre funzionalmente
tica e normalmente impiegate nel trattamento della costi- più attiva è costituita dalla miscelazione, in rapporto
pazione e dell’encefalopatia epatica. Sono anch’esse fer- 2:1:1, di isomalto-oligosaccaride:lattulosio:polidestrosio.
mentabili anche dai lattobacilli ad acidi organici a corta
catena (lattato, acetato, butirrato e propinato). Composizione e sicurezza della miscela prebiotica
Gli xilo-oligosaccaridi sono fibre polimeriche di xilosio Sulla base di quanto fin qui descritto, e con l’obiettivo di
(legame 1-4 beta glucosidico) fermentabili sia dai latto- ottenere un formulato ad azione prebiotica specifica, è stata
bacilli che dai bifidobatteri. sviluppata una miscela costituita da: inulina, GOS, FOS,
Infine il polidestrosio, polimero del destrosio, che è inve- isomalto-oligosaccaride, lattulosio e polidestrosio (Tab 1).
ce particolarmente fermentabile dai batteri lattici. Su tale formulato, oggetto di brevetto (35) è stato condot-
to uno studio (36) di tossicità orale acuta (dose fissa)
Già da questa elencazione è possibile notare un certo somministrando una dose di 2000 mg/kg/per os ad un
grado di specificità, per genere, in favore delle fibre con gruppo di 5 ratti femmina (SD) mediante sondino gastri-
caratteristiche di bifidogenicità, almeno in termini nume- co. A partire da 4 ore dopo la somministrazione del pre-
rici. La conoscenza di questa caratteristica però non è parato, la normale dieta pellettizzata è stata fornita agli
sufficiente per elaborare, sotto il profilo teorico, un opti- animali. I ratti SD sono stati poi tenuti in osservazione
mum nutrizionale prebiotico. Altre caratteristiche devono per 14 giorni per la rilevazione di eventuali sintomi tossi-
infatti essere considerate: il rapporto numerico tra le ci: mortalità, funzionalità organica, apparato tegumenta-
popolazioni, la loro locazione specifica (soprattutto a rio, stato delle mucose, attività somato-motoria e senso-
livello di colon ascendente, trasverso e discendente) e il riale. Ogni 7 giorni è stato inoltre registrato il peso cor-
grado di fermentabilità di una determinata fibra nei poreo. Al termine della valutazione su tutti gli animali è
diversi acidi organici a corta catena. stata eseguita l’autopsia.
I risultati tossicologici ottenuti possono essere così rias-
Correlazioni numeriche necessarie alla corretta sunti: durante lo studio nessuna mortalità è stata rilevata;
formulazione della miscela prebiotica (23-34) nessun animale ha mostrato sintomi di patologia o soffe-
Come già detto, in un intestino sano i due ceppi, bifido- renza (soprattutto in ambito gastrointestinale) alcuna;
bacterium e lattobacillus, coesistono in rapporto 10:1. l’incremento ponderale degli animali trattati è stato
Di conseguenza i componenti prebiotici bifidogenici e conforme allo standard di specie per tutta la durata dello
lattogenici dovranno essere opportunamente miscelati in studio; all’autopsia nulla di anormale è stato rilevato sui
rapporto 10:1 così da riprodurre le naturali proporzioni principali organi. Secondo i risultati di tale studio la
intestinali. miscela prebiotica risulta priva di tossicità.
Tra i bifidogenici, particolare attenzione deve essere
rivolta soprattutto ai rapporti tra inulina, GOS e FOS; nel-
l’insieme tali fibre risultano essere la scelta d’elezione, se VALUTAZIONE CLINICA PILOTA
non altro per mole di documentazione disponibile in
ambito clinico. Degno di nota e rilievo, GOS e FOS sono Il preparato prebiotico in oggetto è stato sottoposto ad
naturalmente presenti, in rapporto 9:1, nel latte materno. indagine clinica pilota ambulatoriale su 10 pazienti con
Questo rapporto deve essere ritenuto fondamentale, e diagnosi di sindrome del colon irritabile (IBS) già trattata
quindi mantenuto invariato, se si considera il latte mater- con un preparato a base di olio essenziale di menta
no come il primo elemento dietetico naturale formante la microincapsulato e risolta, almeno in termini di manife-
microflora intestinale bilanciata del neonato. In conside- stazione dolorosa, ma nei quali sussisteva ancora una evi-
razione del fatto che GOS e FOS hanno tempi di fermen-
tabilità più brevi, e quindi teoricamente vengono scisse
Tabella 1 Composizione (%) della miscela di fibre prebiotica
nella prima porzione del colon, rispetto all’inulina, a sua
ceppo-specifica
volta fermentata specialmente nel tratto finale di que-
st’ultimo, la miscela GOS/FOS dovrà risultare in rappor-
to 1:1 con l’inulina. Inulina 45
Essendo inoltre bifidobatteri e lattobacilli bilanciati, in GOS 40
un intestino sano, in rapporto 10:1, la quota di fibra bifi- FOS 5
dogenica dovrà essere in rapporto 10:1 con quella latto- Isomalto-oligosaccaride 5
genica. Nel formulare quest’ultima, la miscela con carat- Lattulosio 2.5
teristiche di lattogenicità, bisognerà poi valutare la neces- Polidestrosio 2.5
sità di avere fibre capaci di determinare sia un effetto in

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dente produzione di gas intestinale con discomfort e pos- gratori alimentari contenenti ingredienti probiotici e/o
sibile evidenza di alvo alterno, diarrea e stipsi in linea prebiotici.
con un quadro di disbiosi e alterazione della flora. Nonostante i probiotici abbiano nella scarsa vitalità dei
Questi soggetti (8 femmine e 2 maschi) di età compresa ceppi impiegati nel formulato finito, sempre più spesso
tra i 18 e i 55 anni, in assenza di ulteriore diversa terapia, rivendicato come ‘stabile’ anche a temperatura ambiente,
dopo la firma del consenso informato sono stati trattati il loro grande limite, i prebiotici vengono, nella maggior
con una bustina di prodotto al giorno, al mattino a stoma- parte dei casi, considerati complementi di formula che
co vuoto, per 14 giorni. consentono semplicemente al prodotto probiotico di essere
Ad inizio e fine trattamento, mediante scala analogico rivendicato come simbiotico grazie alla loro presenza.
visiva di Scott-Huskisson (score tra 0 e 10), è stata ese- Al contrario, oltre ad essere un valido principio attivo, le
guita una valutazione sintomatologica. Da tale valutazio- fibre prebiotiche hanno il grande vantaggio di essere facil-
ne (Tab 2) si evince come il prodotto, dopo 14 giorni di mente stabilizzate all’interno del formulato finito (37).
terapia riduca sensibilmente la produzione di gas intesti- Per esse, inoltre, non deve essere verificata la vitalità
nali ed il discomfort conseguente, contrastando efficace- dopo il superamento della barriera gastrica e di quella
mente anche i quadri di alvo alterno e diarrea e, parzial- biliare (38) e, soprattutto, non devono essere eseguiti test
mente, quelli di stipsi che residua evidente in un paziente per verificarne la capacità colonizzante. Anche lo svan-
su due. taggio, non certo loro esclusivo, di provocare gonfiore,
Il prodotto inoltre è risultato ben tollerato (Tab 3) e, tran- meteorismo e flatulenza può essere poi modulato razio-
ne un episodio di cefalea, non sono stati registrati segni nalizzando i dosaggi e le posologie giornaliere (39).
avversi sicuramente imputabili al trattamento e, di conse- Nonostante ciò, l’attivo a funzione prebiotica non viene
guenza, nessun caso di abbandono è stato registrato. considerato con l’attenzione che, quindi, meriterebbe.
Con una evidente inversione di tendenza, il nostro grup-
po di ricerca (Velleja Research) ha sviluppato un prepa-
CONCLUSIONI rato a base di fibre prebiotiche partendo dalla considera-
zione che queste sono nutrizionalmente valide esclusiva-
Le alterazioni della flora intestinale, secondarie ad IBS, mente per ceppi di bifidobatteri e lattobacilli che, a loro
antibiotico-terapia, sbilanciamenti dietetici, stress, colite, volta, colonizzano l’intestino sano secondo un determina-
diarrea ad eziologia varia, etc, vengono oggi trattate prin- to rapporto. Tale rapporto (10:1), evidenziata la bifidoge-
cipalmente con farmaci (principalmente OTC) e/o inte- nicità piuttosto che la lattogenicità di una fibra o di una
miscela di fibre, è stato tenuto nella dovuta considerazio-
Tabella 2 Valutazione clinica* pilota su pazienti (n=10) con sinto- ne. Altra importante valutazione è stata fatta sia studian-
matologia gastroenterica in linea con un quadro disbiotico do l’azione segmento-specifica di alcune fibre, GOS,
da IBS, trattati con il preparato prebiotico per 14 giorni FOS e inulina, sui bifidobatteri, che tenendo in conside-
razione i rapporti che le medesime fibre hanno all’interno
Sintomo (incidenza) Score^ (t=0) Score^ (t=14) di alcuni alimenti, assolutamente ‘naturali’, come il latte
Meteorismo 8±2 2±1 materno.
Flatulenza 8±2 2±1 Il destino metabolico delle fibre infine, siano esse bifido-
Alvo alterno (6/10) 9±3 0 geniche o lattogeniche, è quello di essere fermentate dai
Stipsi (2/10) 8±2 3±0 rispettivi ceppi. Prodotti di tale destino fermentativo sono
Diarrea (2/10) 9±2 0 l’acido acetico, l’acido lattico, l’acido butirrico e l’acido
propionico. Prodotti finali del processo fermentativo, pri-
* in accordo con il modello di scala analogico-visiva proposto da Scott-Huskisson (1-10) mariamente colonico, questi acidi organici hanno funzio-
^ score clinico espresso come valore medio ± deviazione standard ni diverse: anti-patogeni, pro-acidofili, anti-stipsi e trofi-
che verso le cellule della mucosa intestinale (40).
Particolare attenzione è stata quindi prestata all’opportu-
Tabella 3 Tollerabilità ed effetti collaterali su pazienti (n=10) con sin- na miscelazione, in termini di fibra lattogenica, capace di
tomatologia gastroenterica in linea con un quadro disbioti- favorire una produzione bilanciata di tali acidi.
co da IBS, trattati con il preparato prebiotico per 14 giorni La miscela prebiotica è il frutto di tutte queste considera-
zioni e, per questo, è da considerarsi il primo esempio
Parametro Risultato (incidenza) nutrizionale di miscela di fibre prebiotiche sviluppata per
Tollerabilità* Buona (2/10) un’azione specifica sulla microflora intestinale residente.
Ottima (8/10) In via preliminare, inoltre, il preparato è stato saggiato in
Eventi avversi^ Cefalea (1/10) 10 pazienti, con diagnosi di IBS, precedentemente trattati
Drop out Assente (0/10) con successo (scomparsa del dolore, degli spasmi e della
distensione addominale) con olio essenziale di menta, nei
* scala: nulla, scarsa, discreta, buona, ottima quali però persisteva a fine trattamento, disagio intestina-
^ episodi registrati durante i 14 giorni di trattamento per paziente le evidente soprattutto per quanto concerneva la produ-
zione di gas e la presenza di alvo alterno, stipsi o diarrea.

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Dopo 14 giorni di trattamento con il formulato prebioti- 12 Tuohy KM, Rouzaud GC, Brück WM, Gibson GR (2005)
co, meteorismo e flatulenza risultavano ridotti, così come Modulation of the human gut microflora towards improved health
anche la sintomatologia relativa alla funzione intestinale. using prebiotics- assessment of efficacy.
Il prodotto era inoltre ben tollerato. Curr Pharm Des 11(1) 75-90
In base ai risultati di questa valutazione clinica prelimi- 13 Roberfroid MB (1997)
nare, è stato definito un protocollo per una più ampia Health benefits of non-digestible oligosaccharides
valutazione multicentrica recentemente avviata che pren- Adv Exp Med Biol 427 211-219
derà in considerazione l’efficacia clinica del prodotto in 14 Roberfroid M (1993)
pazienti con diagnosi di disbiosi ad eziologia varia, tra Dietary fiber, inulin, and oligofructose: a review comparing their
cui, IBS, diarrea antibiotico-associata, e diarrea ad ezio- physiological effects
logia infettiva. I risultati di tale indagine saranno disponi- Crit Rev Food Sci Nutr 33(2) 103-148
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L’ INTEGRATORE NUTRIZIONALE - 2009, 12(2)