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Sbobinatore:Roberto Sulpasso Revisionatore:Angela Squicciarini

LEZIONE FINALE DI FARMACOLOGIA 24\01\13

FARMACI ANTIARITMICI
Utilizzati per il trattamento delle aritmia agiscono principalmente con 2 meccanismi: azione sui canali ionici limitando il flusso ionico azione sul tono del SNA che appunto controlla la funzionalit cardiaca Agiscono su alcuni parametri elettrofisiologici,interferendo con i Meccanismi Aritmogeni, che sono: velocit di conduzione strettamente correlata alla velocit di ascesa del potenziale dazione e allampiezza del potenziale dazione (le fibre calciodipendenti sono fibre lente, mentre quelle sodio-dipendenti sono fibre veloci) refrattariet assoluta(potenziale di plateau,quando il 100% dei canali si trovano nello stato inattivo)e relativa(i canali ritornano gradualmente durante la fase 3 di ripolarizzazione dallo stato inattivo allo stato di riposo con recupero delleccitabilit) durata del potenziale dazione che non una indicazione assoluta della durata del periodo refrattario perch esistono delle condizioni in cui il rapporto tra la durata del periodo refrattario e la durata del potenziale dazione superiore a 1la durata del periodo refrattario superiore a quello del potenziale dazione e questo avviene gi fisiologicamente:ad esempio le cellule del nodo atrioventricolare rispetto alle fibre da lavoro cardiaco rimangono refrattarie per un periodo superiore alla durata del potenziale dazione perch i canali del Ca2+ a differenza dei canali del Na+ hanno bisogno di un tempo pi lungo per recuperare,ritornare dallo stato inattivo allo stato di riposo;il tessuto ischemico,che parzialmente depolarizzato,presenta una ridotta velocit di recupero dei canali o addirittura una persistenza dei canali allo stato inattivo. Quindi i farmaci antiaritmici agiscono sui MECCANISMI ARITMOGENI che sono anomalie della genesi del potenziale dazione battiti prematuri o tachicardie ventricolari automatismo aumentato,caratteristica delle strutture pacemaker che presentano la fase 4 di depolarizzazione diastolica. I fattori che agiscono sulla pendenza della fase 4 possono modificare lautomatismo oppure generare un automatismo anomalo,che sfugge al controllo del nodo senoatriale: un esempio dato dalle cellule ventricolari depolarizzate da un evento ischemico
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automatismo innescato,attivit automatica innescata dallo stesso potenziale dazione e determinata dai post-potenziali precoci, depolarizzazioni che interrompono il potenziale dazione durante la ripolarizzazione dovuti al prolungamento del potenziale dazione stesso per ipokaliemia o fattori che bloccano i canali a perdita di K +(o pi in generale la perdita di K+ dalla cellula)possono provocare allungamento del tratto QT e torsioni di punta, ossia tachicardia ventricolare polimorfa; post-potenziali tardivi, oscillazioni del potenziale di membrana che insorgono dopo il potenziale dazione per un sovraccarico di Ca 2+ intracellularese raggiungono un ampiezza sufficiente possono scattare i battiti innescati,pu innescarsi (anche per i post-potenziali precoci) un attivit automatica che si automantiene in presenza di un substrato aritmogeno,ad esempio il ventricolo danneggiato da un evento ischemico; anomalie della conduzione, sostenute dai cosiddetti circuiti di rientro,alla base delle tachicardie sopraventricolari(flutter e fibrillazione atriale) e della fibrillazione ventricolaretutti gli interventi sulla velocit di conduzione o sul periodo refrattario sono in grado di abolire i circuiti di rientro I farmaci antiaritmici appartengono a 4 classi(I,II,III,IV)distinte in base al bersaglio molecolare: I. bloccano i canali rapidi del Na + voltaggio dipendenti;entro questa classe stata fatta una ulteriore suddivisione nelle sottoclassi IA (Chinidina,Procainamide e Isopiramide),IB(Lidocaina,Mexiletina,Fenitoina,noto antiepilettico e Tocainide, non pi utilizzata per la rilevazione di effetti collaterali particolarmente gravi) e IC (Flecainide,Propafenone e Lorcainide) -bloccanti,noti antiaritmici che sfruttano il blocco del recettore 1 cardiaco Bloccano i canali per il K+ voltaggio dipendenti(Sotalolo che funziona anche come -bloccante pur avendo notevole specificit dazione per i canali del K+,Amiodarone o Cordarone, Ibutilide e Dofetilide) Ca2+-antagonisti,bloccano i canali lenti del Ca 2+;non tutti sono utilizzati specificamente con questa funzione,solo quelli della sottoclasse delle fenilalchilammine (Verapamil,Gallopamil e Diltiazem);non rientrano quelli della sottoclasse delle diidropiridine che attraverso la vasodilatazione inducono tachicardia riflessa in quanto non sono dotati di azione cardiodeprimente diretta,per questo non sono usati come antiaritmici

II. III.

IV.

V.

Miscellanea, altri farmaci come Digossina(glicoside cardioattivo usato nel trattamento dellinsufficienza cardiaca congestizia o in emergenza come antiaritmico),Adenosina

I CLASSE le caratteristiche differenziali delle diverse sottoclassi sono: Diversa affinit per lo stato attivo o inattivo del canale del Na+;i farmaci delle sottoclassi IA e IC sono molto affini allo stato attivo,agiscono sulla fase 0 del potenziale dazione diminuendo la velocit di ascesa e lampiezza dello stesso che sono correlate alla velocit di conduzione dunque influenzano la velocit di conduzione;i farmaci delle sottoclassi IB sono affini allo stato inattivo del canale,agiscono sulla fase 2 del potenziale dazione e non modificano la velocit di conduzione. Il blocco del canale regredisce durante la fase di riposo in entrambi i casi. Diversa velocit di dissociazione dal canale; questo spiegherebbe il cosiddetto blocco residuo ad ogni battito; I farmaci delle classi IA e IC hanno una cinetica pi lenta,cio si distaccano pi lentamente dal recettore e agiscono in fase diastolica a differenza di quelli della sottoclasse IB che hanno una cinetica di dissociazione pi rapida e non agiscono in fase diastolica a meno di non trovarsi in condizioni specifiche(tachiaritmie e battiti precoci nei quali si riduce lintervallo tra un battito e laltro e dunque nonostante il farmaco sia a cinetica rapida residua un blocco ad ogni battito, oppure quando il potenziale di riposo si riduce per depolarizzazione conseguente ad ischemia aumento della frazione di canali inattivati-infatti la sottoclasse IB viene usata nel trattamento delle aritmie ventricolari di origine ischemica)infine non inducono il blocco residuo ad ogni battito. Diverso profilo di sicurezza,riferito soprattutto agli effetti collaterali cardiaci in quanto questi farmaci possono indurre essi stessi aritmie con gli stessi meccanismi con i quali interferiscono con i meccanismi aritmogenieffetti pro-aritmici sono la tachicardia ventricolare,prolungamento del tratto QT e le torsioni di punta dovute sempre agli stessi meccanismi che sono alla base della azione antiaritmicaprolungamento della ripolarizzazione,sviluppo di postpotenziali precoci,modificazioni delle propriet dei circuiti di rientro con modificazioni della velocit di conduzione;In questo senso i farmaci delle sottoclassi IA e IC hanno un profilo di sicurezza pi elevato

CHINIDINA(IA)isomero ottico del chinino(antimalarico) che si estrae dalla pianta Cincona Blocca i canali rapidi del Na + in tutte le fibre ma pu svolgere altre funzioni come: Blocca i vari tipi di canali per il K+ Blocca i canali del Ca+ Azione anticolinergica o vagolitica (M2) Azione -bloccante

Riduce la velocit di conduzione perch diminuisce la velocit di ascesa (fase 0) e lampiezza del potenziale dazione, poi deprime lautomatismo fase 4(bloccante dei canali del Ca2+),prolunga la ripolarizzazione fase 3- (bloccante dei canali del K+) e la durata del potenziale dazione. Leffetto vagolitico o anticolinergico si evidenzierebbe qualora il farmaco fosse somministrato per via endovenosa aumento della frequenza cardiaca e della velocit di conduzione,effetto inotropo negativo(deplezione di Na + e Ca2+),riduzione della gittata cardiaca e azione 1-bloccante con riduzione della pressione(riduzione delle resistenze vascolari periferiche) per motivazioni la Chinidina viene somministrata unicamente per via orale queste

Viene formulata come Solfato e come Gluconato con velocit di assorbimento biodisponibilit diverse: Chinidina Solfatobiodisponibilit 80%,assorbita pi rapidamente Chinidina Gluconatobiodisponibilit 71% e assorbimento pi lento Si lega in particolare a 2 proteine plasmatiche,Albumina e 1-Glicoproteina Acida; ha unemivita di 11h viene metabolizzato a livello epatico dal citocromo 3A4 ricavando la 3-idrossichinidina e altri metaboliti demetilati eliminati attraverso le urine (20%=frazione di farmaco immodificata eliminata attraverso le urine). Tutti i farmaci induttori del CYP3A4(antiepilettici: fenobarbital, fentoina) accelerano il metabolismo della chinidina riducendone lemivita plasmatica. Per contro la Chinidina un inibitore del CYP2D6 inibendo dunque la metabolizzazione dei suoi substrati farmaceutici(codeina,morfina) Indicazioni duso sono il trattamento di flutter e fibrillazione atriale proprio per lazione vagolitica e anticolinergica in associazione ad un trattamento collaterale di digitalizzazione poich la digossina,proprio perch dotata di un azione vago mimetica,controbilancia lazione vago litica della Chinidina Gli effetti collaterali sono:
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Sincope da Chinidina,dovuta ad aritmie ventricolari parossistiche,ossia che insorgono e cessano bruscamente e che possono durare da un minuto fino a qualche ora Torsione di Punta,dovuta al blocco del canale del K+,che risponde al trattamento con Mg2+ Sintomi gastroenterici:nausea,vomito e diarrea tra i quali la diarrea pu contribuire alla perdita di K+ contribuendo al rischio della torsione di punta Reazioni idiosincrasiche(non correlate al meccanismo dazione del farmaco):manifestazioni cutanee,febbre,trombocitopenia,tossicit epatica,anemia emolitica, effetto curaro-simile poich blocca i canali del Na del recettore nicotinico di placca interferendo con la trasmissione neuromuscolare; Cinconismo(dalla pianta Cincona dalla quale si estrae il chinino) con tinnito,offuscamento della vista,cefalea,vertigini PROCAINAMIDE(IA)derivato della procaina,effetti sovrapponibili a quelli della chinidina ma differisce da essa per lessere priva di propriet vagolitiche(recettore M2) e 1-bloccanti. Proprio per questi motivi pu essere somministrata per via orale e anche per via parenterale. Ha una buona disponibilit per via orale,viene assorbito piuttosto velocemente raggiungendo la massima concentrazione plasmatica in 1-2 h; Ha un emivita compresa tra 6-10 h e non si lega in grande quantit alle proteine plasmatiche ma possiede affinit soprattutto per la 1-glicoproteina acida quindi il legame alle proteine plasmatiche aumenta in tutte le condizioni in cui aumenta la 1Glicoproteina Acida(infarto del miocardio). Subisce il metabolismo epatico,soprattutto acetilazione con formazione di Nacetilprocainamide e Acido Paraaminobenzoico, due metaboliti che verranno eliminati attraverso i reni. NB:Lacetilazione ha una distribuzione bimodale nellambito della popolazione,permettendoci di distinguere individui acetilatori rapidi e acetilatori lenti. In caso di insufficienza renale negli individui acetilatori lenti ci pu essere laccumulo del farmaco,condizione per la quale si rende necessario il monitoraggio della concentrazione plasmatica del farmaco, pu essere somministrata sia per via orale che per via parenterale. Indicazioni duso sono rappresentate soprattutto dalla prevenzione e il trattamento di extrasistolia ventricolare, tachicardia ventricolare, infarto del miocardio in fase acuta in forme resistenti allazione della lidocaina,aritmie
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ipercinetiche atriali refrattarie ad altri trattamenti. Se ne pu dedurre che non un farmaco di prima scelta come la lidocaina per le aritmie post-infartuali su base ischemica o altri per le aritmie ipercinetiche atriali e il motivo risiede negli effetti collaterali: Cardiovascolari:ipotensione,rallentamento del velocit di conduzione,torsioni di punta soprattutto se si raggiungono elevate concentrazioni plasmatiche Extracardiovascolari: nausea, vomito, diarrea; potendo superare la barriera ematoencefalica depressione,psicosi,convulsioni;un effetto collaterale degno di nota la Sindrome Lupoide che si presenta con una incidenza piuttosto elevata,30% dei pazienti trattati cronicamentepresenza di anticorpi antinucleo che persiste per diversi mesi anche dopo la sospensione del trattamento i pazienti lamentano artralgie soprattutto alle piccole articolazioni che ricordano molto le artralgie di tipo psoriasico

DISOPIRAMIDE(IA)stesse propriet bioelettriche della chinidina ma non un antagonista del recettore adrenergico e conserva lattivit anticolinergica(recettore M2). Somministrata per via orale viene assorbita completamente e rapidamente,in 1-2 h raggiunge la massima concentrazione plasmatica e raggiunge una elevatissima biodisponibilit. Si distribuisce ampiamente in tutti i tessuti,attraversa anche la barriera placentare e viene escreto nel latte materno. Si lega alle proteine plasmatiche ma il legame dose dipendente,cio allaumentare della concentrazione plasmatica di farmaco si avr la saturazione dei siti di legame con riduzione della quota legata e aumento della frazione libera. Viene metabolizzata nel fegato andando incontro a reazioni di dealchilazione che generano dei metaboliti attivi mentre 60% la quota di farmaco che viene eliminata immodificata nelle urinein corso di insufficienza renale viene ostacolata leliminazione della forma attiva del farmaco con prolungamento dellemivita che pu raggiungere le 8 ore utilizzata nel trattamento del flutter e della fibrillazione atriale. Gli effetti collaterali sono: Cardiovascolari: Effetto inotropo negativo,pu precipitare in uno scompenso cardiaco,nei soggetti con disturbi di conduzione pu indurre blocco atrioventricolare(aumento eccessivo della velocit di conduzione) e per il blocco del canale del K pu indurre le torsioni di punta
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Extracardiaci:ritenzione urinaria,secchezza fauci,stipsi,riacutizzazione del glaucoma

delle

LIDOCAINA(IB)farmaco di elezione nel trattamento delle aritmie postinfartuali proprio perch attivo sul tessuto depolarizzato per eventi ischemici e inoltre anche un importantissimo farmaco anestetico locale:per questi 2 impieghi cambia la modalit duso del farmaco: Come antiaritmico non si pu somministrare per altre vie se non attraverso la via endovenosa in quanto subisce totalmente il metabolismo di primo passaggio,dunque sarebbe estratta totalmente a livello epatico e la sua biodisponibilit non sarebbe tale da sortire effetti terapeutici. Come anestetico locale viene utilizzato con diverse modalit a seconda della finalit:anestetico tronculare,per via topica,epidurale e spinale

Lemivita di circa 100 minuti e a livello epatico vengono prodotti dei metaboliti attivi,Monoetil-Glicin-Xilidite e Glicin-Xilidite,che andranno a bloccare i canali del Na+. Ha una elevatissima affinit di legame con la 1-Glicoproteina Acida e in parte si lega anche allAlbuminala percentuale di legame del farmaco alle proteine plasmatiche aumenta in tutte le condizioni in cui aumentano i livelli di 1Glicoproteina Acida(riduzione della frazione libera attiva),prima fra tutte linfarto del miocardio in fase acuta,mentre nellIpoalbuminemia si realizza un aumento della frazione libera attiva. In corso di Insufficienza renale si pu avere laccumulo dei metaboliti attivi predisponendo allinsorgenza di effetti tossici. Indicazioni duso sono extrasistolia,tachicardia ventricolare in fase acuta infartuale Tra gli effetti collaterali:
1) prevalgono quelli a carico del SNC:sono molto sensibili allazione della

Lidocaina i neuroni inibitori che liberano GABA e in particolare i canali del Na+ presenti sui terminali GABAergici e sui corpi cellulari viene inibita la depolarizzazione che fondamentale per lesocitosi regolata dei neurotrasmettitorifenomeni di eccitazione con convulsioni che si trattano con Diazepam, modulatore allosterico positivo del recettore per il GABA;sonnolenza,parestesie,fascicolazioni muscolari,manifestazioni psicotiche 2) A livello del sistema cardiovascolare si evidenziano in presenza dei fattori di rischio:Nei soggetti con blocco atrioventricolare pu deprimere i centri
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automatici sussidiari con transizione dal blocco parziale a blocco completo;la somministrazione in bolo per via endovenosa pu ridurre la gittata cardiaca,indurre ipotensione grave;nei soggetti con malattia del nodo del seno pu determinare arresto sinusale,una delle condizioni in cui la lidocaina agisce in fase diastolica nelle cellule pacemaker la fase 4(diastolica) del potenziale dazione sostenuta s dallingresso di Ca 2+ nelle cellule del nodo senoatriale ma anche dallingresso di una corrente mista Na+-K+ allinterno delle cellule. La TOCAINIDE(IB) non viene pi utilizzata per gli effetti collaterali gravi osservati che sono laplasia midollare fatale e la fibrosi polmonare. MEXILETINA(IB)analogo della Lidocaina con stesso profilo farmacodinamico e la stessa indicazione duso pur venendo somministrata per via orale perch non subisce metabolismo di primo passaggio a livello epaticobiodisponibilit=90% e raggiunge la massima concentrazione plasmatica in 2-3 h Si lega soprattutto allalbumina avendo bassa affinit per la 1-Glicoproteina Acida a differenza della Lidocaina. Ampio volume di distribuzione con emivita plasmatica tra 10-14 h a differnza dei 100 minuti della Lidocaina. Tra gli effetti collaterali rientrano nausea e tremori PROPAFENONE(IC)esercita diverse funzioni: 1) Blocca i canali per il Na+,stesso profilo funzionale della Chinidina 2) Blocca i canali del K+ 3) Blocca i canali del Ca 2+,meno efficace,potenza tra 20-100 volte inferiore,rispetto ai Ca-antagonisti per antonomasia come Il Verapamil 4) Azione -bloccante,40 volte meno efficace rispetto ai -bloccanti per antonomasia come il Propanololo Quindi lazione Ca2+-antagonista e lazione -bloccante si evidenzieranno a fronte di elevate concentrazioni di farmaco a dosi terapeutiche riduce soprattutto la velocit di conduzione mentre a dosi elevate deprime la funzione sinusale a seguito del blocco del canale del Ca(i potenziali in fase 0 a livello del nodo senoatriale sono Ca2+-dipendenti). Si somministra per via orale,con una biodisponibilit non elevatissima compresa tra 10 e 50%;attraverso il metabolismo di primo passaggio viene convertita in un metabolita attivo idrossilato,il 5-idrossiPropafenone,ad opera del CYP2D6.
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NB:la funzione di idrossilazione del CYP2D6 ha una distribuzione bimodale nellambito della popolazione con metabolizzatori lenti e metabolizza tori rapidi;nei metabolizzatori lenti lentit del metabolismo di primo passaggio ridotta rispetto ai metabolizzatori rapidi. Emivita compresa 6-7 h che si allunga nei soggetti idrossilatori lenti a 16-17 h. Utilizzato per via orale nella terapia cronica della tachicardia sopraventricolare Gli effetti collaterali sono cardiovascolari:ipotensione,blocco intraventricolare,effetto inotropo linsufficienza cardiaca della negativo che pu conduzione precipitare

extracardiaci: nausea, disturbi visivi, rash, cefalea, vertigini, sudorazione, disgeusia (distorsione o abbassamento del senso del gusto), alterazioni dellolfatto FLECAINIDEderivato florurato della procainamide. Una caratteristica tipica della Flecainide anche se condivisibile da molti farmaci che si comportano come anestetici locali il blocco dei canali per il Na +con modalit e frequenza voltaggio-dipendente,vuol dire cio che il farmaco ha affinit per lo stato attivo del canale e quanto maggiore la frequenza di scarica della struttura eccitabile,tanto maggiore il blocco il distacco dei farmaci dal proprio bersaglio avviene nellintervallo tra un potenziale e laltro quindi quanto pi elevato il ritmo di scarica tanto maggiore sar il blocco perch ci sar un blocco residuo ad ogni battito. Dunque col blocco del canale del Na +viene ridotta la velocit di conduzione in tutte le fibre contrattile del miocardio atriale e ventricolare. Presenta attivit di blocco dei canali del K e questo determina un prolungamento del potenziale dazione per prolungamento del periodo refrattario. Si somministra per via orale, avendo biodisponibilit elevata= 90-100%;Si lega alle proteine plasmatiche con una certa affinit soprattutto per lAlbumina(40%) piuttosto che per la 1-Glicoproteina Acida. Viene metabolizzata attraverso reazioni di dealchilazione, ossidazione e coniugazione con acido glucuronico ad opera del CYP2D6,i metaboliti cos ricavati vengono eliminati per via renale e 10-50% la frazione di farmaco immodificata eliminata. Anche in questo caso vale il discorso dei metabolizzatori lenti e rapidi con le prevedibili ricadute sullemivita plasmatica del farmaco e giustificandone lampio range emiviita=compresa tra 12 e 24 h. Indicazioni duso sono tachiaritmie sopraventricolari.
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Effetti collaterali: Cardiaci:pu far precipitare lo scompenso cardiaco,dare aritmie parossistiche o blocco atrioventricolare soprattutto nei pazienti con disturbi di conduzione intraventricolare. Extracardiaci:offuscamento della vista riscontrato frequentemente; vertigini, torpore, astenia, diplopia, fenomeni gastroenterici

CLASSE II vi rientrano i farmaci che bloccano i recettori cardiaci,selettivi e non selettivi,con propriet antiaritmiche e alcuni si usano per terapie croniche o per le emergenze come lEsmololo,che viene idrolizzato rapidamente per questo deve essere somministrato per via endovenosa. Le propriet antiaritmiche sono dovute al blocco del recettore 1-cardiaco associato alle proteine Gs espresso a livello delle fibre pacemaker e fibre muscolari da lavoro atriali e ventricolari e poich il cAMP controlla la funzione dei canali ionici a livello delle strutture pacemaker attivazione Adenilato Ciclasi con produzione di cAMPattiva protein chinasi che a loro volta attivano canali del Ca2+,favorendone lingresso nella cellula il blocco del recettore implica la diminuzione del cAMP intracellulare,quindi ridotta attivazione delle protein chinasi e ridotto ingresso di Ca. A livello delle cellule Pacemaker esistono dei canali cationici,conducenti sia Na+ che K+,alla base dunque di una corrente mista responsabile della Fase 4 diastolica del potenziale dazione. Sono attivati direttamente dal cAMPquando si avr la riduzione del cAMP avremo da un lato la riduzione dellingresso di Ca e dallaltro sar bloccato lingresso della corrente mista Na+-K+. Verranno ridotti la frequenza sinusale,la velocit di conduzione e la contrattilit. Le indicazioni duso sono le tachicardie sopraventricolari e ventricolari sostenute da una iperattivit del sistema simpatico,aritmie post-infartuali e fibrillazione atriale. CLASSE III Bloccano il canale del K+ voltaggio dipendente,che agiscono in fase 3 del potenziale dazione,prolungando la ripolarizzazione e la durata del potenziale dazione stesso. SOTALOLO:bloccante non selettivo dei recettori 1-2 cardiaci oltre che del canale del K+prolunga la durata del potenziale dazione in tutte le cellule cardiache,in particolare come bloccante 1 riduce la velocit di conduzione a livello atrioventricolare e prolunga la refrattariet a livello del nodo atrioventricolare. Agisce sulla velocit di conduzione solo nelle strutture pacemaker ma non nelle strutture a risposta rapida.
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Si pu impiegare sia per via endovenosa che per via orale per il trattamento di fibrillazione atriale, flutter e tachicardie ventricolari. Se insistono fattori di rischio come i dosaggi elevati,linsufficienza renale o ipokaliemia il Sotalolo pu indurre torsioni di punta. Il Sotalolo un farmaco idrosolubile, non dipende dal metabolismo epatico per la sua eliminazione come altri -bloccanti tipo il Propanololo il farmaco viene eliminato completamente attraverso la clearance renale con importanti implicazioni per i pazienti con insufficienza renale. AMIODARONEanalogo strutturale dellormone tiroideo potendo per bloccare non solo il canale del K+ ma anche quelli del Na +, del Ca2+ e i recettori adrenergici sia che prolungamento del periodo refrattario e del V dazione,riduce la velocit di conduzione e deprime lautomatismo Si somministra per via orale con biodisponibilit del 30%,percentuale di legame alle proteine plasmatiche=100%,emivita di 30gg,il che significa che il farmaco comincerebbe ad agire e raggiungerebbe la concentrazione stazionaria terapeuticamente attiva dopo circa 4-6 emivite:ne consegue,con una emivita cos lunga, stabilire una dose di attacco seguita poi da dosaggi quotidiani corrispondenti alla quantit di farmaco giornalmente eliminata. Quando si somministra la dose dattacco induce nausea mentre nella terapia di mantenimento si hanno effetti collaterali o Cardiaci:bradicardia sinusale,pu indurre un blocco cardiaco,scompenso cardiaco,torsione di punta(caratteristica di tutti i farmaci che bloccano il canale del K) o Extracardiaci legati allaccumulo tissutale del farmaco:fibrosi polmonare in presenza di patologie polmonari intercorrenti,formazione di micro depositi corneali,essendo un analogo dellormone tiroideo pu indurre alterazioni della funzione tiroidea,disfunzioni epatiche con aumento delle transaminasi,depositi a livello cutaneo con ricomparsa di ipersensibilit e discromie cutanee,alterazioni della conduzione nervosa a livello periferico(neuropatie periferiche motorie e sensitive) Lunga durata dazione dato che anche dopo la sospensione della terapia continua ad agire per un periodo di circa 2-4 settimane. un farmaco che si accumula in diversi tessuti,attraversa persino la barriera placentare ed metabolizzato a livello epatico dal CYP3A4 formando il DesetilAmiodarone,attivo come antiaritmico e inibitore di diverse isoforme del citocromo P450:proprio per questo motivo lamiodarone un farmaco che si presta a numerose interazioni farmacologiche
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Le indicazioni duso sono la tachicardia ventricolare ricorrente,fibrillazione ventricolare resistente ad altri farmaci e fibrillazione atriale IBUTILIDEblocca solamente i canali del K +,prolungando la ripolarizzazione e la durata del potenziale dazione. Si impiega per via endovenosa per il trattamento di flutter e fibrillazione atriale. Emivita compresa tra 2-12 h in dipendenza della saturazione del metabolismo epatico che pu verificarsi a fronte di una infusione prolungata ed elevate concentrazioni plasmatiche. Lunico effetto collaterale la torsione di punta,direttamente correlata al blocco del canale del K DOFETILIDEsolo azione bloccante dei canali del K e si utilizza per il trattamento della fibrillazione atriale per via endovenosa e viene eliminata esclusivamente dal rene in forma immodificata. BRETILIObloccante del canale del K e interferisce anche col sistema noradrenergico:da un lato favorisce la liberazione della noradrenalina dalle terminazioni simpatiche postgangliari e dallaltro ne inibisce la ricaptazione tanto che si recupera l80% del neurotrasmettitore che viene poi depositato. Viene somministrato per infusione endovenosa nel trattamento della fibrillazione ventricolare inducendo una ipertensione transitoria,dovuta alla capacit del Bretilio di favorire il rilascio di Noradrenalina dalle terminazioni simpatiche e inibirne la captazione,determinando un depauperamento delle scorte di catecolamine,motivo per il quale allipertensione segue lipotensione. CLASSE IV Ca2+-antagonisti,soprattutto Verapamil e Diltiazem sono bloccanti puri dei canali lenti del Ca. Come antiaritmici rallentano la velocit di conduzione. Le indicazioni duso sono aritmie sostenute da circuiti di rientro soprattutto quelli che comprendono il nodo atrioventricolare e il trattamento delle tachicardie sopraventricolari ALTRI ANTIARITMICI-MISCELLANEA ADENOSINAnucleoside che si somministra per via endovenosa in bolo e nel trattamento delle tachicardie parossistiche sopraventricolari da rientro. Interagisce con un recettore specifico A1 accoppiato a una proteina Gi inibitoria determinando da un lato con riduzione dei livelli di cAMP intracellulari e dallaltra le subunit attivano i canali del K e questultima induce un iperpolarizzazione a livello atriale e a livello dei nodi senoatriale e
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atrioventricolare. Riduce la durata del V dazione,rallenta lautomatismo e possiede un azione antiadrenergica aspecifica per attivazione del recettore A1riduzione conseguente di cAMP: rende ragione della riduzione della corrente di Ca e laumento della refrattariet a livello del nodo atrioventricolaremolto utile nellantagonizzare i post-potenziali tardivi indotti dallattivazione adrenergica Ha una emivita breve perch viene captato da molti tessuti;ha anche un profilo di sicurezza elevato perch sono stati osservati effetti collaterali ma transitori di brevissima durata:fenomeni vasomotori,calore al volto e al collo, dolore toracico transitorio, asistolia (dura meno di 5 sec). Inoltre i recettori A 1 sono espressi anche nella muscolatura bronchiale quindi si potrebbero verificare broncospasmo e dispnea DIGOSSINAappartiene alla categoria dei glicosidi cardioattivi e si usa per trattare le aritmie(fibrillazione atriale) per via endovenosa in condizioni di emergenza:inibisce la Na-K ATPasi con azione vago mimetica azione sul recettore M2 accoppiato a proteine G di tipo inibitorio con riduzione dei livelli di cAMP e attivazione dei canali per il K riduzione della corrente del Ca2+ a livello del nodo atrioventricolare con aumento della refrattariet del nodo e attiva le correnti di K+ a livello della muscolatura atriale con riduzione della durata del potenziale dazione. NB:I glicosidi hanno emivite molto diverse in base al farmaco considerato:i glicosidi cardioattivi come la Digitossina(emivita 5-7gg) richiedono assolutamente lutilizzo della dose digitalizzante rapida. La Digitossina in particolare viene usata nel trattamento dellinsufficienza cardiaca congestizia o cardiopatia dilatativaLa terapia prevede una dose di attacco con una dose di mantenimento. Capite bene che un farmaco con un emivita di 5-7gg comincerebbe a dare effetti terapeutici dopo 4-6 emivite=5gg(emivita del farmaco) x 6gg(emivite necessarie per la comparsa di effetti terapeutici)=30dopo un mese si avrebbero effetti terapeutici il che inaccettabile perch non si pu attendere tempi cos lunghi per lazione di questi farmaci. Lemivita della digossina,essendo compresa tra 33-36 h, consente di impiegarla senza dose digitalizzante nella terapia della insufficienza cardiaca congestizia poich raggiungerebbe la concentrazione steady state efficace in un tempo accettabile a tal punto che contro indicato la dose di attacco digitalizzante perch predisporrebbe ad effetti collaterali proaritmici; nelle emergenze ossia nel caso della fibrillazione atriale,solo in questo caso consentito lattacco con una dose demergenza per avere dunque un effetto immediato.

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