Antimalarici

FARMACIANTIPROTOZOARI
Numerosifarmacidivarianaturachimicavengonoutilizzatinellacuradellamalariaedialtre
malattie tropicali quali lamebiasi, la tripanosomiasi (malattia del sonno) e la leishmaniasi
(kalaazar).Questemalattieinfettivesonoprovocatedaagentipatogeniappartenentiallafamiglia
dei protozoi ed i farmaci antimalarici, antiamebici, tripanocidi che le combattono sono detti
chemioterapiciantiprotozoari.
Antimalarici
La malaria al quarto posto tra le malattie infettive pi diffuse al mondo, dopo le infezioni
gastrointestinali,latubercolosiedilmorbillo.CausatadaprotozoiparassitidelgenerePlasmodium,
la malattia trasmessa alluomo dalla puntura della zanzara femmina del genere Anopheles.
Lavventodegliinsetticidi,lacuiazionedistruttriceneiconfrontidellezanzareapportatricidella
malariahaavutounapartedeterminanteperlaprevenzionediquestamalattia,elascopertadi
numerosifarmacidisintesiefficacicomeantimalaricihafattoschelamalariasiastatadebellatain
moltiPaesi,tuttaviaessatuttoraunamalattiaendemicatipicadellAfricatropicaleedialcune
zone dellAfrica settentrionale, del Sudamerica, dellAmerica centrale, dellAsia e del Medio
Oriente.
Recentementesiavutaintuttoilmondounarecrudescenzaimpressionantedicasidimalaria.E
statocalcolatochesimanifestanoogniannotrai300edi500milionidicasiclinicidimalaria,con
unamortalitchesiaggiraintornoa1,52,7milioniannualmente.Lamaggiorpartediquesticasi
mortali riguardano bambini al di sotto dei cinque anni di et. Nel 1994 quasi 2,3 miliardi di
persone, pari al 41% della popolazione mondiale, vivevano in aree a rischio di trasmissione
malarica.Sebbenediffusaintuttoilmondo,il90%deicasisonostatiriportatiinAfricatropicale.
Parecchifattorisonoallabasedellaumentodellatrasmissioneedelladiffusionedellamalaria.Uno
di questi lo spostamento rapido, come mai in precedenza, di popolazioni umane entro aree
endemiche.Perlaprimavoltanellastoriaumanastannoavendoluogosulargascalamigrazionisia
temporaneechepermanentidipopoli:neiprimianninovantaoltre500milionidipersonehanno
attraversatoogniannoiconfiniinternazionali.Questemigrazionisonoalimentatedallapossibilit
ditrasportirapidiedallaumentostessodellapopolazione,chehaportatoalloccupazionediaree
endemicheuntemporurali.
Secondariamente, anche il degrado ambientale fonte di preoccupazione. Il riscaldamento del
globopotrebbecondurreadunalterazionedeimodelliattualiditrasmissionedellinfezioneeadun
aumentodizanzareAnopheles.
Tuttaviailveroproblemalaumentodellaresistenzaagliattualichemioterapiciantimalarici,che
rende assolutamente necessario lo sviluppo di nuovi farmaci. Gli antimalarici che hanno
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Antimalarici
rappresentato finora il sostegno principale della terapia stanno perdendo rapidamente efficacia
quando usati da soli od in combinazione con altri chemioterapici contro il principale agente
eziologicodellamalaria,il P.falciparum.Questoverosoprattuttoperlaclorochina,farmaco
antimalaricodiprimalineanegliultimiquarantaanni:nel1994soltantoinAmericaCentraleedin
EgittononsonostatievidenziaticeppidiP.falciparumresistentiallaclorochina.
Svariatenuoveclassidiagentiantimalaricisonostatesviluppatedurantegliultimianni,maperlo
pi presentano notevoli limitazioni. Un approccio nuovo e apparentemente promettente nella
terapiaantimalaricariguardalimpiegodiinibitoridelleproteasialfinediinterferireconlacapacit
delmicrorganismodidegradareedutilizzarelemoglobinadellospitecomefontedinutrimento.Il
parassita malarico ha una capacit limitata di sintetizzare aminoacidi e li deve perci trovare
preformati neIlambiente intraeritrocitario. Daltra parte la concentrazione di aminoacidi liberi
allinternodeglieritrocitiinsufficienteagarantirelacrescitaeladifferenziazionedelparassita,
chepertantoricorrealladegradazionedellemoglobinaperprocurarsigliaminoacidinecessaried
anche energia. Durante la fase eritrocitaria del suo ciclo vitale il Plasmodium in grado di
degradare ad aminoacidi singoli fino all80% dellemoglobina presente nel globulo rosso.
Linterferenza con il catabolismo dellemoglobina da parte di vari antimalarici (clorochina)
determina effetti selettivamente tossici per il parassita. Sebbene lesatto meccanismo della
degradazione dellemoglobina sia ancora da chiarire, evidente che tanto proteasi aspartiche
(plasmepsinaIeII)quantoproteasiacisteina(falcipaina)sonocoinvoltenelprocessocatabolico.
Lidentificazionediinibitori specifici enonpeptidicidiquesteproteasipotrebbecondurrealla
scopertadiutilichemioterapiciantimalaricidinuovaconcezione.
Unproblemadanonsottovalutarenellaricercadinuovichemioterapiciantimalarici laspetto
economico. Se da un lato c bisogno urgente di nuovi farmaci, pi efficaci e poco costosi,
dallaltrononcisonoindustrieconagentiantimalariciinsviluppo.Cidovutoalfattochela
malariacolpiscesoprattuttoregionidelmondopocosviluppate,conscarserisorseeconomichee
nessuna industria farmaceutica, mentre le industrie pi importanti, che potrebbero applicare le
modernetecnologiedeldrugdiscoveryalsettoredegliantimalarici,sonopresentiinEuropa,Stati
UnitieGiapponeesonorestieadimpegnare enormicapitali inunsettoredella chemioterapia
destinatoquasiesclusivamenteaimercatidelterzomondo.
ItipidiPlasmodiumchepossonoinfettareluomosonoilP.malariae,ilP.vivax,ilP.ovaleedil
P.falciparum.Il P.malariae provoca lacosiddetta malaria quartana, che caratterizzata da
accessidifebbrechesiripetonoogniquartogiornodimalattia.IlP.vivaxedilP.ovalecausanola
malariaterzanabenignaconricadutediaccessidifebbreogniterzogiorno.Il P.falciparum
infineprovocalamalariaterzanamaligna,untipodimalariaperniciosachepuesseremortale.
NellaTavola1vienetratteggiatoilciclovitaledelPlasmodium.Losviluppodelparassitamalarico
avvienepartenelluomo(cicloasessuato)epartenellazanzara(ciclosessuato).Ilcicloasessuato
nelluomoiniziaconlapunturadapartedellazanzaraAnophelesinfetta,checonlasalivainietta
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Antimalarici
nellacorrentesanguignadellospiteiplasmodisottoformadisporozoiti.Questiraggiungonoil
fegatoedinvadonolecelluledelparenchimaepaticodovesisviluppanoinschizontiesoeritrocitari
o tissulari. Grazie alla pi elevata velocit di replicazione del DNA finora vista in cellule
eucariotiche, nel giro di dieci giorni da ogni singolo parassita originano circa 10.000 nuovi
parassiti,dettimerozoiti,cheritornanonelsangueedinvadonoglieritrociti.Quiil Plasmodium
continuailsuocicloreplicativoasessuatodandovitaaglischizontieritrocitari(dapprimaschizonti
anulari,poitrofozoitiedinfineschizonti),ognunodeiqualicontienecirca20merozoitifigli.A
questopuntoiglobulirossisiromponoedimerozoitidiffondononelsangueandandoadinfettare
ciascunounnuovoglobulorosso,cosicchnelgirodipochigiorniilnumerodeimerozoitipu
arrivarea1011!Questocicloeritrocitariorichiede48oreperilP.falciparumegliaccessidifebbre
checaratterizzanoildecorsodellamalariavengonoacoincidereconlalisideglieritrocitiela
conseguenteinfezionedinuoviglobulirossi.
Duranteilripetersideicicliasessuatiperunapiccolaquantitdimerozoitisegueunadifferente
viadisviluppoformandogametocitimaschiliefemminilichevengonoatrovarsiincircolonel
sangue.Quandolazanzarasucchiailsanguediunindividuoinfetto,daigametocitisiliberano
nellintestino dellinsetto il gamete maschile e quello femminile ed ha luogo il processo di
fecondazione(ciclosessuato)conformazionedellozigote.Questosivaalocalizzarenellaparete
dellintestinodellazanzaradandolovocisti,allinternodellaqualedaunsingolozigoteoriginano
circa10.000sporozoiti,chepassanoinfinenelleghiandolesalivaridellinsettoedaquiconla
punturanuovamentenelluomo,completandocosilciclosessuato.Durantequestociclosessuato
possono avvenire nel parassita le mutazioni genetiche responsabili della diffusione della
chemioresistenza.
Ifarmaciantimalarici,asecondadellostadiodelciclovitaledelPlasmodiumsulqualeagiscono,
vengonodivisiinschizonticidi,sporonticidi(gametocidi)eschizonticiditissutali.
Ifarmacischizonticidiagisconosuiparassitiasessuatinellafaseeritrocitaria;essicuranolafebbre
provocatadallamalariaedeterminanolaguarigioneclinica.
Ifarmacisporonticidimiranoalladistruzionedeigametocitipresentinelsanguedelluomoper
evitarechelinfezionepossatrasmettersidalluomoallazanzara.Intalsensovieneattuatauna
profilassicausale,masolodalluomoallazanzara,mentrenonesisteunprofilatticoidealeche
inibendo lo sviluppo del parassita a livello degli sporozoiti impedisca lo svolgersi della fase
eritrocitariaequindiilmanifestarsidellasintomatologiaclinicadellinfezione(accessidifebbre).
Ifarmacischizonticiditissularivengonousatiperdistruggereleformeinfettivedelparassitaditipo
esoeritrocitario, rimaste nellorganismo delluomo dopo la guarigione clinica (distruzione delle
forme eritrocitarie); in tal modo, con la distruzione di entrambe le forme si perviene ad una
guarigioneradicale.
Infatti il trattamento soppressivo con farmaci schizonticidi, che porta alla cessazione delle
manifestazioniclinichedellamalattia,lasciaindenneilparassitanellafaseesoeritrocitariasicchsi
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Antimalarici
possono avere attacchi malarici, cio delle ricadute, dopo un certo periodo di tempo dalla
cessazione della somministrazione dellantimalarico. Ci non avviene quando si realizza una
guarigioneradicale.
I migliori schizonticidi, capaci di determinare la guarigione clinica sono la clorochina,
lamodiachinaelameflochina.Qualorasiinstaurichemioresistenzaneiloroconfrontisifaancora
oggiricorsoallachinina,antimalariconaturalecherecentementestatorivalutatodatoilnumero
semprecrescentediplasmodiclorochinaresistenti.
Proguanilepirimetamina,purprovvistidiattivitschizonticida,vengonopreferitineltrattamento
profilattico,cheseguequellosoppressivo,comeschizonticiditissutaliegametocidi.
Ifarmaciantimalariciattualmenteusatiinterapiaappartengonoalleseguenticlassi:
1.Derivatiaminochinolinici
2.Antimetaboliti
3.Derivatidellartemisinina
4.Antibiotici

1.Derivatiaminochinolinici
Lachininailpianticofarmacoantimalarico.Eunalcaloide 1otticamenteattivo(levogiro)chesi
estraedallacortecciadichina;ladrogaofficinalelacortecciachesiricavadaltroncoedairami
di varie specie di piante del genere Cinchona2 (C. ledgeriana che fornisce la china gialla, C.
succirubradacuisiricavalachinarossaeC.calisaya),appartenentiallafamigliadelleRubiacee.
LacortecciadichinastatausatapermoltisecolicomefebbrifugodagliindigenidellAmerica
Meridionale e da alcune popolazioni dellOriente. Lazione farmacologica della droga, nota in
Europadal1683,dovutaallapresenzadialcunialcaloidi,contenutinellapercentualedel78%.
Trail1811edil1847venneroisolatiiquattroalcaloidiprincipalidellachina,denominatichinina,
chinidina,cinconinaecinconidina.Nel1945stataeffettuatalaprimasintesidellachininaesolo
nel1970statopossibilerealizzareunasintesistereospecificadeiprincipalialcaloididellachina.
Oltreaiquattrogimenzionati,sonopresentinelladrogavarialtrialcaloidi,unaventinacirca,tutti
discarsaimportanzachimicaeterapeutica.
Lachininavieneestrattaindustrialmentedallacortecciadichinapolverizzataedimpastataconlatte
dicalceedunapiccolaquantitdiidratosodico,utilizzandocomesolventepetrolioobenzine
1

Sidefinisconoalcaloidi(ilnomesignificasimiliaglialcali)numerosesostanzenaturalibasichechesiricavanodal
mondovegetaleepiraramentedaquelloanimale.Essicontengonounoopiatomidiazotochefannopartenella
maggioranza dei casi dianelli eterociclici.Gli alcaloidi siritrovanonellepiantequasi sempresalificati conacidi
(lattico,malico,ossalico,tannico,citrico,tartarico,ecc...).
2
IlnomebotanicodellapiantaprendeoriginedalnomedellacontessaChinchon,mogliedelvicerdelPer,chefu
guaritadallefebbrimalaricheconestrattidicortecciadichina.

Antimalarici
pesanti.Lalcaloidemessoinlibertdaisuoisalivieneestrattoinsiemeaglialtrialcaloidipresenti
dalsolventeorganicotenutosottoagitazionemeccanicamentea50C.Silasciaquindisedimentare
ilmiscuglioelostratoorganicovieneseparato.Lasoluzioneorganicavienedibattutainunavasca
conunasoluzionediacidosolforicodiluito,cosicchglialcaloidipassanonellafaseacquosacome
solfati. Per neutralizzazione con carbonato sodico si ottiene il solfato basico di chinina
(C20H24N2O2)2 H2SO4 8H2Opocosolubileinacqua,cheprecipita evienepoipurificato per
cristallizazione da acqua, previa decolorazione con carbone animale. Nelle acque madri sono
presenti chinina, chinidina, cinconina e cinconidina che si possono frazionare per trattamento
dapprimacontartratosodico(chininaecinconidina)epoiconidratosodico(cinconina,chinidina).
La chinidina il diastereoisomero destrorotatorio della chinina. Pochissimi anni fa stato
dimostrato che la chinidina, contrariamente a quanto si riteneva in passato, pi attiva della
chinina,mapurtroppoanchemoltopitossicapercuinonutilizzabilecomeantimalarico.Mostra
notevole attivit antiaritmica ed in tale veste occupa un posto preminente fra i farmaci
cardiovascolari.
La chinina un derivato del rubano (Tavola 2) in cui il nucleo chinolinico legato a quello
chinuclidinico,o1azabiciclo[2,2,2]ottano,medianteunpontecarbinolico.
Lapresenzadi4atomidicarbonioasimmetricipudareluogoallesistenzadi2 4 =16isomeri
ottici. Poich per tutti gli alcaloidi in esame presentano la stessa configurazione ai centri
stereogeniciinposizione3e4,ladifferenzacheesistetrachininaechinidina(tracinconinae
cinconidinapericompostisenzailmetossile)imputabilesoloaicentridiasimmetriain8e9.
Questi possono determinare lesistenza di quattro isomeri ottici ed stato visto che le
configurazioni uguali sono possedute dalle coppie chininacinconidina (ambedue levogire,
disposizioneequatorialeoexodelgruppocarbinolicorispettoalnucleochinuclidinico)echinidina
cinconina (ambedue destrogire, disposizione assiale o endo del gruppo carbinolico rispetto al
nucleochinuclidinico).Questultimadisposizionespazialepermettelaformazionediunlegame
idrogenointramolecolarenellachinidina(elacinconina),cosachenonpossibileperlachinina(e
la cinconidina). Ci comporta una diversit nelle caratteristiche chimicofisiche e nel
comportamentofarmacologico.
Lachininausatainterapiacomebasetriidrataosottoformadisale(solfatoacido,solfatoneutro,
cloridrato, dicloridrato). E un ottimo antimalarico, specie nei casi in cui si sviluppi
chemioresistenzaagliantimalaricidisintesi,eportaallaguarigioneclinica.Possiedeancheazione
antipiretica edanalgesica;trovatalorautilizzazione comeamarostomachico eperstimolarele
dogliedellepartorientiduranteiltravaglio.Comeantimalaricosoppressivoladoseusualedi400
mgaldperviaorale;negliattacchiacutiladosedi0,61galgiornopertrevolte.Ilsuouso
prolungato pu provocare cinconismo, stato patologico caratterizzato da ronzio alle orecchie,
nausea,cefalea,disturbivisivieaddominali.Ladosemortaleammontaacirca8g.
Lascarsadisponibilitdicortecciadichinasulmercatomondialehaindottoalcunidecennifai
ricercatoriadelaborareantimalaricidisintesiprendendoamodellolastrutturadellachinina.Trai
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Antimalarici
prodottidisemplificazionemolecolaredellachininatroviamoderivati8amminochinolinicie4
amminochinolinici.Traiprimilaprimachinaedilsuoderivatobulachina(introdottointerapianel
2000)rivestonoattualmenteunacertaimportanzaqualisporonticidieschizonticiditissutali,mentre
traiderivati4amminochinolinicidiinteresseterapeuticoabbiamolaclorochinaelaamodiachina.
Infinelameflochinahaunastrutturariconducibilealsistemadel9rubanolo(Tavola3).
Lasintesidellaprimachinao8(4amino1metilbutilamino)6metossichinolinavienerealizzataa
partiredalla4metossi2nitroanilina(Tavola4),chepertrattamentoconglicerina,acidosolforico
ed anidride arsenica (sintesi di Skraup) fornisce la 6metossi8nitrochinolina. Da questa per
riduzionecatalitica(H2,Pd)siottienelacorrispondenteamina,cheperreazioneconil2bromo5
ftalimidopentano conduce allintermedio ftalimidico. La rimozione del gruppo proteggente
ftalimidico porta alla primachina. Il bromoderivato necessario per linserimento della catena
lateralesiottieneapartiredal2metiltetraidrofurano,chepertrattamentoconacidobromidrico
fornisceil2,5dibromopentano.QuestoreagisceconpotassioftalimidesecondounareazioneS N2
perdareilderivatodesiderato.
Lasintesidellabulachinavienerealizzatapercondensazionebasecatalizzatadellaprimachinacon
il3acetilbutirrolattone.
La sintesi della clorochina o 7cloro4(4dietilamino1metilbutilamino)chinolina si attua a
partiredalla3cloroanilina(Tavola5)chevienecondensataconilsalesodicodellossalacetatodi
etileinacidoaceticoglaciale.Ilprodottodicondensazionevieneciclizzatoperriscaldamentoad
altatemperaturausandocomesolventeoliomineraleounamisceladidifenileedifeniletere.Dei
dueisomerichesiottengonovieneutilizzatala2etossicarbonil4idrossi7clorochinolina,che
saponificata in ambiente alcalino e quindi decarbossilata per riscaldamento a 4idrossi7
clorochinolina.Perclorurazioneconossiclorurodifosforoetrattamentoconfenoloafusionesi
arriva alla 4fenossi7clorochinolina. Questa per reazione con 4dietilamino2metilbutilamina
fornisce la clorochina. La catena laterale si sintetizza da ossido di etilene e dietilamina. Il
dietilaminoetanoloottenutovienecloruratoefattoreagireconlestereacetacetico(salesodico).Per
idrolisiacidadellestereformatosisipervieneal5dietilamino2pentanone,chevienetrasformato
per aminazione riduttiva (idrogeno e ammoniaca metanolica su NichelRaney a 100 C e 50
atmosfere)nelcompostorichiesto.
Laclorochinaunoschizonticidadisceltaprimaria.Uccideanchetutteleformeesoeritrocitariein
tuttiglistadidisviluppodelparassita,conesclusionedeglisporozoitiedeiplasmodipresenti
allinterno delle cellule epatiche. Effetti collaterali: cefalea, disturbi gastrointestinali e visivi,
agranulocitosi.
A partire dalla 4,7diclorochinolina (Tavola 6) si ottiene lamodiachina per reazione con 3
dietilaminometil4idrossianilina, a sua volta ottenuta per deacetilazione del prodotto risultante
dallareazionediMannichtraformaldeide,dietilaminae4idrossiacetanilide.
La amodiachina uno schizonticida attivo su varie forma di malaria, in particolare sul P.
falciparum.Effetticollaterali:nausea,vomito,diarrea,leucopenia.
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Antimalarici
Lameflochinaunantimalaricosomministratoperos.Introdottointerapiacomeracemonel1975
moltoefficaceneltrattamentodellamalariada P.falciparumresistenteadaltrichemioterapici.
Presentaunelevatotempodisemivita,cosachepufacilitarelinsorgeredellachemioresistenza.
Perquantoattienealmeccanismodazionedeiderivatiaminochinolinicisiritieneche,graziealle
loroproprietdebolmentebasiche,questicompostisiaccumulinoneivacuoli(chepresentanoun
ambienteacido)dellecelluleinfettatedaitrofozoitiimpedendocheinquestiorganellisiabbiala
degradazionecatabolicadellemoglobina,tramitelinibizionedellenzimaemepolimerasi.
2.Antimetaboliti
Essenzialeperlasopravvivenzaelosviluppodelparassitamalaricolasuaestremacapacitdi
sintetizzareinmanieraaltamenteefficientebasipirimidiniche,dalmomentochenoningradodi
utilizzarequellepreformatedellospite.Gliantimetabolitiusaticomeantimalariciinterferiscono
con il ciclo dellacido folico e quindi con il trasporto dellunit monocarboniosa, processo
fondamentaleperprodurrebasinucleiche.Gliantifoliciditipo1includonosulfamidiciesolfoni
(sulfametossazolo, sulfalene, dapsone) e competono con il PAB (acido paminobenzoico) per
lenzima diidrofolato sintetasi. Gli antifolici di tipo 2 competono con lacido diidrofolico ed
inibisconoladiidrofolatoreduttasi.Gliantifoliciditipo1sonoblandiantimalaricienonvengono
usatidasoli,masolamenteincombinazioneconantifoliciditipo2comeilcicloguanil(metabolita
delproguanil)elapirimetamina.
Ilproguanilunderivatobiguanidicocherisultatoattivocomeschizonticidaegametocida.La
sua sintesi (Tavola 7) si attua facendo reagire il sale di diazonio della 4cloroanilina con
diciandiamide. Per decomposizione delladdotto in ambiente acido si ottiene la 4
clorofenildiciandiamide,cheaddizionaisopropilaminaadareilproguanil.Inrealtsitrattadiun
profarmaco,cheinvivosubisceunaciclizzazioneossidativaconformazionedelmetabolitaattivo,
ilcicloguanil.Questultimostatoquindiintrodottointerapiacomecicloguanilpamoato.
Ilpassaggiodalcicloguanil aicorrispondenti derivati diaminopirimidinici rappresenta lalogica
conseguenzanellevarietappechehannocaratterizzatolericerchechimichedisintesidinuovi
chemioterapiciantimalarici.Evidentisonoinfattileanalogiestrutturalitralapirimetaminao2,5
diamino3etil4(4clorofenil)pirimidina ed il cicloguanil. La pirimetamina un ottimo
antimalarico,usatocomeprofilatticoesoppressivo(gametocidaeschizonticida).
La sintesi della pirimetamina si realizza a partire dal 4clorotoluene secondo la sequenza di
reazionidescrittenellaTavola8.

3.Derivatidellartemisinina

Antimalarici
Lartemisinina,unlattonesesquiterpenicocontenenteungruppoperossidicoisolatoda Artemisia
annua(assenzio),statausatanellamedicinapopolarecineseperiltrattamentosintomaticodella
febbrefindal341d.C.Strutturalmentenonhapuntidicontattoconaltriantimalariciedattiva
controlamalariada P.falciparum eda P.vivax.Problemiassociatiadunelevatafrequenzadi
recrudescenza, scarsa solubilit, bassa emivita plasmatica, limitata biodisponibilit orale hanno
indirizzato i ricercatori verso la scoperta di derivati con propriet farmacocinetiche migliori,
attraverso la formazione di eteri (metilico ed etilico) ed esteri (emisuccinato sodico) del
corrispondentelattolo.
H
H 3C

CH 3

R==O:Artemisinina

R=OCH3:Artemether

O O
H

O
R

CH 3

R=OCH2CH3:Arteether
R=OCOCH2CH2COONa:SodioArtesunato

Fondamentale per la sopravvivenza del parassita malarico lambiente nonossidante

delleritrocita.Iderivatidellartemisininasiconcentranoneglieritrocitiinfettatidalparassitaevi
determinano un aumento dei livelli di radicali attivati dellossigeno grazie alla loro natura
perossidica,rendendointalmodolambientepocoadattoallavitadelPlasmodium.
Larteetherstatointrodottointerapianel2000comesoluzioneinoliodisesamodestinataalla
somministrazionei.m.periltrattamentodicasigravidimalariainbambiniedadolescenti.

4.Antibiotici
Laterapiadellamalariaconantibioticidianticadataederacadutalentamenteindisusoconla
comparsadifarmaci piefficaci, qualilaclorochina. Tuttavia, linteresse pergli antibiotici in
questo campo si prontamente riacceso, data la comparsa di ceppi di plasmodio clorochina
resistenti.Oggitrovanotalvolta impiegoladossiciclina edancorpilazitromicina, unazalide
semisintetico utile come profilattico e con propriet farmacocinetiche migliori rispetto alla
dossiciclina.

Antimalarici

Antimalarici

10

Antimalarici

Tavola3
H3CO

H3CO
N
HN

N
HN

NH2
CH 3

CH 3

primachina

CH 3
HN

Cl

CH 3
N
H

bulachina

OH

C2H5
N

C2H5

HN

Cl

clorochina

amodiachina

OH
H
N
H
N
CF3

meflochina

11

CF3

C2H5
N

C2H5

Antimalarici

Tavola4
PreparazionedellaprimachinatramitesintesidiSkraup
CH 3O

O
CH 3O

NH2

CH 3O

NO 2
CH 2OH

H2SO 4

CHOH
CH 2OH

2 H2O

OH

CH 2

NO 2

N
H

NO 2

N
H

CH
CHO

CH 3O

H2O

H2

CH 3O

As 2O5

Pd/C

CH 3O

NH2

NO 2

NO 2

N
H

O
Br

N
CH 3

CH 3O

O
N

KN

HN

KBr

N
CH 3

O
H2NNH2

Br

H3CO

Br
2 HBr

NH
NH

CH 3
H2O

N
HN

NH2
CH 3

primachina

12

CH 3

Antimalarici

Tavola5
Sintesidellaclorochina
EtO O

CH 2CO 2Et

EtOH

COCO 2Et
Cl

NH2

Cl

OH

CO 2Et

Cl

Cl

OH

CO 2Et

OH
Cl

OH

OH

POCl3
Cl

Cl

CO 2

Cl

CO 2H

HO
CH 3
CH 3

O
H2N
Cl

HN

Cl

13

clorochina

CO 2Et

Antimalarici

Tavola5(segue)
Preparazionedellacatenalateraledellaclorochina

NH

SOCl2

OH

Cl

H3C
O
Na
CO 2Et
O
N

H3C

H2SO 4 dil.

H3C
CO 2Et

EtOH, CO 2
1. NH3
2. H2 Ni/Ra
NH
H3C

NH2
N

H3C

14

Antimalarici

Tavola6
Preparazionedellaamodiachina
NHCOCH 3

NHCOCH 3

NH2

CH 2O

HCl 20%

HN(C2 H5) 2

CH 2N(C2H5) 2

OH

CH 2N(C2H5) 2

OH

OH

OH
HN

Cl

Cl

CH 2N(C2H5) 2

Cl

amodiachina

15

Antimalarici

Tavola7
Sintesidelproguanil
NH
Cl

NaNO 2

NH2

Cl

HCl

N2

Cl

H2 N

NH CN

Cl
NH
Cl

N
H

N
H

CN

HCl conc.
NH
N2

NH

NH
NH
Cl

NH

N
H

N
H

C
H

CH 3
CH 3

H2N CH

proguanil

invivo

H2N

Cl

H3 C

CH 3
CH 3

(ciclizzazioneossidativa)

N
N

CN

NH2

COOH

OH

CH 3

CH 2
OH

cicloguanil
COOH

acidopamoico

16

Antimalarici

Tavola8
Preparazionedellapirimetamina
Cl

Cl
Cl2

Cl

Cl
KCN

CH 3CH 2CO 2Et

EtONa

CH 3

CH 2Cl

CH CN

CH 2CN

CO
CH 2CH 3

Cl
Cl
N
NH
H2N

CH 3O

NH2

N
N

C2H5

N2

CN

OH

CH 2CH 3

NH2
N
H2N

Cl
N
C2H5

pirimetamina

17