The Drug Discovery Process

Program selection (disease)

Drug Target Identification and Target
Validation

Lead Compound Identification

Lead Optimization
Preclinical and Clinical Development
Approval and Circulation

Hits to Lead
Una volta che un hit scoperto, la sua attivit deve essere
confermata e convalidata. I criteri di convalida sono le
seguenti:
il hit deve essere attivo in vivo,
il hit non deve esibire tossicit,
gli analoghi del hit devono mostrare chiare relazioni strutturaattivit (SAR),
il hit non deve contenere funzioni chimicamente reattive e
il hit deve fornire opportunit di brevetto
Solo allora diventa un

Lead compound

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI

LEADS

SCREENING
SISTEMATICO

estensivo
casuale
degli intermedi di
sintesi
ad alta portata

VALORIZZAZIONE DELL
INFORMAZIONI BIOLOGICHE

Conoscenza della medicine

indigene
Conoscenza degli effetti
biologici
Scoperta fortuita da prodotti
MIGLIORAMENTO

APPROCCIO RAZIONALE:
industriali
Conoscenza eziologia della
DI FARMACI
malattia
ESISTENTI
Conoscenza target
OTTIMIZZAZIONE
SELETTIVA DEGLI EFFETTIComputer-aided drug
design

SECONDARIA DEI FARMACI

GI NOTI

Lead Compound Identification

Caso: SERENDIPIDY

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI

NUOVI LEADS
SCREENING SISTEMATICO
Screening:
Screening testare una serie di molecole contro
un target biologico che correlato con una
attivit cellulare o farmacologica
Screening estensivo
Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico
(SNC, cardiovascolare, polmonare, ..).

BENZODIAZEPINE
Sedative, ipnotiche,
ansiolitiche

FENOTIAZINE
Neurolettici

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI

LEADS
SCREENING SISTEMATICO

Screening casuale (random)

Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di
modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato

PIRENZEPINE
Antiulcera

NEVIRAPINA
Anti-AIDS

Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale

antibiotico e scoperto ad attivit immunosoppressiva)

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI

LEADS

SCREENING SISTEMATICO

Screening ad alta portata (HTS)

Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici

Approccio molto usato a partire dagli anni 80 grazie a lavvento

robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento
di
radioligandi, inibizione di enzimi)

Fonti dei composti

Librerie di composti delle industrie stesse
Prodotti commerciali
Estratti vegetali
Liquidi di fermentazione
Sintesi combinatoria
Molecular modeling e virtual screening

Misura affidabile della potenza

biologica

della

LOVASTATINA
(polichetide isolato da Aspergillus terreus)

Inibitore della HMG-CoA reduttassi

Ipolipidemizzante (colesterolo)

ASPERLICINA
Inibitore CCK

DEVAZEPIDE
Antagonista CCK

E tanti esempi..

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI

LEADS
SCREENING
SISTEMATICO
degli intermedi di sintesi
Razionale
Lintermedio di sintesi potrebbe condividere alcune propriet
farmacologica del farmaco progettato
CLORDIAZEPOSSIDO
Ansiolitico

ISONIAZIDE
Antitubercolare
SULFATIAZOLI
SULFATIADIAZOLI
Antibatterici

Una retro visione

R

R
SULFATIAZOLI
SULFATIADIAZOLI
Antibatterici

2-amminotiadiazoli 2-amminotiazoli
tiosemicarbazoni
(promettente
attivit
antimicobatterica)

ISONIAZIDE
Antitubercolare

Ac.isonicotinico

tiosemicarbazide

4-metilpiridina

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI

LEADS
MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

Copie terapeutiche di principi attivi gi noti

Farmaci me-too

CIMETIDINE
GlaxoSmithKline

FAMOTIDINE
Johnson &johnson
Merck

Trattamento ulcera
H2 blocanti

RANITIDINE
Boehringer
Ingelheim

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI

NUOVI LEADS
MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

ENALAPRIL
Merck USA
CAPTOPRIL
Squibb

Antiipertensivi

RAMIPRIL
Hoechst

MIGLIORAMENTO DI FARMACI ESISTENTI

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

VALORIZZAZIONE DI INFORMAZIONI BIOLOGICHE
Conoscenza dellattivit di sostanze chimiche esogena e della
medicina tradizionale

Ac. SALICILICO
Antitubercolare

CHININA
Antitubercolare

MORFINA
Analgesico

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

VALORIZZAZIONE DELL INFORMAZIONI BIOLOGICHE
Conoscenza e studio degli effetti biologici

CUMARINA
Trifoglio essiccato
emorragia letale allo stomaco

DICUMAROLO
Anticoagulante

BENZILPENICILLINA
Antimicrobico

STRATEGIE PER LA RICERCA DI NUOVI LEADS

VALORIZZAZIONE DELLINFORMAZIONI BIOLOGICHE
Scoperta fortuita da prodotti industriali
2-amminotiazolo
2-mercaptoimidazolo
NITROGLICERINA
Esplosivo
Vasodilatatore delle coronarie

CARBIMAZOLO
Antitiroideo
DISULFIRAM
Antiossidante nella industria della gomma
Disassuefacente dallalcool

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI (SOSA)
Razionale
Un farmaco gi esistente di solito ha una propriet minore o un effetto collaterale
indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il
farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali.
L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la
maggiore attivit biologica
nel sapone da barba
-agonista da usarsi come
vasocostrittore nasale

MOSTARDA AZOTATA
Guerra Mondiale in Europa
(distrugge i globuli bianchi)
Antitumorali

CLONIDINA
2-agonista pre-sinaptico,
Antiipertensivo

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI
antiipertensivo
vasodilatatore
non bloccante

ISONIAZIDE
Antitubercolare

CROMAKALINA
Vasodilatatore

Antiipertensivo
Attivit vasodilatatrice
periferica

solleva lumore: IDRAZIDI ANTI-MAO

IPRONIAZIDE
Antidepressivo

ISOCARBOSSIAZIDE
Antidepressivo

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI

PROMETAZINA
Antiistaminico
Effetto secondario:
sedazione

IMIPRAMINA
Antidepresivo

PROMAZINA
Antiistaminico/
sedativo

CLORPROMAZINA
Neurolettico

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI
SULFANILAMIDE
SULFAMIDICI
Antibatterici

TOLBUTAMIDE
Ipoglicemizzante

Effetti
collaterali:
diuresi, ipoglicemia

ACETAZOLAMIDE
Diuretico

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI

TESTOSTERONE
Androgeno

STANAZOLO
Anabolizzante

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA DEGLI EFFETTI
SECONDARIA DEI FARMACI GI NOTI
Screening su nuovi target farmacologici di farmaci gi noti
Possibilit di individuare nuovi hits
Avviare un progetto di drug discovery

Vantaggi
Biodisponibilit e tossicit gi note
Se lhit iniziale ha una discreta affinit per il target
pu gi essere testato sulluomo

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

APPROCCIO RAZIONALE
Presupposto: Conoscenza

delle
alterazioni
biochimico-metaboliche
caratteristiche
di
determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della
malattia e pi frequentemente dei suoi sintomi pi fastidiosi
delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target
macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine
trasportatrici)
della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici
dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi
nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso
di enzimi

Contributi essenziali da parte di:

Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche
chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X,
scattering di neutroni), informatica.

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

APPROCCIO RAZIONALE

Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson

I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato
diventa il 20-40 % dei valori normali.

DOPAMINA
Mediatore endogeno

L-DOPA
Precursore fisiologico
della dopamina

non attraversa BBB

attraversa BBB
DOPA-decarbossilasi
(DDC)

BBB

(barriera emato encefalica)

SANGUE E
TESSUTI
PERIFERICI

TRATTO GI

CERVELLO

DDC

1%
L - DOPA

DDC
MAO

DDC
COMT

90%

9%

CARBIDOPA
Inibitore DDC
non attraversano BBB

DOPAMINA

BENSERAZIDE
Inibitore DDC

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

APPROCCIO RAZIONALE
Disegno basato sul substrato
Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H 2
NH
NH2
ISTAMINA
Agonista naturale

Na-GUANILISTAMINA
Agonista parziale
NH

Requisiti per attivit antagonista:

anello imidazolico
catena alchilica n = 2-4
gruppo finale protonabile

n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH3, CH3, NH2

Tutti agonisti parziali

BURIMAMIDE
Antagonista puro
non disponibile per os

METIAMIDE
Antagonista 10 volte pi potente
Biodisponibile per os
Tossicit dovuta a residuo di tiourea

CIMETIDINE
1 anti H2
Antiulcera peptica

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

APPROCCIO RAZIONALE
Disegno basato sul substrato : Agonisti -adrenergico

ADRENALINA
Substrato naturale

SALBUTAMOL
Agonista del recettore
-adrenergico
Anti asma

STRATEGIE PER LA RICERCA DEI NUOVI LEADS

APPROCCIO RAZIONALE
Disegno basato sul substrato : Analoghi nucleosidici
TIMIDILATO
SINTETASE

DEOSSIURIDINE FOSFATO

Building block

DEOSSOTIMIDINA FOSFATO

5-FLUOROCITOSINE
Antitumorale
Antifungico

5-FLUOROURACIL
Antitumorale