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The Drug Discovery Process

Program selection (disease)

Drug Target Identification and Target Validation

Lead Compound Identification Lead Optimization

Preclinical and Clinical Development Approval and Circulation

Hits to Lead

Una volta che un hit è scoperto, la sua attività deve essere confermata e convalidata. I criteri di convalida sono le seguenti:

il hit deve essere attivo in vivo, il hit non deve esibire tossicità, gli analoghi del hit devono mostrare chiare relazioni struttura- attività (SAR), il hit non deve contenere funzioni chimicamente reattive e il hit deve fornire opportunità di brevetto Solo allora diventa un

Lead compound

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DI

DI NUOVI

NUOVI

LEADS

LEADS

SCREENING SCREENING

SISTEMATICO

SISTEMATICO

estensivo casuale

degli intermedi di sintesi

ad alta portata

MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO

  • DI DI FARMACI

FARMACI

ESISTENTI

ESISTENTI

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE

 

VALORIZZAZIONE

VALORIZZAZIONE DELL

DELL

INFORMAZIONI BIOLOGICHE

INFORMAZIONI

BIOLOGICHE

Conoscenza della medicine indigene Conoscenza degli effetti

 

biologici Scoperta fortuita da prodotti

APPROCCIO RAZIONALE:

APPROCCIO

RAZIONALE:

 

industriali Conoscenza eziologia della

malattia Conoscenza target “Computer-aided drug

design

SELETTIVA DEGLI EFFETTI

SELETTIVA DEGLI EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI

GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

Lead Compound Identification

Caso: SERENDIPIDY

Lead Compound Identification Caso: SERENDIPIDY

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI

NUOVI LEADS

NUOVI

LEADS

SCREENING

SCREENING SISTEMATICO

SISTEMATICO

Screening

Screening: testare una serie di molecole contro

un target biologico che è correlato con una

attività cellulare o farmacologica

Screening estensivo

Numero limitato di molecole sottoposto ad ampio studio farmacologico

(SNC, cardiovascolare, polmonare, … ).

..

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS NUOVI LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO ScreeningB ENZODIAZEPINE B ENZODIAZEPINE Sedative, ipnotiche, ansiolitiche FENOTIAZINE FENOTIAZINE Neurolettici " id="pdf-obj-4-52" src="pdf-obj-4-52.jpg">

BENZODIAZEPINE

BENZODIAZEPINE

Sedative, ipnotiche, ansiolitiche

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS NUOVI LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO ScreeningB ENZODIAZEPINE B ENZODIAZEPINE Sedative, ipnotiche, ansiolitiche FENOTIAZINE FENOTIAZINE Neurolettici " id="pdf-obj-4-63" src="pdf-obj-4-63.jpg">

FENOTIAZINE

FENOTIAZINE

Neurolettici

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI

LEADS

LEADS

SCREENING

SCREENING SISTEMATICO

SISTEMATICO

Screening casuale (random)

Migliaia di molecole saggiate su un numero limitato di

modelli sperimentali con un obiettivo terapeutico prefissato

Antiulcera

PIRENZEPINE

PIRENZEPINE

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  Screening
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  Screening

NEVIRAPINA

NEVIRAPINA

Anti-AIDS

• Ciclosporina A (polipeptide ciclico scrinato come potenziale antibiotico e scoperto ad attività immunosoppressiva)

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI

LEADS

LEADS

SCREENING

SCREENING SISTEMATICO

SISTEMATICO

Screening ad alta portata (HTS)

Studio di migliaia di composti su un ampio numero di target biologici

Approccio molto usato a partire dagli anni ’80 grazie a l’avvento

della

robotica la miniaturizzazione dei test in vitro (spiazzamento radioligandi, inibizione di enzimi)

Fonti dei composti

di

Librerie di composti delle industrie stesse

Prodotti commerciali

Estratti vegetali

Liquidi di fermentazione

Sintesi combinatoria

Molecular modeling e virtual screening

Misura affidabile della potenza

biologica

LOVASTATINA

LOVASTATINA

isolato dada Aspergillus

Inibitore della HMG-CoA reduttassi

Ipolipidemizzante (colesterolo)

(polichetide isolato

(polichetide

Aspergillus terreus)

terreus)

LOVASTATINA LOVASTATINA da da Aspergillus Inibitore della HMG-CoA reduttassi Ipolipidemizzante (colesterolo) isolato (polichetide terreus) Inibitore CCK

Inibitore CCK

ASPERLICINA

ASPERLICINA

LOVASTATINA LOVASTATINA da da Aspergillus Inibitore della HMG-CoA reduttassi Ipolipidemizzante (colesterolo) isolato (polichetide terreus) Inibitore CCK
LOVASTATINA LOVASTATINA da da Aspergillus Inibitore della HMG-CoA reduttassi Ipolipidemizzante (colesterolo) isolato (polichetide terreus) Inibitore CCK

DEVAZEPIDE

DEVAZEPIDE

Antagonista CCK

E tanti esempi ..

E tanti esempi ..

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI

LEADS

LEADS

SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO

degli intermedi di sintesi

Razionale

L’intermedio di sintesi potrebbe condividere alcune proprietà

farmacologica del farmaco progettato

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  deglio p r oge tt a t o ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ansiolitico CLO RDIAZEPOSSIDO CLO RDIAZEPOSSIDO SUL FATIAZOLI SUL FATIAZOLI A ntibatterici SULF ATIADIAZOLI SULF ATIADIAZOLI " id="pdf-obj-9-46" src="pdf-obj-9-46.jpg">

ISONIAZIDE

ISONIAZIDE

Antitubercolare

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  deglio p r oge tt a t o ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ansiolitico CLO RDIAZEPOSSIDO CLO RDIAZEPOSSIDO SUL FATIAZOLI SUL FATIAZOLI A ntibatterici SULF ATIADIAZOLI SULF ATIADIAZOLI " id="pdf-obj-9-55" src="pdf-obj-9-55.jpg">

Ansiolitico

CLORDIAZEPOSSIDO

CLORDIAZEPOSSIDO

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  deglio p r oge tt a t o ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ansiolitico CLO RDIAZEPOSSIDO CLO RDIAZEPOSSIDO SUL FATIAZOLI SUL FATIAZOLI A ntibatterici SULF ATIADIAZOLI SULF ATIADIAZOLI " id="pdf-obj-9-66" src="pdf-obj-9-66.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  SCREENING SCREENING SISTEMATICO SISTEMATICO  deglio p r oge tt a t o ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ansiolitico CLO RDIAZEPOSSIDO CLO RDIAZEPOSSIDO SUL FATIAZOLI SUL FATIAZOLI A ntibatterici SULF ATIADIAZOLI SULF ATIADIAZOLI " id="pdf-obj-9-68" src="pdf-obj-9-68.jpg">

SULFATIAZOLI

SULFATIAZOLI

Antibatterici

SULFATIADIAZOLI

SULFATIADIAZOLI

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-2" src="pdf-obj-10-2.jpg">

SULFATIAZOLI

SULFATIAZOLI

Antibatterici

SULFATIADIAZOLI

SULFATIADIAZOLI

Una

retro visione

visione

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-29" src="pdf-obj-10-29.jpg">

R

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-33" src="pdf-obj-10-33.jpg">
SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-35" src="pdf-obj-10-35.jpg">

R

2-amminotiadiazoli 2-amminotiazoli

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-42" src="pdf-obj-10-42.jpg">
R
R
+ R
+
R

tiosemicarbazoni

(promettente

attività

antimicobatterica)

ISONIAZIDE

ISONIAZIDE

Antitubercolare

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-64" src="pdf-obj-10-64.jpg">
SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-66" src="pdf-obj-10-66.jpg">

Ac.isonicotinico

tiosemicarbazide

SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-72" src="pdf-obj-10-72.jpg">
SULFATIAZOLI SULFATIAZOLI Antibatterici SULFATIADIAZOLI SULFATIADIAZOLI U <a href=na U na retro retro v isione v isione R R 2-amminotiadiazoli R + R tiosemicarbazoni (promettente attività antimicobatterica) ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Ac.isonicotinico tiosemicarbazide 4-metilpiridina " id="pdf-obj-10-74" src="pdf-obj-10-74.jpg">

4-metilpiridina

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI

LEADS

LEADS

MIGLIORAMENTO

MIGLIORAMENTO DI

DI FARMACI

FARMACI ESISTENTI

ESISTENTI

Copie terapeutiche di principi attivi già noti

Farmaci

Farmaci me-too

me-too

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO DI DI FARMACI FARMACIG G laxoSmithKline e RANITIDINE RANITIDINE Boehringer Ingelheim FAMOTIDINE FAMOTIDINE Johnson &johnson Johnson &johnson Merck Merck Trattamento ulcera Trattamento ulcera H H blocanti " id="pdf-obj-11-47" src="pdf-obj-11-47.jpg">

CIMETIDINE

CIMETIDINE

GGlaxoSmithKlinee

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO DI DI FARMACI FARMACIG G laxoSmithKline e RANITIDINE RANITIDINE Boehringer Ingelheim FAMOTIDINE FAMOTIDINE Johnson &johnson Johnson &johnson Merck Merck Trattamento ulcera Trattamento ulcera H H blocanti " id="pdf-obj-11-59" src="pdf-obj-11-59.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO DI DI FARMACI FARMACIG G laxoSmithKline e RANITIDINE RANITIDINE Boehringer Ingelheim FAMOTIDINE FAMOTIDINE Johnson &johnson Johnson &johnson Merck Merck Trattamento ulcera Trattamento ulcera H H blocanti " id="pdf-obj-11-61" src="pdf-obj-11-61.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS LEADS  MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO DI DI FARMACI FARMACIG G laxoSmithKline e RANITIDINE RANITIDINE Boehringer Ingelheim FAMOTIDINE FAMOTIDINE Johnson &johnson Johnson &johnson Merck Merck Trattamento ulcera Trattamento ulcera H H blocanti " id="pdf-obj-11-63" src="pdf-obj-11-63.jpg">

RANITIDINE

RANITIDINE

Boehringer

Ingelheim

FAMOTIDINE

FAMOTIDINE

Johnson &johnson

Johnson

&johnson

Merck

Merck

Trattamento ulcera

Trattamento

ulcera

HH 22 blocanti

blocanti

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI

NUOVI LEADS

NUOVI

LEADS

MIGLIORAMENTO

MIGLIORAMENTO DI

DI FARMACI

FARMACI ESISTENTI

ESISTENTI

ENALAPRIL ENALAPRIL Merck Merck USA USA CAPTOPRIL CAPTOPRIL Squibb Squibb
ENALAPRIL
ENALAPRIL
Merck
Merck USA
USA
CAPTOPRIL
CAPTOPRIL
Squibb
Squibb

Antiipertensivi

Antiipertensivi

RAMIPRIL RAMIPRIL Hoechst Hoechst
RAMIPRIL
RAMIPRIL
Hoechst
Hoechst

MIGLIORAMENTO

MIGLIORAMENTO DI

DI FARMACI

FARMACI ESISTENTI

ESISTENTI

 MIGLIORAMENTO MIGLIORAMENTO DI DI FARMACI FARMACI ESISTENTI ESISTENTI

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DI

DI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

VALORIZZAZIONE

VALORIZZAZIONE DI

DI INFORMAZIONI

INFORMAZIONI BIOLOGICHE

BIOLOGICHE

Conoscenza dell’attività di sostanze chimiche esogena e della

medicina tradizionale

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DI DI INFORMAZIONI INFORMAZIONI BIOLOGICHE

Ac. SALICILICO

Ac.

SALICILICO

Antitubercolare

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DI DI INFORMAZIONI INFORMAZIONI BIOLOGICHE

CHININA

CHININA

Antitubercolare

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DI DI INFORMAZIONI INFORMAZIONI BIOLOGICHE

MORFINA

MORFINA

Analgesico

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DI

DI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

VALORIZZAZIONE

VALORIZZAZIONE DELL

DELLINFORMAZIONI

INFORMAZIONI BIOLOGICHE

BIOLOGICHE

Conoscenza e studio degli effetti biologici

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’ ’ INFORMAZIONIB ENZILPENICILLINA B ENZILPENICILLINA " id="pdf-obj-15-42" src="pdf-obj-15-42.jpg">

DICUMAROLO

DICUMAROLO

Anticoagulante

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’ ’ INFORMAZIONIB ENZILPENICILLINA B ENZILPENICILLINA " id="pdf-obj-15-51" src="pdf-obj-15-51.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’ ’ INFORMAZIONIB ENZILPENICILLINA B ENZILPENICILLINA " id="pdf-obj-15-53" src="pdf-obj-15-53.jpg">

CUMARINA

CUMARINA

Trifoglio essiccato

emorragia letale allo stomaco

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’ ’ INFORMAZIONIB ENZILPENICILLINA B ENZILPENICILLINA " id="pdf-obj-15-64" src="pdf-obj-15-64.jpg">

Antimicrobico

BENZILPENICILLINA

BENZILPENICILLINA

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DI

DI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

VALORIZZAZIONE

VALORIZZAZIONE DELL

DELL’INFORMAZIONI

’INFORMAZIONI BIOLOGICHE

BIOLOGICHE

Scoperta fortuita da prodotti industriali

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’INFORMAZIONI ’INFORMAZIONI BIOLOGICHE

2-amminotiazolo

2-mercaptoimidazolo

NITROGLICERINA

NITROGLICERINA

Esplosivo

Vasodilatatore delle coronarie

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’INFORMAZIONI ’INFORMAZIONI BIOLOGICHE

DISULFIRAM

DISULFIRAM

Antiossidante nella industria della gomma

Disassuefacente dall’alcool

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DI NUOVI LEADS  VALORIZZAZIONE VALORIZZAZIONE DELL DELL ’INFORMAZIONI ’INFORMAZIONI BIOLOGICHE

CARBIMAZOLO

CARBIMAZOLO

Antitiroideo

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI (SOSA)

(SOSA)

Razionale

Un farmaco già esistente di solito ha una proprietà minore o un effetto collaterale

indesiderato che potrebbe essere utile in un altro settore della medicina. Come tale, il

farmaco potrebbe agire come lead compound sulla base dei suoi effetti collaterali.

L'obiettivo sarebbe quindi di aumentare l'effetto collaterale desiderato eliminando la

maggiore attività biologica

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI

nel sapone da barba

-agonista da usarsi come

vasocostrittore nasale

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI

MOSTARDA AZOTATA

MOSTARDA

AZOTATA

Guerra Mondiale in Europa

(distrugge i globuli bianchi)

Antitumorali

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI

CLONIDINA

CLONIDINA

Antiipertensivo

2 -agonista pre-sinaptico,

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

antiipertensivo

vasodilatatore

non -

bloccante

CROMAKALINA CROMAKALINA Vasodilatatore ISONIAZIDE ISONIAZIDE Antitubercolare Antiipertensivo Attività vasodilatatrice periferica
CROMAKALINA
CROMAKALINA
Vasodilatatore
ISONIAZIDE
ISONIAZIDE
Antitubercolare
Antiipertensivo
Attività vasodilatatrice
periferica

IPRONIAZIDE

IPRONIAZIDE

Antidepressivo

ISOCARBOSSIAZIDE

ISOCARBOSSIAZIDE

Antidepressivo

solleva l’umore: IDRAZIDI ANTI-MAO

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTIAMINA IMIPR AMINA Antide presivo " id="pdf-obj-19-53" src="pdf-obj-19-53.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTIAMINA IMIPR AMINA Antide presivo " id="pdf-obj-19-55" src="pdf-obj-19-55.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTIAMINA IMIPR AMINA Antide presivo " id="pdf-obj-19-57" src="pdf-obj-19-57.jpg">

PROMETAZINA

PROMETAZINA

Antiistaminico

Effetto secondario:

sedazione

PROMAZINA

PROMAZINA

Antiistaminico/

sedativo

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTIAMINA IMIPR AMINA Antide presivo " id="pdf-obj-19-79" src="pdf-obj-19-79.jpg">

CLORPROMAZINA

CLORPROMAZINA

Neurolettico

IMIPRAMINA

IMIPRAMINA

Antidepresivo

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

SULFANILAMIDE

SULFANILAMIDE

SULFAMIDICI

SULFAMIDICI

Antibatterici

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTITOLBUTAMIDE TOLBUTAMIDE Ipoglicemizzante ACETAZOLAMIDE ACETAZOLAMIDE Diuretico " id="pdf-obj-20-64" src="pdf-obj-20-64.jpg">

Effetti

collaterali:

diuresi, ipoglicemia

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTITOLBUTAMIDE TOLBUTAMIDE Ipoglicemizzante ACETAZOLAMIDE ACETAZOLAMIDE Diuretico " id="pdf-obj-20-72" src="pdf-obj-20-72.jpg">
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTITOLBUTAMIDE TOLBUTAMIDE Ipoglicemizzante ACETAZOLAMIDE ACETAZOLAMIDE Diuretico " id="pdf-obj-20-74" src="pdf-obj-20-74.jpg">

Ipoglicemizzante

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTITOLBUTAMIDE TOLBUTAMIDE Ipoglicemizzante ACETAZOLAMIDE ACETAZOLAMIDE Diuretico " id="pdf-obj-20-83" src="pdf-obj-20-83.jpg">

ACETAZOLAMIDE

ACETAZOLAMIDE

Diuretico

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI

TESTOSTERONE

TESTOSTERONE

Androgeno

STANAZOLO

STANAZOLO

Anabolizzante

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

OTTIMIZZAZIONE

OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA

SELETTIVA DEGLI

DEGLI EFFETTI

EFFETTI

SECONDARIA

SECONDARIA DEI

DEI FARMACI

FARMACI GIÀ

GIÀ NOTI

NOTI

Screening su nuovi target farmacologici di farmaci già noti

Possibilità di individuare nuovi hits

Avviare un progetto di drug discovery

Vantaggi

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  OTTIMIZZAZIONE OTTIMIZZAZIONE SELETTIVA SELETTIVA DEGLI DEGLI EFFETTI

Biodisponibilità e tossicità già note

Se l’hit iniziale ha una discreta affinità per il target

può già essere testato sull’uomo

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

APPROCCIO

APPROCCIO RAZIONALE

RAZIONALE

Presupposto: Conoscenza

delle alterazioni biochimico-metaboliche caratteristiche di

determinate condizioni patologiche e responsabili, in taluni casi, della

malattia e più frequentemente dei suoi sintomi più fastidiosi

delle caratteristiche strutturali e/o funzionali di determinati target

macromolecolari (enzimi, recettori, canali ionici, proteine

trasportatrici)

della struttura chimica e delle funzioni biologiche dei ligandi fisiologici

dei target sopracitati: agonisti, antagonisti, agonisti parziali ed inversi

nel caso dei recettori; substrati, prodotti, attivatori ed inibitori nel caso

di enzimi

Contributi essenziali da parte di:

Biochimica, fisiologia, genetica, biologia molecolare, metodiche

chimico-fisiche (N.M.R., E.P.R., spettrometria di massa, raggi X,

scattering di neutroni), informatica.

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

APPROCCIO

APPROCCIO RAZIONALE

RAZIONALE

Terapia sintomatica ma razionale del morbo di Parkinson

I sintomi compaiono quando il contenuto di DOPAMINA nel corpo striato

L-DOPA L-DOPA Precursore fisiologico della dopamina
L-DOPA
L-DOPA
Precursore fisiologico
della dopamina

diventa il 20-40 % dei valori normali.

DOPAMINA DOPAMINA Mediatore endogeno
DOPAMINA
DOPAMINA
Mediatore endogeno

non attraversa BBB

attraversa BBB
attraversa BBB
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Terapia sintomatica

DOPA-decarbossilasi

DOPA-decarbossilasi

(DDC)

(DDC)

BBB

BBB

(barriera

(barriera emato

emato encefalica)

encefalica)

L - DOPA

     
 

SANGUE E

CERVELLO

 

TRATTO GI

TESSUTI

PERIFERICI

 

DDC

 
1%
1%
SANGUE E CERVELLO TRATTO GI TESSUTI PERIFERICI DDC 1% DDC DDC MAO COMT
SANGUE E CERVELLO TRATTO GI TESSUTI PERIFERICI DDC 1% DDC DDC MAO COMT
     
 

DDC

DDC

MAO

COMT

90%
90%
9%
9%
BBB BBB (barriera (barriera emato emato encefalica) encefalica) L - DOPA SANGUE E CERVELLO TRATTO GI

DOPAMINA

BBB BBB (barriera (barriera emato emato encefalica) encefalica) L - DOPA SANGUE E CERVELLO TRATTO GI

CARBIDOPA

CARBIDOPA

Inibitore DDC

BBB BBB (barriera (barriera emato emato encefalica) encefalica) L - DOPA SANGUE E CERVELLO TRATTO GI

BENSERAZIDE

BENSERAZIDE

Inibitore DDC

non attraversano BBB

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

APPROCCIO

APPROCCIO RAZIONALE

RAZIONALE

Disegno

Disegno basato

basato sul

sul substrato

substrato

Scoperta di antagonisti selettivi del recettore istaminergico H 2

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno Disegno

ISTAMINA

ISTAMINA

Agonista naturale

NH NH 2 N a -GUANILISTAMINA Agonista parziale
NH
NH 2
N a -GUANILISTAMINA
Agonista parziale
X n
X
n

NH

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno Disegno

Y

Requisiti per attività antagonista:

anello imidazolico

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno Disegno

catena alchilica n = 2-4

gruppo finale protonabile

n = 2-4; X = S, NH; Y = SCH 3 , CH 3 , NH 2

Tutti agonisti parziali

BURIMAMIDE BURIMAMIDE Antagonista puro non disponibile per os METIAMIDE METIAMIDE Antagonista 10 volte più potente Biodisponibile
BURIMAMIDE BURIMAMIDE Antagonista puro non disponibile per os METIAMIDE METIAMIDE Antagonista 10 volte più potente Biodisponibile
BURIMAMIDE BURIMAMIDE Antagonista puro non disponibile per os METIAMIDE METIAMIDE Antagonista 10 volte più potente Biodisponibile

BURIMAMIDE

BURIMAMIDE

Antagonista puro

non disponibile per os

METIAMIDE

METIAMIDE

Antagonista 10 volte più potente

Biodisponibile per os

Tossicità dovuta a residuo di tiourea

CIMETIDINE

CIMETIDINE

1° anti H 2

Antiulcera peptica

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

APPROCCIO

APPROCCIO RAZIONALE

RAZIONALE

Disegno

Disegno basato

basato sul

sul substrato

substrato :: Agonisti

Agonisti -adrenergico

-adrenergico

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato

ADRENALINA

ADRENALINA

Substrato naturale

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato

SALBUTAMOL

SALBUTAMOL

-adrenergico

Anti asma

Agonista del recettore

STRATEGIE

STRATEGIE PER

PER LALA RICERCA

RICERCA DEI

DEI NUOVI

NUOVI LEADS

LEADS

APPROCCIO

APPROCCIO RAZIONALE

RAZIONALE

Disegno

Disegno basato

basato sul

sul substrato

substrato :: Analoghi

Analoghi nucleosidici

nucleosidici

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato
STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato

TIMIDILATO

TIMIDILATO

SINTETASE

SINTETASE

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato
Building
Building

Building block

block

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato

DEOSSOTIMIDINA FOSFATO

DEOSSOTIMIDINA

FOSFATO

STRATEGIE PER LA LA RICERCA DEI NUOVI LEADS  APPROCCIO APPROCCIO RAZIONALE RAZIONALE  Disegno basato

DEOSSIURIDINE FOSFATO

DEOSSIURIDINE

FOSFATO

5-FLUOROCITOSINE 5-FLUOROCITOSINE Antitumorale Antitumorale Antifungico Antifungico
5-FLUOROCITOSINE
5-FLUOROCITOSINE
Antitumorale
Antitumorale
Antifungico
Antifungico
O
O

5-FLUOROURACIL

5-FLUOROURACIL

Antitumorale

Antitumorale