Mononucleosi infettiva

Aspetti epidemiologici
Eziologia e fisiopatologia

Il virus di Epstein-Barr (EBV) è un herpes virus ubiquitario le cui cellule ospiti sono
principalmente i linfociti B e le cellule del nasofaringe degli esseri umani e di
alcuni primati. Dopo l'iniziale replicazione nel nasofaringe, il virus infetta i
linfociti B che sono indotti a secernere immunoglobuline. Queste
immunoglobuline comprendono anticorpi chiamati anticorpi eterofili che sono
utili dal punto di vista diagnostico
I linfociti B trasformati dal EBV sono il bersaglio di una risposta immunitaria
multiforme.
La risposta immunitaria umorale (produzione di anticorpi eterofili) documenta
l'infezione primaria da EBV; la risposta immunitaria cellulare, consistente in parte
in una induzione di linfociti T CD8 positivi attivati, è in gran parte responsabile
della linfocitosi atipica conseguente all'infezione primaria da EBV.
La risposta immunitaria cellulo-mediata gioca un ruolo importante nella
prevenzione della ulteriore proliferazione dei linfociti B trasformati dal EBV
durante l'infezione primaria e nella inversione dell'attivazione delle cellule B
policlonali indotta dal EBV.
Dopo l'infezione primaria, il EBV rimane all'interno dell'ospite per tutta la vita e
viene eliminato in modo intermittente dall'orofaringe. Il virus è individuabile nelle
secrezioni orofaringee del 15-25% degli adulti sani sieropositivi per il EBV.
L'eliminazione orofaringea aumenta in frequenza e in quantità nei pazienti
immunodepressi (p. es., i trapiantati e le persone con infezione da HIV). La
riattivazione del EBV è generalmente asintomatica, contrariamente a quella del virus
herpes simplex o del virus varicella-zoster.

Il EBV è relativamente labile, non è stato isolato da fonti ambientali e non è molto
contagioso. Soltanto il 5% dei pazienti ha avuto un recente contatto con una persona
colpita da mononucleosi infettiva. Nella maggior parte dei casi si ritiene che il
periodo di incubazione sia di 30-50 giorni.
Il contagio può aversi per trasfusione di emoderivati ma molto più frequentemente si
verifica per contatto orofaringeo (bacio) tra una persona non infetta e un portatore
sano di EBV che secerne il virus dall'orofaringe in maniera asintomatica.
Il EBV è stato anche associato al linfoma di Burkitt africano , ad alcune neoplasie
delle cellule B nei pazienti immunodepressi (specialmente i trapiantati, quelli con
infezione da HIV o con atassia-teleangectasia), e al carcinoma nasofaringeo . Queste
associazioni sono basate sull'evidenza sierologica di un'accresciuta attività del EBV e
sulla dimostrazione di antigeni nucleari (Epstein-Barr Nuclear Antigens, EBNA) e di
DNA del EBV in biopsie tumorali. È stato postulato che il EBV giochi un ruolo in
alcuni linfomi a cellule B trasformando e stimolando in modo policlonale i
linfociti B, rendendoli più suscettibili a una successiva traslocazione cromosomica e
a un'evoluzione verso una linfoproliferazione oligoclonale o monoclonale.
Negli ultimi anni, molti studiosi hanno individuato pazienti con
la sindrome da stanchezza cronica, una malattia caratterizzata da
stanchezza, disfunzione cognitiva lieve e, in alcuni casi, da febbre
moderata e linfoadenopatia . Sebbene alcuni abbiano ipotizzato un ruolo
del EBV nella patogenesi della sindrome da stanchezza cronica, tale ipotesi
è supportata solo da minime evidenze oggettive. Quindi, gli studi
sierologici specifici della infezione da EBV non sono indicati per la
valutazione dei sintomi limitati al solo affaticamento.

In qualche caso è stata riscontrata l'associazione tra l'infezione cronica da

EBV e una sindrome caratterizzata da febbre, polmonite interstiziale,
pancitopenia e uveite. Questi pazienti debbono essere distinti da quelli
affetti dalla sindrome da stanchezza cronica, i quali non hanno sintomi o
segni oggettivi.
Epidemiologia
Circa il 50% dei bambini ha avuto l'infezione primaria da EBV prima dei 5 anni.
Nella maggior parte di questi bambini, l'infezione è subclinica.
Negli adolescenti o negli adulti, può essere subclinica o può essere riconosciuta
come mononucleosi infettiva.
In studi prospettici condotti su studenti universitari, l'infezione primaria da EBV è
stata riconosciuta come mononucleosi infettiva nel 30-70% dei casi di
sieroconversione, ma in analoghi studi tra i volontari dei Corpi di Pace
Internazionali e le reclute militari, l'infezione non si è manifestata clinicamente in
una proporzione che raggiunge il 90% dei casi.
Anche in età adulta l'infezione primaria da EBV può causare i tipici sintomi della
mononucleosi infettiva.
Sintomi e segni

La tetrade costituita da affaticamento, febbre, faringite e linfoadenopatia è comune;

tuttavia, i pazienti possono presentare tutti o solo alcuni di questi sintomi. Di solito
il paziente presenta un malessere che dura da parecchi giorni a 1 settimana, seguito
da febbre, faringite e adenopatia. L'affaticamento è solitamente massimo nelle
prime 2-3 sett. Di solito la febbre raggiunge il suo picco nel pomeriggio o nella prima
sera, con una temperatura di circa 39,5°C , benché possa raggiungere anche i 40,5°C .
Quando l'affaticamento e la febbre sono i segni dominanti (la cosiddetta forma
tifoide), l'inizio e la risoluzione possono essere più lenti. La faringite può essere
grave, dolorosa ed essudativa e può assomigliare alla faringite streptococcica. La
linfoadenopatia può coinvolgere qualsiasi gruppo di linfonodi ma è di solito
simmetrica; l'adenopatia cervicale anteriore e posteriore è spesso rilevante.
L'ingrandimento di un solo linfonodo o di un gruppo di linfonodi può essere l'unica
manifestazione; in questi casi, gli studi degli anticorpi eterofili possono evitare la
biopsia linfonodale o aiutare l'interpretazione di aspetti istopatologici allarmanti.
La splenomegalia, presente in circa il 50% dei casi, è massima durante la 2a e la
3a sett. ed è abitualmente limitata a una punta di milza palpabile sotto il margine
costale sinistro. Possono essere anche presenti una lieve epatomegalia e un dolore
alla percussione epatica. Segni meno frequenti sono le eruzioni maculopapulari,
l'ittero, l'edema periorbitale, e l'enantema palatale.
Le complicanze a livello del SNC 

comprendono l'encefalite, le convulsioni, la sindrome di Guillain-Barré, la

neuropatia periferica, la meningite asettica, la mielite, le paralisi dei nervi cranici e
le psicosi. L'encefalite associata al EBV può presentarsi con manifestazioni
cerebellari, o può essere globale e rapidamente progressiva, mimando l'encefalite
da herpes simplex. Diversamente da quest'ultima, l'encefalite associata al EBV è di
solito autolimitata.
Le complicanze ematologiche 

sono solitamente autolimitate e non richiedono trattamenti specifici.

Comprendono granulocitopenia, trombocitopenia e anemia emolitica. Modesta
granulocitopenia o trombocitopenia si osservano transitoriamente in circa
il 50% dei pazienti; meno frequentemente si verificano casi gravi, associati a
infezioni batteriche o emorragie. L'anemia emolitica è generalmente dovuta agli
anticorpi specifici anti-i. La splenomegalia e l'edema capsulare possono causare
la rottura della milza, che richiede la splenectomia. Sebbene la maggior parte
dei pazienti accusi dolore addominale, la rottura della milza può essere
occasionalmente non dolorosa e il paziente può presentare solo ipotensione.
L'anamnesi di un trauma è presente solo in circa la metà dei casi.
Le complicanze polmonari 

comprendono l'ostruzione delle vie aeree o un infiltrato polmonare interstiziale.

L'ostruzione delle vie aeree causata dalla linfoadenopatia faringea o paratracheale
rende necessaria l'ospedalizzazione e un eventuale intervento chirurgico, se la
somministrazione di corticosteroidi non riesce a controllare il processo. Gli
infiltrati polmonari interstiziali sono riscontrati più frequentemente nei pazienti
pediatrici, sono di solito individuati alla radiografia e restano clinicamente silenti.
Le complicanze epatiche 

sono rivelate da alterazioni dei test di funzionalità epatica. In circa il 95% dei
casi si riscontrano elevati livelli di transaminasi (circa 2-3 volte superiori al
normale, con un ritorno al livello basale in 3-4 sett.). Se si riscontrano ittero o
aumenti più sostenuti degli enzimi epatici, bisogna ricercare altre cause di
epatite.
Esami di laboratorio e diagnosi

Sebbene la sindrome clinica della mononucleosi infettiva e le sue caratteristiche

epidemiologiche possano essere così stereotipate da far sembrare certa la
diagnosi, la sovrapposizione con altre malattie giustifica l'esecuzione di test di
laboratorio.
Nella maggior parte dei pazienti, si osserva una lieve leucocitosi, di solito
accompagnata da una linfocitosi relativa e assoluta più pronunciata, causata da
linfociti attivati che presentano differenti gradi di atipicità morfologica. I linfociti
atipici possono essere assenti o possono rappresentare fino all'80% della conta
differenziale dei GB. Alcuni linfociti possono avere delle caratteristiche
morfologiche così bizzarre da far sospettare una malattia ematologica maligna.
Tuttavia, l'eterogeneità di questi linfociti atipici distingue l'infezione da EBV dalla
leucemia, che presenta una maggiore omogeneità morfologica dei linfociti
atipici.
Gli anticorpi eterofili 
sono diretti contro gli antigeni presenti sugli eritrociti di pecora, di cavallo e di
bovino. Questi anticorpi possono essere identificati solamente nel 50% dei pazienti
di età inferiore a 5 anni ma sono presenti nel 90% degli adolescenti e degli adulti
con infezione primaria da EBV. Il test standard che utilizza i livelli di Ac eterofili, in
cui il siero è preassorbito dagli antigeni di rene di cavia (Forssman), è meno
sensibile, più laborioso e di minore valore diagnostico rispetto all'ampia varietà di
test di agglutinazione su cartine (monospot) esistenti in commercio. Il titolo degli
anticorpi eterofili aumenta durante la 2a e 3a settimana di malattia. Per cui, se la
diagnosi di mononucleosi infettiva è fortemente sospetta sulla base del quadro
clinico ma il test degli anticorpi eterofili è negativo, è ragionevole ripetere il test
dopo 7-10 giorni dalla comparsa dei sintomi. Gli anticorpi eterofili possono
persistere da 6 a 12 mesi dopo la guarigione dalla malattia.
Gli anticorpi eterofili sono di solito evidenziati quando i pazienti sviluppano i
sintomi e presentano una infezione primaria da EBV; essi possono anche essere
utilizzati a scopo diagnostico.
Se una sindrome clinica tipica è accompagnata da anticorpi eterofili individuabili, gli
esami sierologici specifici del EBV non sono indicati. Tuttavia, nei bambini di
 4 anni, nei quali gli anticorpi eterofili possono non essere mai evidenziabili, gli
anticorpi contro l'antigene del capside del EBV (VCA) sono utili.
Per l'utilizzo appropriato degli anticorpi specifici è necessario conoscere il momento
della loro comparsa in rapporto all'infezione primaria da EBV.
Gli anticorpi anti EBV-VCA compaiono solitamente nel periodo d'incubazione.
Gli anticorpi IgG anti-VCA rimangono per tutta la vita a livelli sufficientemente
elevati da rendere di solito inutile la loro determinazione per sapere se un paziente
presenta una infezione primaria da EBV.
Invece, gli anticorpi IgM anti-VCA sono presenti in tutti i pazienti con un'infezione
primaria da EBV e scompaiono 2-3 mesi dopo la guarigione.
Diagnosi differenziale
La faringite, la linfoadenopatia e la febbre possono essere clinicamente
indistinguibili dai sintomi causati dagli streptococchi b-emolitici di gruppo A;
tuttavia, la presenza di questi microrganismi nell'orofaringe non esclude la
mononucleosi infettiva. Quando gli anticorpi eterofili sono assenti, la sindrome
mononucleosica può essere dovuta al citomegalovirus (CMV). Benché il CMV causi
meno frequentemente una faringite grave, può provocare tanto una linfocitosi
atipica quanto epatosplenomegalia ed epatite. La diagnosi di infezione primaria da
CMV dipende dalla dimostrazione degli anticorpi IgM anti-CMV o dall'isolamento
del virus dal sangue periferico.
Anche il Toxoplasma gondii, il virus dell'epatite B o quello della rosolia e i linfociti
atipici che compaiono nelle reazioni avverse da farmaci, possono simulare una
mononucleosi eterofilo-negativa. Una malattia simile alla mononucleosi è stata
osservata anche nella infezione primaria da HIV. Nella maggioranza di questi casi, le
altre caratteristiche cliniche sono utili per formulare una corretta diagnosi.
Prognosi e terapia
La mononucleosi infettiva è di solito autolimitata. La durata della malattia è variabile;
la fase acuta dura circa 2 sett. Generalmente il 20% dei pazienti può rientrare a scuola
o al lavoro entro 1 sett. e il 50% entro 2 sett. I pazienti sono generalmente in grado di
riprendere le proprie attività dopo questo periodo ma a volte la completa risoluzione
dell'astenia richiede parecchie settimane. Solo nell'1-2% dei casi l'astenia dura mesi. Il
decesso si verifica in meno dell'1% dei casi ed è generalmente dovuto a complicanze
dell'infezione primaria da EBV (p. es., encefalite, rottura della milza, ostruzione delle
vie aeree).
Ai pazienti deve essere consigliato di rimanere a letto durante la fase acuta ma devono
essere mobilizzati rapidamente quando la febbre, la faringite e il malessere
scompaiono. A causa del rischio di rottura della milza, si deve evitare di sollevare pesi
o di praticare sport da contatto per 2 mesi, anche se non c'è un'evidente
splenomegalia.
A causa della rara associazione dell'EBV con la sindrome di Reye, il paracetamolo è
preferibile all'aspirina come analgesico e antipiretico. I corticosteroidi si sono
dimostrati efficaci per accelerare la defervescenza e migliorare la faringite, ma devono
essere usati soltanto per il trattamento delle complicanze specifiche come
l'ostruzione imminente delle vie respiratorie.. La somministrazione PO o EV
dell'acyclovir riduce l'escrezione orofaringea del EBV, ma non esistono evidenze
convincenti che giustifichino il suo utilizzo nei casi non complicati.