INTERESSAMENTO RENALE

NELLE EMOGLOBINOPATIE

Rodolfo Russo
Clinica Nefrologica,Dialisi e Trapianto
Università di Genova
 Focus su 2 sindromi:

1)Emoglobinopatia da HbS (SCD):

- Omozigosi HbS/S
- Eterozigosi HbS/β-talassemia
- Eterozigosi HbS/C

2) Sindromi talassemiche
 LIMITI DEGLI STUDI
 La maggior parte sono cross-sezionali

 La maggior parte riguardano i bambini

 Nessuno studio prospettico longitudinale

studia la modificazione della funzione
renale nel tempo
 ALTERAZIONI RENALI COMUNI

 1) alterazione della filtrazione

glomerulare

 2) alterazione della funzione tubulare

 ALTERAZIONE DELLA
FILTRAZIONE GLOMERULARE
iperfiltrazione glomerulare

microalbuminuria

macroalbuminuria

riduzione della filtrazione glomerulare

GLOMERULO
Hb S/S
+
+
CAPILLARI GLOMERULARI
FISIOPATOLOGIA DELL’ ALTERAZIONE
DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE
anemia

riduzione resistenza vascolare sistemica

circolazione iperdinamica

aumento del flusso renale e della

filtrazione glomerulare
FISIOPATOLOGIA DELL’ ALTERAZIONE
DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE

aumento della filtrazione glomerulare

stretching parete capillari glomerulari

danno endoteliale ed epiteliale

glomerulosclerosi

riduzione della filtrazione glomerulare

 FISIOPATOLOGIA DELL’ ALTERAZIONE
DELLA FILTRAZIONE GLOMERULARE
aumento della filtrazione glomerulare

trasudazione di macromolecole nel mesangio

sovraccarico e disfunzione mesangiale

glomerulosclerosi

riduzione della filtrazione glomerulare

 PREVALENZA DELL’ ALBUMINURIA
(MARKER DI IPERFILTRAZIONE
GLOMERULARE)
 Nella SCD aumenta con l’età:
- tra 4,5 e 26 % nei pts fino a 21 anni
- tra 26 e 68 % nei pts di età
superiore

 Nella β-talassemia presente nella

maggior parte dei pazienti (› 50 %)
 GLOMERULOPATIE NELLA SCD

 1) glomerulosclerosi focale

 2) glomerulonefrite membranoproliferativa

 3) glomerulopatia specifica della SCD

 4) microangiopatia trombotica (TMA)

GLOMERULO NORMALE
GLOMERULOSCLEROSI FOCALE
GLOMERULOPATIA SPECIFICA DELLA SCD
MICROANGIOPATIA TROMBOTICA
 ALTRE CAUSE RESPONSABILI DI
INSUFFICIENZA RENALE,
COMUNI ALLE 2 SINDROMI
 1) HCV:
 glomerulonefriti
 sindrome epato-renale

 2) glomerulonefriti associate ad HBV

 3) glomerulonefriti associate ad HIV

 4) scompenso cardiaco
 CHELANTI DEL FERRO E
NEFROTOSSICITA’
 Descritti casi di insufficienza renale acuta
dopo overdose di deferoxamina e dopo
assunzione di deferasirox

 I casi correlati al deferasirox osservati

principalmente in patologie differenti dalla
talassemia major (età avanzata, sindromi
mielodisplastiche, anemia in pazienti affetti
da insufficienza renale od epatica)
 STUDIO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO DI
CONFRONTO TRA DEFEROXAMINA E DEFERASIROX
IN PAZIENTI CON TALASSEMIA MAJOR
(Cappellini, Blood 2006, 107)
 Aumento della creatinina di grado lieve, dose
dipendente

13 % Deferoxamina

38 % Deferasirox
(dose =20-30 mg/Kg/die)

 Aumento talora transitorio e, generalmente, nel range

della normalità; mai superiore a due volte il valore
normale
 STUDIO RANDOMIZZATO MULTICENTRICO DI
CONFRONTO TRA DEFEROXAMINA E DEFERASIROX
IN PAZIENTI CON TALASSEMIA MAJOR
(Cappellini, Blood 2006, 107)
Nei pazienti in Deferasirox in cui si osservava aumento
della creatinina (38 %)

25 %
dose invariata
creatinina ritornava normale
spontaneamente

13 %
riduzione dose
creatinina ritornava normale
o rimaneva stabile

o variava tra il basale e il massimo incremento osservato

DEFERASIROX E ALTERAZIONI RENALI

(Cappellini, Haematologica 2010, 95

Cappellini, Acta Haematol 2009, 122)
 Studiati 1074 pazienti trattati con
Deferasirox

 Nel 10 % dei pazienti, aumento

della creatina maggiore del 33 %
rispetto al basale

 Tre pazienti interrompevano lo

studio per l’aumento della
creatinina
DEFERASIROX E ALTERAZIONI RENALI

(Cappellini, Haematologica 2010, 95

Cappellini, Acta Haematol 2009, 122)
• Un caso di insufficenza renale
acuta

 Solo nel 0,6 % dei pazienti

comparsa di proteinuria

 Dopo 5 anni di follow-up, nessun

paziente presentava progressione
dell’insufficienza renale
DEFERASIROX E ALTERAZIONI RENALI

 possibile comparsa di
sindrome di Fanconi:
- alterazione generalizzata del
riassorbimento tubulare prossimale:
acidosi metabolica severa
ipopotassiemia
riduzione della fosforemia
riduzione dell’uricemia
 POSSIBILE RIDUZIONE DELLA FILTRAZIONE
GLOMERULARE PER EFFETTO DELLA
SOVRACHELAZIONE DEL FERRO

 1) casi di insufficienza renale acuta in pazienti

trattati con alte dosi di Deferoxamina

 2) aumenti reversibili della creatinina in pazienti

trattati con Deferoxamina e, anche più
frequentemente, in pazienti trattati con
Deferasirox

 3) aumenti della creatinina più frequenti nei

pazienti trasfusi meno frequentemente e in quelli
con minor concentrazione epatica di ferro e
minore ferritina sierica
 FISIOPATOLOGIA DEL DANNO RENALE
INDOTTO DA RELATIVA DEPLEZIONE DI
FERRO
 1) Alterazione della funzione degli enzimi
mitocondriali, che hanno il ferro come cofattore,
nelle cellule tubulari prossimali

riduzione del riassorbimento tubulare prossimale

aumento del riassorbimento di cloro

a livello tubulare distale (macula densa)

vasocostrizione arteriola afferente

e riduzione della filtrazione glomerulare
 FISIOPATOLOGIA DEL DANNO RENALE
INDOTTO DA RELATIVA DEPLEZIONE DI
FERRO
 2) relativa deplezione di ferro

ridotta produzione di
prostaglandine nel rene

riduzione della vasodilatazione

dell’arteriola afferente e
della filtrazione glomerulare
PROGRESSIONE DELLA NEFROPATIA

 I pts con SCD possono progredire da

micro a macroalbuminuria sino alla
sindrome nefrosica
 5-10 % dei pts con SCD possono
progredire sino alla necessità di
dialisi o trapianto
 Nelle sindromi talassemiche,
possibile una lenta progressione della
nefropatia
 ALTERAZIONI RENALI COMUNI

 1) alterazione della filtrazione

glomerulare

 2) alterazione della funzione tubulare

SCD
CARCINOMA
MIDOLLARE

MICROTROMBOSI-
EMATURIA
SCD Iperpotassiemia
Acidosi
metabolica

alterazione processo di
concentrazione urinaria
SCD

NECROSI PAPILLARE
(incidenza = 30-40 %)
 FISIOPATOLOGIA DELLE ALTERAZIONI
TUBULARI NELLA TALASSEMIA

 Ruolo dell’anemia

 Ruolo del sovraccarico di ferro

TUBULO PROSSIMALE
 PRINCIPALI ALTERAZIONI TUBULARI NEI
PAZIENTI CON SINDROMI TALASSEMICHE
(MAJOR E INTERMEDIA)
 Proteinuria di basso peso molecolare e
microalbuminuria in quasi tutti i pazienti

 Aumentata escrezione urinaria di

N-acetil-β-glucosaminidasi (NAG)
e/o β2-microglobulina
fino al 60 % dei pazienti
 PRINCIPALI ALTERAZIONI TUBULARI NEI
PAZIENTI CON SINDROMI TALASSEMICHE
(MAJOR E INTERMEDIA)
 Aumentata escrezione urinaria di calcio
in circa 1/3 dei pazienti

 Aumentata escrezione urinaria di fosforo

in circa il 9 % dei pazienti

 Aumentata escrezione urinaria di

magnesio in circa il 9 % dei pazienti
 PRINCIPALI ALTERAZIONI TUBULARI NEI
PAZIENTI CON SINDROMI TALASSEMICHE
(MAJOR E INTERMEDIA)
 Aumentata escrezione urinaria di acido
urico nel 30-40 % dei pazienti

 Aminoaciduria in circa il 30 % dei

pazienti

 Aumentata escrezione di
malondialdheyde derivata dalla
distruzione della membrana lipidica per
effetto della perossidazione lipidica
TALASSEMIA E NEFROLITIASI

 Wong, Osteoporosis Int, 2013:

- studio retrospettivo con 166 pts

- prevalenza = 18 %

- calcoli renali associati con riduzione del Z-

score del collo del femore e le fratture
nell’uomo
 TALASSEMIA E NEFROLITIASI
 Possibili cause:
- Ipercalciuria

- Iperfosfaturia

- Ipoparatiroidismo

- Apporto di calcio e vitamina D

- Iperuricosuria
ESCREZIONE URINARIA DI NAG
NELLA TALASSEMIA MAJOR

Jalali et al., Hemayology, 16,2011

 ESCREZIONE URINARIA DI NAG
NELLA TALASSEMIA MAJOR

Jalali et al., Hematology, 16, 2011

ESCREZIONE URINARIA DI NAG
NELLA TALASSEMIA MAJOR

Jalali et al., Hematology, 16, 2011

 CAUSE PRINCIPALI DELLE
ALTERAZIONI TUBULARI

 1) sovraccarico di ferro

 2) anemia
FISIOPATOLOGIA DEL DANNO TUBULARE DA
SOVRACCARICO DI FERRO
Nel lume tubulare
il ferro si dissocia dalla transferrina

produzione di specie reattive

dell’ossigeno

danno della membrana tubulare

 FISIOPATOLOGIA DEL DANNO
TUBULARE DA SOVRACCARICO DI FERRO
All’interno della cellula tubulare
il ferro si libera dal legame con la
transferrina (ferro reattivo libero)

stimola la produzione di specie reattive

dell’ossigeno

danno cellulare
 CAUSE PRINCIPALI DELLE
ALTERAZIONI TUBULARI

 1) sovraccarico di ferro

 2) anemia
FISIOPATOLOGIA DEL DANNO
TUBULARE DA ANEMIA
1) l’anemia causa stress ossidativo

 perossidazione lipidica

 alterazione delle cellule tubulari

renali
 FISIOPATOLOGIA DEL DANNO
TUBULARE DA ANEMIA
2) ipossia indotta dall’anemia
alterazioni morfologiche “dirette” nelle cellule tubulari

apoptosi delle cellule tubulari

transdifferenziazione da cellule epiteliali

a cellule mesenchimali con sviluppo di fibrosi
MECCANISMI DI DANNO RENALE
NELLA β-TALASSEMIA

Musalam, J Am Soc Nephrol., 23:1299-1302

MECCANISMI DI DANNO
RENALE NELLA SCD

Alhwiesh,Saudi J Kidney Dis Transl, 2014:25(2)

 TERAPIA DELLA SCD
 Emotrasfusioni o idrossiurea
 Migliorano l’anemia
 Riducono l’emolisi

Effetto protettivo sulla funzione renale

 TERAPIA DELLA SCD
 Idrossiurea

 Migliora l’anemia
 Migliora la reologia eritrocitaria
 Modula l’espressione delle molecole di
adesione
 TERAPIA DELLA SCD
 L’uso combinato di ace-inibitori e
idrossiurea potrebbe prevenire la
progressione da microalbuminuria a
proteinuria
(Fitzhugh, Enalapril and hydroxyurea therapy for children with
sickle mephropathy, Pediatr Blood Cancer, 2005, 45:982-5)
 TERAPIA DELLA SCD
 Studio multicentrico di 299 pts
affetti da SCA, trattati con
idrossiurea:
- pts trattati con HU < 5 anni
 Prevalenza CKD = 19 %
- pts trattati con HU ≥ 15 anni
 Prevalenza CKD = 5 %
(Steinberg, Am J Hematol 2010, 85:403-8)
 CONCLUSIONI
 Possibili alterazioni della filtrazione
glomerulare e del tubulo renale nei pazienti
affetti da SCD e da sindromi talassemiche

 La prima alterazione glomerulare osservata

è l’iperfiltrazione glomerulare, cui può
seguire una riduzione progressiva del
filtrato glomerulare
 CONCLUSIONI
 Per correggere l’iperfiltrazione
glomerulare, si può utilizzare un
farmaco inibitore del RAS ma mancano
studi di intervento
 L’uso combinato di
idrossiurea/inibitore del RAS potrebbe
ridurre la velocità di progressione
della nefropatia nella SCD
 CONCLUSIONI
 L’alterazione caratteristica
tubulare della SCD è la
compromissione del processo
di concentrazione urinaria
 CONCLUSIONI
 Le alterazioni tubulari associate alla
talassemia aumentano il rischio di
nefrolitiasi

 La presenza di microalbuminuria e di
proteinuria clinica è un possibile
fattore di progressione della
nefropatia e si associa ad un
aumentato rischio cardiovascolare
 CONCLUSIONI
 Alterazione della funzione
renale e casi di sindrome di
Fanconi osservati con
l’utilizzo di chelanti del
ferro
 CONCLUSIONI
 Le alterazioni indotte dai chelanti del
ferro, generalmente, non sono progressive
e si risolvono spontaneamente o con
modificazione della dose

 Evitare la “iperchelazione” del ferro perché

potrebbe essere responsabile
dell’ alterazione della funzione renale