L’IMPORTANZA

DEL COMMISSIONING
Schema della presentazione
1. Sviluppo di un Progetto
a. Analisi temporale
b. Riferimenti Normativi
2. Fase di Commissioning
a. Definizione
b. Documentazione
3. Fase di Convalida
a. Concetti Chiave
b. Struttura GMP: Normativa Europea
c. Struttura GMP: Pianificazione
a. Struttura GMP: Attuazione, IQ, OQ, PQ
1. Rapporto tra Commissioning e Convalida
a. Gestione Documentazione
b. Requisiti
2. Cosa può andare storto
a. Esempio dell’importanza della GMP review
b. Esempio dell’importanza del FAT
c. Esempio dell’importanza del SAT
d. Esempio dell’importanza della Qualifica
Sviluppo di un Progetto
Introduzione
Documentazione tecnica
Dal Progetto alla Produzione
 Progettazione
Le macro-fasi attraverso cui viene  Costruzione / installazione
realizzato un impianto farmaceutico sono  Commissioning
essenzialmente le seguenti:  Qualificazione e Convalida
 Produzione & Mantenimento Stato
TARATURE
Costruzione
Realizzazione RI-QUALIFICHE
IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/ SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

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Principio generale della progettazione cGMP
 Riferimento normativo 21CFR part §211.63 (subpart D: Equipment)
“Equipment […] shall be of appropriate design, suitable or adequate size, construction
and location for cleaning, maintenance or proper operation of facilities, utilities and
equipment”

 Riferimento normativo EU-GMP part §3.34 (Equipment)

“Manufacturing equipment should be designed, located and maintained to suit its
intended purpose”

5
LA NORMATIVA EUROPEA GMP SULLA CONVALIDA

UNIONE EUROPEA

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

6
Introduzione: Baseline ISPE vol. 5
Un riferimento autorevole per trattare l’argomento “documentazione tecnica” è la Baseline
ISPE vol. 5 “Commissioning and Qualification”,
In sintesi, raccomanda che:
1. Ciascun componente sia realizzato in accordo alle specifiche approvate
2. Ciascun componente sia ispezionato, testato e documentato da personale qualificato
3. Sia fornito un livello minimo di documentazione per ogni sistema
4. Questa documentazione dovrebbe coprire il progetto, la fabbricazione, la costruzione,
l’ispezione ed il commissioning

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Fase di Commissioning
Definizione
Documentazione
Disegni “as-built”
Il diagramma a “V” della convalida: Il Commissioning

User Requirements
Specifications

Functional
Specifications

Design
Specifications

System building, installation

& commissioning

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Il Commissioning
Una volta che il progetto è stato qualificato ed approvato, ha luogo la sua realizzazione; al suo
completamento inizia la fase di Commissioning:
Insieme di attività (verifiche, test, operazioni di messa a punto, tarature, collaudi) che
hanno l’obiettivo di porre il sistema in condizioni di operare in modo conforme a quanto
previsto.
 Gran parte di queste attività possono essere “sfruttate” per le successive fasi di
qualificazione, purché eseguite e documentate in modo GMP.
 In particolare, le fasi di collaudo per accettazione (FAT, SAT) possono consentire notevoli
sinergie da utilizzarsi nelle fasi di qualifica.
 Per essere efficacemente portato avanti, il Commissioning non può prescindere dalla
presenza di documentazione tecnica a supporto del sistema.
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Il Commissioning:
 Processo che mira ad assicurare che tutti gli impianti, i sistemi e le attrezzature siano state
progettate, installate, testate ed operino in modo da rispondere alle caratteristiche di
progetto e alle aspettative di tutti i portatori di interesse.
(ISPE Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, Vol 5,
Commissioning and Qualification)

 Mettere qualcosa nelle condizioni adatte per l’uso, pronto per il servizio.

 Un programma completo di verifiche, prove funzionali, training, documentazione e messa

in servizio.
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Il Commissioning: Attività
 Verifica conformità del sistema a specifiche e ad ordine d’acquisto
 Raccolta e controllo adeguatezza della documentazione del fornitore
 Verifica della risoluzione delle non conformità di FAT e SAT
 Verifica in campo dei disegni As-Built (P&ID, schemi elettrici, Sketch isometrici, ecc.)
 Test dei componenti soggetti a verifiche per legge
 Taratura iniziale della strumentazione
 Training degli operatori
 Verifiche operative componenti (motori, sensori, controllori)

12 ©Jacobs 2019
Filosofia Generale: Il ruolo del QA - Commissioning e Convalida
Commissioning Convalida

QA

Il ruolo del QA
Il coinvolgimento del QA, in passato, era limitato alla fase di qualificazione e convalida; è tuttavia
auspicabile la partecipazione del QA fin dalle prime fasi del ciclo di vita del progetto, perché offre
le seguenti opportunità:
 Comprensione degli impianti produttivi prima dell’impiego produttivo
 Utilizzare le attività di commissioning come supporto alla convalida
 Assicurare la generazione di documentazione adeguata, revisionata ed approvata
 Stabilire una collaborazione interfunzionale per assicurare un efficace rilascio dei sistemi per la
convalida e la messa in produzione
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Filosofia Generale
Per sistemi considerati CRITICI:
È necessario eseguire una Qualifica completa del sistema, tramite protocolli di IQ, OQ e PQ.
Il Commissioning può essere eseguito prima della Qualifica oppure contestualmente ad essa,
per poterne utilizzare parte dei risultati e semplificare l’esecuzione della Qualifica stessa.
Per sistemi considerati NON CRITICI:
Può essere sufficientemente eseguire un buon Commissioning pianificando i test e
documentando adeguatamente i risultati.
Determinazione della Criticità di un sistema:
Deve essere basata su un’attenta analisi dei rischi.
Sovrastimare la criticità di sistemi può rallentare molto il progetto.

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Il Commissioning: Attività (segue)
 Test funzionali in tutto il range operativo del sistema (affidabilità e stabilità delle funzioni
compiute dal sistema)
 Ottimizzazione dei settaggi, dei controlli PID, delle soglie, ecc.
 Se necessario, aggiornamento della documentazione annotando eventuali cambiamenti
apportati al sistema
 Test allarmi ed interblocchi
 Test I/O del sistema di controllo
 Test sequenze operative
 Ecc.

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Prove funzionali integrate
L’avviamento dell’impianto comprende:
1. Revisione della lubrificazione ed ingrassaggio (le specifiche dei lubrificanti vanno bene per
l’uso? Chi ingrassa i cuscinetti? Quali cuscinetti? Quanto spesso? Viene controllata la
viscosità dell’olio? Gli steli delle valvole si aprono e si chiudono bene?)
2. Revisione dello stato di tutte le sostanze chimiche coinvolte
3. Controllo della presenza di flange cieche
4. Controllo dei sistemi di scarico
5. Verifica del funzionamento e dell’efficienza di tutti i componenti (valvole, filtri, motori…)
6. Pulizia e flussaggi (NB: Stabilire un criterio di accettazione per la pulizia)

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Il Commissioning: Documentazione
 Disegni di ingombro
 Disegni delle fondazioni e/o sistemi di ancoraggio
 Lista dei fluidi di servizio
 Lista delle connessioni ai fluidi di servizio
 Schemi di processo quantificati
 P&ID, Schemi elettrici e pneumatici, realizzati in
accordo alle correnti norme ISA
 Disegni costruttivi dimensionali (incluso pannello
di comando e controllo)
 Manuali operativi, d’installazione, manutenzione e
conduzione
 Documentazione PET
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 Procedure di saldatura e certificati del saldatore
 Certificati dei materiali a contatto con il prodotto
 Certificati di finitura superficiale
 Rapporti e certificati di taratura, completi di
intervalli di riverifica consigliati
 Procedura e rapporto di passivazione
 Procedura e rapporto del test idrostatico
 Procedure di pulizia delle tubazioni dopo
l’installazione
 Procedure di lavaggio e sterilizzazione
 Certificati del test di conformità e di collaudo
eseguiti
Il Commissioning: Documentazione
ASME BPE

La documentazione è suggerita nel

caso di impiantistica per
biotecnologie.
Il tema può essere esteso ai fluidi
puri (PW, WFI, CS, …)

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Fase di Convalida
Concetti chiave
Struttura GMP: Normativa Europea
Convalida: Concetti chiave

Evidenza documentale Organizzata in forma scritta

Alto grado di assicurazione

“Consistentemente” Processo sotto controllo
“Pre-determinate”

SCOPO DELLA CONVALIDA:

Produrre la prova documentale che il processo è “sotto controllo”
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Struttura “GMP”: Esempio della Convalida

1. DEFINIZIONE: Normative, linee guida, policies aziendali o di corporate

2. PIANIFICAZIONE: Validation Master Plan

3. ATTUAZIONE: Protocolli, Verifiche e Test

4. DOCUMENTAZIONE: Report, Sommari

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1. Normativa Europea GMP sulla Convalida
UNIONE EUROPEA

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

22
Fase di Convalida
Struttura GMP: Pianificazione
2. Pianificazione della Convalida: Il Validation Master Plan
1.4 “The key elements of the site qualification and validation program should be clearly
defined and documented in a Validation Master Plan (VMP) or equivalent document”.

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

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2. Pianificazione della Convalida: Il Validation Master Plan

25
2. Pianificazione della Convalida:
Il Validation Master Plan e i suoi significati
Punto di vista del management:
Sapere cosa comporta il programma di validazione relativamente a tempo, persone e denaro.

Punto di vista del team di convalida:

Individuare chiaramente i compiti e le responsabilità di ciascuna figura del team.

Punto di vista degli ispettori GMP:

Conoscere l'approccio dell'azienda alla convalida e l'impostazione / organizzazione di tutte
le attività di validazione.

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Fase di Convalida
Struttura GMP: Attuazione e relativa documentazione,
IQ, OQ, PQ
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

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3. Attuazione della Convalida: Installation Qualification (IQ)

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

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Installation Qualification (IQ): Scopo
 Fornire una verifica sul campo che il sistema in oggetto sia stato installato in accordo con le
specifiche di progetto approvate, con le raccomandazioni del costruttore e con le normative
applicabili.
 Verificare che, prima dell’accettazione del sistema, le procedure di installazione e di
collaudo prestabilite ed approvate siano state eseguite in modo esauriente e con risultati
soddisfacenti.
 Verificare che i disegni e la documentazione tecnica “as-built” rappresentino fedelmente il
sistema installato.

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Installation Qualification (IQ): Scopo
 Verificare che tutti i componenti del sistema, la strumentazione e le utenze di supporto
siano propriamente identificate.
 Verificare che la strumentazione critica sia sottoposta ad un programma di controllo
periodico di taratura.
 Verificare che le Procedure Operative Standard (SOP) per l’uso del sistema, per la sua
pulizia, la manutenzione, la taratura della strumentazione critica, etc., esistano almeno in
bozza.

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Installation Qualification (IQ): Scopo
 Verificare che sia stata definita una lista delle parti di ricambio critiche.
 Fornire una descrizione dettagliata delle caratteristiche significative del sistema,
identificando il sistema stesso ed i suoi componenti significativi con la registrazione dei
relativi dati essenziali (costruttore, tipo, modello, numero di serie).

32
Installation Qualification (IQ):

33
3. Attuazione della Convalida: Operational Qualification (OQ)

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

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Operational Qualification (OQ): Scopo
 Assicurare che il sistema in oggetto e tutti i suoi componenti funzionino in accordo alle
specifiche e risultino in grado di provvedere al controllo dei parametri operativi, negli
intervalli previsti dal processo.
 Ciò deve essere dimostrato per mezzo di prove concepite in modo da fornire risultati
significativi per dimostrare, con sufficiente sicurezza, che il sistema è in grado di operare
come previsto, nei limiti specificati e nelle condizioni operative previste per il processo da
mettere in atto.

35
Operational Qualification (OQ):

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Rapporto tra
Commissioning e Convalida
Gestione documentazione
Requisiti
Rapporto Commissioning e Convalida:
Gestione Documentazione
Secondo quali procedure gestire la documentazione?
Document Management durante Commissioning, ovvero un sistema agile ed efficiente per
la raccolta e distribuzione di rapporti scritti documentati e sistematici per tutti gli eventi
significativi intrapresi sull’apparecchiatura.
Document Control dalla PQ in poi, ovvero un sistema di procedure che assicura un adeguato
“change control” e l’approvazione dei documenti in conformità con i requisiti legislativi e la
sicurezza delle informazioni.
L’utilizzo di procedure di Document Control già durante le fasi di Commissioning,
imponendo maggiori vincoli formali, può rallentare le attività senza fornire vantaggi concreti.

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Rapporto Commissioning e Convalida:
Gestione Documentazione
Aumentare l’utilità del Commissioning per le fasi di IQ-OQ
 Incorporare la documentazione di “turn-over” del costruttore nei documenti di qualifica (è
necessario un coinvolgimento ed un controllo del fornitore elevato).
 Richiedere il minimo necessario di firme di approvazione per il controllo documenti (ad es.
Engineering, QA e QC).
 Affidare la scrittura dei protocolli a persone preparate sul sistema da qualificare e con esperienza
nella convalida.
 Al termine del Commissioning far approvare i P&ID “as-built” dal QA, dall’Ingegneria e dalla
Produzione: questo impone a tutti di verificare l’adeguatezza del sistema installato.
 Utilizzare protocolli approvati prima dell’inizio delle attività, nei quali siano chiaramente specificati
obiettivi, procedure di lavoro, criteri di accettazione, e modalità di raccolta risultati.

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Rapporto Commissioning e Convalida
 La fase ingegneristica in cui si possono sviluppare le sinergie più significative con le
attività di qualifica e convalida è quella del commissioning; la condizione è che tale fase sia
stata accuratamente programmata secondo l’ottica della convalida.
 Tale opportunità di sinergia può essere realizzata in quanto una buona parte delle verifiche
e dei test di IQ ed OQ coincidono, nell’obbiettivo e nelle procedure, con quelle previste dal
programma di commissioning. Pertanto, predisponendo una documentazione adeguata delle
verifiche e dei test di commissioning e pianificando in modo opportuno le attività di
qualifica, si può evitare la duplicazione di tali verifiche e test.

40
Rapporto Commissioning e Convalida

Un test di collaudo può essere sempre ritenuto valido per le esigenze della
convalida?

41
Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Test di commissioning definiti in accordo a quelli di convalida
È preferibile definire prima l’obiettivo del test di convalida per evitare il dubbio che la
convalida sia eseguita in funzione del commissioning.

PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DELLE ATTIVITÀ

 Documentazione disponibile

COMPLETAMENTO DELLA FORNITURA

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Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Invariabilità del sistema

PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DELLE ATTIVITÀ

• Importanza della verifica del completamento della fornitura
• Indice di priorità delle verifiche e dei test

È comunque necessaria e una valutazione critica dell’impatto delle modifiche eseguite

durante il collaudo sulla validità dei test eseguiti
GESTIONE DEI CAMBIAMENTI DURANTE IL COLLAUDO
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Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Approntamento e funzionamento del sistema di qualità aziendale

ATTIVAZIONE DEI PROGRAMMI DI SUPPORTO

• Definizione e taratura strumentazione critica
• Stesura procedure d’uso, pulizia, controllo dei cambiamenti, …
 Personale addestrato e formazione documentale

SISTEMA DI QUALITÀ AZIENDALE E SUPERVISIONE

44
Rapporto Commissioning e Convalida

Tutti i test di convalida possono essere attinti dalle attività di

Commissioning?

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Rapporto Commissioning e Convalida: Problematiche
Alcune problematiche derivanti da un Commissioning inadeguato:
 Disegni “as-built” non verificati integralmente o contenenti errori
 Cicli operativi del sistema non programmati come atteso
 Documentazione tecnica generica o relativa ad altri componenti
 Regolazione fine ed ottimizzazione PID non eseguita
 Procedure di primo avvio non eseguite (es. cottura filtri, …)
 Funzionalità “fuori standard” per il fornitore non testate
 Componenti non identificati in campo
 Cambio formato non provato
 Cambiamenti sul sistema non documentati ed approvati
Rapporto Commissioning e Convalida
Vantaggi dell’integrazione tra Commissioning e Convalida
 Diminuire il tempo necessario tra avvio dell’installazione e PQ
 Contenere i costi della convalida e delle non conformità
 Aumentare il livello di confidenza acquisita sul sistema
 Eseguire un’ottimizzazione adeguata dell’apparecchiatura
 Ridurre il volume di carta generata, aumentando la qualità
Tuttavia è necessario:
 Pianificare adeguatamente le attività ed eseguire verifiche periodiche dell’avanzamento dei
lavori
 Utilizzare risorse adeguate in numero e competenza
 Aumentare l’interazione tra le funzioni aziendali
 Coinvolgere dall’inizio i fornitori di apparecchiature e servizi
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Rapporto Commissioning e Convalida: Esempio Autoclave
COMMISSIONING CONVALIDA
 Verifica documentazione  Presenza delle SOP
 Verifica “as-built” P&ID, schema elettrico  Test su qualità del vapore
 Check-list installazione, utilities • Incondensabili
 Verifica Input / Output e sequenze • Surriscaldamento
 Verifica Allarmi • Dryness
 Verifiche sul sistema di controllo  Test SIP per filtro
 Calibrazione Strumenti  Test penetrazione calore a
 Distribuzione temperatura a vuoto carico
 Test tenuta vuoto e pressione
 Test Integrità Filtro
48
Cosa può andare storto?
Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
Realizzazione RI-QUALIFICHE
IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

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L’importanza della GMP review

Ciclotrone

Pressione da
garantire durante il
funzionamento

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Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
Realizzazione RI-QUALIFICHE
IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

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L’importanza del FAT

Coibentazione

Camicia

Volume massimo di
lavorazione: 5,0 litri

Volume minimo di
lavorazione: 1,5 litri

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Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
Realizzazione RI-QUALIFICHE
IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

54
L’importanza del SAT

PRIMA DEL LAVAGGIO

55
L’importanza del SAT

DOPO IL LAVAGGIO

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Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
Realizzazione RI-QUALIFICHE
IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

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L’importanza della Qualifica
Sterilizzazione giara
Ciclo di Sterilizzazione
Possibili Cause

• Catena Termometrica

• Elemento sensibile

• Trasmettitore

• Scheda acquisizione
Scambio Termico

• Conduzione • Convezione • Irraggiamento

Modello Matematico

Bilancio di potenza
A

Q' Q B' = FAB  Q A + 1  a A   Q A' 

B 1  a A   Q A'
Q A
Q A' = FBA  Q B + 1  aB   Q B'  +

1  aB   Q B' + F Q
AA

A + 1  a A   Q A' 
Q B
B

Q A' Q A  a A   0  S A  TA4
Q B  aB   0  S B  TB4
Modello Matematico

Equilibrio termico
A

Q B'
Q ' = Q + 1  a   Q '
B B B B

1  aB   Q B'
Q B
B

TB
Analisi dei Parametri

• Geometrici • Fisici • Costanti

W
•  0  5,67 10
8
• L = 10 cm • aA = 0,71
m2 K
• r = 0,3 cm • aB = 0,78
• R = 0,7 cm
• FBA= 1
• FAB= 0,42
• FAA=1-0,42=0,58

TB  121,7C
Caso Sfortunato

Superficie A pulita

aA = 0,01-0,03

Contributo Irraggiamento << Contributo Convettivo

TB < T A
Grazie per la vostra attenzione