GESTIONE DI UN

PROGETTO IN GMP
1. Fase di Progetto
a. Introduzione
b. Documentazione tecnica
c. V-Diagram: URS, FS, DS
2. Fase di Commissioning
a. Definizione
b. Documentazione
c. Disegni “as-built”
3. Fase di Convalida
a. Concetti Chiave
b. Struttura GMP: Normativa Europea
c. Struttura GMP: Pianificazione
d. Struttura GMP: Attuazione, IQ, OQ, PQ
e. Struttura GMP: Documentazione
4. Rapporto tra Commissioning e Convalida
a. Gestione Documentazione
b. Requisiti
5. Fase di Gestione
a. Datasheet
b. Certificati
c. Saldature
d. Piano di manutenzione e di taratura
6. Cosa può andare storto
a. Esempio dell’importanza della GMP review
b. Esempio dell’importanza del FAT
c. Esempio dell’importanza del SAT
d. Esempio dell’importanza della Qualifica
Fase di Progetto
Introduzione
Documentazione tecnica
Dal Progetto alla Produzione
 Progettazione
Le macro-fasi attraverso cui viene  Costruzione / installazione
realizzato un impianto farmaceutico
 Commissioning
sono essenzialmente le seguenti:
 Qualificazione e Convalida
 Produzione

Costruzione
Realizzazione IQ
URS Installazione
Sviluppo Convalida
del DQ Commissioning PQ di
progetto Processo
Revisione OQ

GEP REGULATORY

4
Principio generale della progettazione cGMP
 Riferimento normativo 21CFR part §211.63 (subpart D: Equipment)
“Equipment […] shall be of appropriate design, suitable or adequate size,
construction and location for cleaning, maintenance or proper operation of
facilities, utilities and equipment”

 Riferimento normativo EU-GMP part §3.34 (Equipment)

“Manufacturing equipment should be designed, located and maintained to suit its
intended purpose”

5
Introduzione: Baseline ISPE vol. 5
Un riferimento autorevole per trattare l’argomento “documentazione tecnica” è la
Baseline ISPE vol. 5 “Commissioning and Qualification”,
In sintesi, raccomanda che:
1. Ciascun componente sia realizzato in accordo alle specifiche approvate
2. Ciascun componente sia ispezionato, testato e documentato da personale
qualificato
3. Sia fornito un livello minimo di documentazione per ogni sistema
4. Questa documentazione dovrebbe coprire il progetto, la fabbricazione, la
costruzione, l’ispezione ed il commissioning

6
Documentazione di progetto

 Documentazione generale di appalto

 Opere civili
 Impianti termofluidici
 Processo
 Impianti elettrici, telefonici ed affini

7
Documentazione di progetto: Documentazione generale di appalto
 Contratto di appalto oppure richiesta di offerta
 Capitolato o specifica generale
 Piano di qualità
 Valutazione economica
 Programma temporale
 Piano di sicurezza
 Piano di manutenzione
 Relazione tecnica di prevenzione e protezione antincendio
 …

8
IL PIANO DI QUALITÁ

L’attività di progettazione dovrebbe soddisfare:

 gli standard di qualità della società di ingegneria

 le richieste implicite ed esplicite del cliente
 i requisiti GMP e di Legge

Necessità di standardizzare
Scrivere un
la fase di progettazione
Quality Plan

9
IL PIANO DI QUALITÁ

La standardizzazione di un progetto può essere fatta redigendo

un Piano di Qualità.

Secondo la norma UNI-ISO 8402 (Terminologia della qualità) il

Piano di Qualità è un documento che precisa:
 le modalità operative
 le risorse
 le sequenze di attività
che influenzano la qualità di un progetto.

10
SCOPO DI UN PIANO DI QUALITÀ

Fornire al personale i riferimenti e le procedure necessarie a

realizzare il progetto in accordo con i requisiti contrattuali.

Dimostrare al cliente come i criteri della qualità vengono resi

operativi per quel particolare progetto.

11
IL PIANO DI QUALITÁ

Dati e requisiti di base da soddisfare

In questa fase è necessario individuare non solo i

vincoli espliciti (URS, norme, leggi, standards), ma
anche i vincoli impliciti del cliente (manutenibilità,
accessibilità, sicurezza, GMP compliance…)

12
IL PIANO DI QUALITÁ

DESCRIVE

Organizzazione di commessa

Modalità di verifica della progettazione

Modalità di riesame della progettazione

Svolgimento temporale delle varie fasi di realizzazione

della fornitura

13
IL PIANO DI QUALITÁ

14
IL PIANO DI QUALITÁ

15
Fase di Progetto

V-Diagaram: User Requirements Specifications (URS)

Il diagramma a “V” della convalida: Le Fasi di Progetto
IL PROGETTO IN AMBIENTE FARMACEUTICO GXP DEVE ESSERE STRUTTURATO SECONDO LE
PRATICHE DI BUONA INGEGNERIA (GEP), SECONDO TRE FASI:

Documento che definisce in modo chiaro, preciso e conciso ciò che l’utente
User Requirements vuole che il sistema faccia: condizioni, specifiche di partenza, funzioni di
Specifications base che devono essere eseguite; specifiche di uscita; condizioni ambientali
in cui il sistema opera e gli eventuali vincoli.

Documento o insieme di documenti che definiscono il sistema e/o i

Functional
Specifications suoi componenti in termini di funzioni dettagliate che devono essere
eseguite e di servizi che devono essere collegati al sistema stesso.

Documenti che descrivono i dettagli costruttivi e le specifiche

Design di installazione sistema, in base ai quali il sistema stesso verrà
Specifications realizzato.

17
User Requirements Specification (URS)

 Documento che definisce, in modo chiaro, preciso e conciso ciò che l’utente vuole
che il sistema faccia

 L’URS è un documento che deve essere approvato dalle funzioni responsabili

dell’utente

 L’URS esprime richieste, non soluzioni progettuali

 Ciascuna richiesta deve essere testabile o verificabile in un qualche modo

18
URS

Produzione Ricerca e sviluppo QA

USER REQUIREMENTS SPECIFICATION

Ingegneria

19
URS: Il ciclo di approvazione
Le figure che devono approvare i documenti di User Requirements Specifications
sono:

 Project Manager
 Produzione
 R&D
 QA
 Servizi Tecnici

20
URS: I Contenuti
• Portate, quantità e frequenza dei prelievi ai punti di uso
• Posizione dei punti di uso
• Temperatura di utilizzo ai punti di uso
• Requisiti GMP raccomandati da normative o linee-guida:

 Conformazione a loop del  Tipologia apparecchiature e

sistema di distribuzione accessori di piping
 Limitazione rami morti  Tipologia giunti
 Velocità minima dell’acqua  Saldature
 Materiali a contatto con l’acqua  Punti di prelievo campioni
 Sistema di sanitizzazione  Drenabilità
 Finitura superficiale  Ecc.

21
URS: GMP Risk
Nella fase preliminare del progetto è naturale focalizzare l’attenzione sui GMP risks:
 Identificare i parametri di processo ed i componenti critici dal punto di vista GMP
 Stabilire le priorità nei programmi realizzativi, di testing e di convalida
 Identificare, minimizzare e/o eliminare i problemi di interfaccia tra le diverse
discipline e funzioni
 Accrescere l’efficacia e la qualità del processo di progettazione

TEMPI ERRORI
COSTI

22
URS: Creazione in un caso particolare
Come si crea l’URS in un caso particolare, per esempio quello dell’acqua
farmaceutica?
Necessità dell’utente:
L’acqua utilizzata nella produzione farmaceutica non deve introdurre nel prodotto
elementi estranei o che possano contaminarlo o reagire con esso.

 I processi di purificazione (pretrattamenti e purificazione finale) devono essere in

grado di produrre acqua della qualità prevista.
 Il sistema di stoccaggio e di distribuzione dell’acqua per uso farmaceutico non
deve alterare la qualità dell’acqua ai punti di utilizzo.
23
URS: Un esempio
INDICE
1 Introduzione.................................................................................................................................. 5
2 Overview ...................................................................................................................................... 5
3 Requisiti operativi ........................................................................................................................ 5
3.1 Caratteristiche acqua di alimentazione al sistema ............................................................... 5
3.2 Caratteristiche acqua distribuita........................................................................................... 6
3.3 Punti di utilizzo dell’acqua .................................................................................................. 6
3.4 Dimensionamento di massima ............................................................................................. 7
3.5 Requisiti costruttivi generali ................................................................................................ 8
3.6 Funzioni ............................................................................................................................... 9
3.7 Materiali............................................................................................................................. 14
3.8 Utilities disponibili ............................................................................................................ 15
4 Life-Cycle................................................................................................................................... 15
4.1 Sviluppo ............................................................................................................................. 15
5 Documentation ........................................................................................................................... 16

24
Fase di Progetto
V-Diagram: Functional Specifications (FS) e Basic Design (BD)
Basic Design (BD)

Documento o insieme di documenti che definiscono le basi del progetto.

Ha la sua applicazione per progetti o impianti complessi.

26
Functional Specifications (FS)

Documento o insieme di documenti che descrivono una apparecchiatura e/o i suoi

componenti in termini di funzioni che devono essere eseguite e di servizi che devono
essere collegati al sistema stesso per soddisfare gli URS.
Possono essere parte del Basic Design.

27
Functional Specifications & Basic Design

Ingegneria Fornitore

FUNCTIONAL SPECIFICATION / BASIC DESIGN

Produzione Ricerca e sviluppo QA

28
FS & BD: Il ciclo di approvazione
L’Ingegneria esterna redige e revisiona la documentazione secondo il piano della
qualità.

Le figure della Azienda Farmaceutica che devono approvare i documenti di functional

specifications sono:

 Project Manager
 Produzione
 QA
 Servizi Tecnici

29
FS & BD: Documenti Rilevanti
Generalmente le figure della Azienda Farmaceutica approvano i seguenti documenti
rilevanti:

 P&ID
 Layout con percorsi e flusso materiali
 Apparecchiature e sistemi critici
 …

30
Functional Specifications & Basic Design
Le Functional Specifications e il Basic Design sviluppano in modo progettuale
concetti di base espressi dalle URS.
 Portata di circolazione e massima
contemporaneità di prelievo
 Volume di stoccaggio
 Schema P&ID del sistema
(apparecchiature, strumentazione, loop di
regolazione, sistema di controllo)
 Dimensionamento apparecchiature
principali
 Percorso delle tubazioni
 Specifiche materiali
31
 Specifiche funzionali delle
apparecchiature e della strumentazione
 Specifiche piping
 Specifiche funzionali del sistema di
controllo (sequenze, interfaccia
operatore, stampe, videate, accessi,
sicurezza, audit-trail, ecc.)
 Applicazione dei requisiti GMP da
normative e linee-guida
Functional Specifications & Basic Design: Contenuti
Preliminary and conceptual design: Equipment and process design:
 Diagramma a blocchi  Layout dettagliati apparecchi e
 Schema di processo PFD degli ambienti packages
 Descrizione sintetica del processo (individuazione  Lista strumentazione
classi)
 Caratteristiche utilities e consumi stimati  Diagramma loop di
 Flusso materiali e controllo
 Bilanci di materia
personale
 Layout ambienti (individuazione aree)  Specifiche funzionali
 Specifiche ambienti strumenti e valvole
 Programmazione temporale (room book)
 Specifiche sistema di
 Lista apparecchiature controllo
 P&ID Processo  Elenco I/O
 P&ID fluidi ausiliari  Elenco Allarmi
 Specifiche funzionali
32
Functional Specifications (FS): Indice
1. Introduzione 6.2 Variabili fisiche
2. Scopo del documento 6.2.1. Visualizzazione dei dati
3. Responsabilità 6.2.2. Velocità d’accesso ai dati
4. Documentazione di riferimento 6.2.3. Archiviazione dei dati
5. Descrizione del sistema 6.2.4. Stampa dei dati
6. Requisiti funzionali 6.2.5. Back-up e restore dei dati
6.1. Funzioni richieste al sistema 6.3. Ambiente Operativo
6.1.1. Requisiti del PC 6.4. Qualifica / Convalida
6.1.2. Generali 7. Servizi disponibili
6.1.3. Requisiti dell’impianto 8. Attributi non funzionali
6.1.4. Interfacce e Visualizzazioni 8.1. Affidabilità
6.1.5. Allarmi 8.2. Manutenibilità
6.1.6. Lista I/O 9. Glossario dei termini
6.1.7. Azioni richieste da deficienze software e hardware
6.1.8. Sicurezze
6.1.9. Algoritmi critici
6.1.10. Prestazioni

33
FS & BD: Un esempio di programmazione temporale

34
 Fase di Progetto
V-Diagram: Design Specifications (DS) e Detail Design (DD)

35
Design Specifications (Detail Design)

Documenti che descrivono i dettagli costruttivi e le specifiche di

installazione del sistema, in base ai quali il sistema stesso verrà realizzato.

36
Design Specification

Ingegneri
Servizi tecnici Fornitore
ditta esterna

DESIGN SPECIFICATIONS

Produzione QA

37
Design Specification: Il ciclo di approvazione

Le figure della Azienda Farmaceutica che possono approvare documenti sono:

 Servizi tecnici

38
Design Specification (DS): Contenuti
Le Design Specifications sviluppano in dettaglio i particolari costruttivi, di
installazione, del progetto, …
 Disegni costruttivi apparecchiature principali
 Scelta apparecchiature e strumenti standard
 Dimensionamento piping
 Sketch costruttivi piping (posizione saldature, pendenze)
 Schema P&ID definitivo
 Implementazione e personalizzazione software
 Ecc.
39
Design Specification: Contenuti
 Disegni costruttivi Apparecchi
 Layout Piping
 R.D.O. Apparecchi, package, strumentazione, mat. elettrico
 Elenco linee e valvole
 Planimetrie e sezioni
 Sommario carichi elettrici
 Elenco e specifiche motori elettrici
 Specifiche quadri
 Schemi elettrico-pneumatici
 Detailed risk analysis
 ….
40
DS: Esempio

41
Fase di Commissioning
Definizione
Documentazione
Disegni “as-built”
Il diagramma a “V” della convalida: Il Commissioning

User Requirements
Specifications

Functional
Specifications

Design
Specifications

System building, installation

& commissioning

43
Il Commissioning
Una volta che il progetto è stato qualificato ed approvato, ha luogo la sua
realizzazione; al suo completamento inizia la fase di Commissioning:
Insieme di attività (verifiche, test, operazioni di messa a punto, tarature, collaudi) che
hanno l’obiettivo di porre il sistema in condizioni di operare in modo conforme a
quanto previsto.
 Gran parte di queste attività possono essere “sfruttate” per le successive fasi di
qualificazione, purché eseguite e documentate in modo GMP.
 In particolare, le fasi di collaudo per accettazione (FAT, SAT) possono consentire
notevoli sinergie da utilizzarsi nelle fasi di qualifica.
 Per essere efficacemente portato avanti, il Commissioning non può prescindere
dalla presenza di documentazione tecnica a supporto del sistema.
44
Il Commissioning:
 Processo che mira ad assicurare che tutti gli impianti, i sistemi e le attrezzature
siano state progettate, installate, testate ed operino in modo da rispondere alle
caratteristiche di progetto e alle aspettative di tutti i portatori di interesse.
(ISPE Pharmaceutical Engineering Guides for New and Renovated Facilities, Vol 5,
Commissioning and Qualification)

 Mettere qualcosa nelle condizioni adatte per l’uso, pronto per il servizio.

 Un programma completo di verifiche, prove funzionali, training, documentazione e

messa in servizio.
45
Il Commissioning: Attività
 Verifica conformità del sistema a specifiche e ad ordine d’acquisto
 Raccolta e controllo adeguatezza della documentazione del fornitore
 Verifica della risoluzione delle non conformità di FAT e SAT
 Verifica in campo dei disegni As-Built (P&ID, schemi elettrici, Sketch isometrici, ecc.)
 Test dei componenti soggetti a verifiche per legge
 Taratura iniziale della strumentazione
 Training degli operatori
 Verifiche operative componenti (motori, sensori, controllori)

46
Filosofia Generale: Il ruolo del QA - Commissioning e Convalida
Commissioning Convalida

QA

Il ruolo del QA
Il coinvolgimento del QA, in passato, era limitato alla fase di qualificazione e convalida; è
tuttavia auspicabile la partecipazione del QA fin dalle prime fasi del ciclo di vita del
progetto, perché offre le seguenti opportunità:
 Comprensione degli impianti produttivi prima dell’impiego produttivo
 Utilizzare le attività di commissioning come supporto alla convalida
 Assicurare la generazione di documentazione adeguata, revisionata ed approvata
 Stabilire una collaborazione interfunzionale per assicurare un efficace rilascio dei sistemi
per la convalida e la messa in produzione
47
Filosofia Generale
Per sistemi considerati CRITICI:
È necessario eseguire una Qualifica completa del sistema, tramite protocolli di IQ, OQ
e PQ.
Il Commissioning può essere eseguito prima della Qualifica oppure contestualmente
ad essa, per poterne utilizzare parte dei risultati e semplificare l’esecuzione della
Qualifica stessa.
Per sistemi considerati NON CRITICI:
Può essere sufficientemente eseguire un buon Commissioning pianificando i test e
documentando adeguatamente i risultati.
Determinazione della Criticità di un sistema:
Deve essere basata su un’attenta analisi dei rischi.
Sovrastimare la criticità di sistemi può rallentare molto il progetto.
48
Il Commissioning: Attività (segue)
 Test funzionali in tutto il range operativo del sistema (affidabilità e stabilità delle
funzioni compiute dal sistema)
 Ottimizzazione dei settaggi, dei controlli PID, delle soglie, ecc.
 Se necessario, aggiornamento della documentazione annotando eventuali
cambiamenti apportati al sistema
 Test allarmi ed interblocchi
 Test I/O del sistema di controllo
 Test sequenze operative
 Ecc.

49
Prove funzionali integrate
L’avviamento dell’impianto comprende:
1. Revisione della lubrificazione ed ingrassaggio (le specifiche dei lubrificanti vanno
bene per l’uso? Chi ingrassa i cuscinetti? Quali cuscinetti? Quanto spesso? Viene
controllata la viscosità dell’olio? Gli steli delle valvole si aprono e si chiudono bene?)
2. Revisione dello stato di tutte le sostanze chimiche coinvolte
3. Controllo della presenza di flange cieche
4. Controllo dei sistemi di scarico
5. Verifica del funzionamento e dell’efficienza di tutti i componenti (valvole, filtri,
motori…)
6. Pulizia e flussaggi (NB: Stabilire un criterio di accettazione per la pulizia)

50
Il Commissioning: Documentazione
 Disegni di ingombro
 Disegni delle fondazioni e/o sistemi di
ancoraggio
 Lista dei fluidi di servizio
 Lista delle connessioni ai fluidi di servizio
 Schemi di processo quantificati
 P&ID, Schemi elettrici e pneumatici, realizzati in
accordo alle correnti norme ISA
 Disegni costruttivi dimensionali (incluso
pannello di comando e controllo)
 Manuali operativi, d’installazione,
manutenzione e conduzione
 Documentazione PET
 Procedure di saldatura e certificati del
51
saldatore
 Certificati dei materiali a contatto con il
prodotto
 Certificati di finitura superficiale
 Rapporti e certificati di taratura, completi di
intervalli di riverifica consigliati
 Procedura e rapporto di passivazione
 Procedura e rapporto del test idrostatico
 Procedure di pulizia delle tubazioni dopo
l’installazione
 Procedure di lavaggio e sterilizzazione
 Certificati del test di conformità e di collaudo
eseguiti
Il Commissioning: Documentazione
ASME BPE

La documentazione è suggerita
nel caso di impiantistica per
biotecnologie.
Il tema può essere esteso ai fluidi
puri (PW, WFI, CS, …)

52
Il Commissioning: L’importanza dei disegni “as-built”
WFI – “as-built” P&ID:
In the review of a validation report, or in the validation of a high purity water system, there are several
aspects that should be considered.
Documentation should include a description of the system along with a print.
The drawing needs to show all equipment in the system from the water feed to points of use. It should
also show all sampling points and their designations.
If a system has no print, it is usually considered an objectionable condition.
The thinking is: if there is no print, then how can the system be validated?
How can a quality control manager or microbiologist know where to sample? In those facilities
observed without updated prints, serious problems were identified in these systems.
The print should be compared to the actual system annually to insure its accuracy, to detect
unreported changes and confirm reported changes to the system.
Rif.: FDA Guide to Inspections of High Purity Water Systems

53
I disegni “as-built”: Quali sono

 P&ID, schemi di flusso

 Schemi elettrici e pneumatici
 Layout
 Liste componenti / parti di ricambio
 Isometrici

54
I disegni “as-built”: Loro utilità

 Gestione dei cambiamenti

 Gestione degli interventi manutentivi
 Analisi dei processi
 Scrittura delle procedure

55
I disegni “as-built”: Esempio

56
Fase di Convalida
Concetti chiave
Struttura GMP: Normativa Europea
Convalida: Concetti chiave

Evidenza documentale Organizzata in forma scritta

Alto grado di assicurazione

“Consistentemente” Processo sotto controllo
“Pre-determinate”

SCOPO DELLA CONVALIDA:

Produrre la prova documentale che il processo è “sotto controllo”
58
Struttura “GMP”: Esempio della Convalida

1. DEFINIZIONE: Normative, linee guida, policies aziendali o di corporate

2. PIANIFICAZIONE: Validation Master Plan

3. ATTUAZIONE: Protocolli, Verifiche e Test

4. DOCUMENTAZIONE: Report, Sommari

59
1. Normativa Europea GMP sulla Convalida
UNIONE EUROPEA

EudraLex - Volume 4 - Good Manufacturing Practice (GMP) guidelines

60
Fase di Convalida
Struttura GMP: Pianificazione
2. Pianificazione della Convalida: Il Validation Master Plan
1.4 “The key elements of the site qualification and validation program should be
clearly defined and documented in a Validation Master Plan (VMP) or equivalent
document”.

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

62
2. Pianificazione della Convalida: Il Validation Master Plan

63
2. Pianificazione della Convalida:
Il Validation Master Plan e i suoi significati
Punto di vista del management:
Sapere cosa comporta il programma di validazione relativamente a tempo, persone
e denaro.

Punto di vista del team di convalida:

Individuare chiaramente i compiti e le responsabilità di ciascuna figura del team.

Punto di vista degli ispettori GMP:

Conoscere l'approccio dell'azienda alla convalida e l'impostazione / organizzazione
di tutte le attività di validazione.
64
Fase di Convalida
Struttura GMP: Attuazione e relativa documentazione,
IQ, OQ, PQ
3. Attuazione della Convalida: Flusso temporale documentale
Pre-Qualificazione

Convalida
Basis of Design / URS

Design Qualification Performance Qualification

Mantenimento dello
Factory Acceptance Test (FAT) stato di
qualificazione /
convalida
Commissioning e Site Acceptance
Test (SAT) Procedure Operative Standard

Tarature
Qualificazione
Manutenzione preventiva
Installation Qualification
Procedura di Controllo dei
Cambiamenti dei Sistemi Critici
Taratura

Ri-qualifica / Ri-convalida
Operational Qualification
Addestramento

Ispezioni interne

66
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

67
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica
Ogni protocollo deve contenere almeno le seguenti sezioni o parti:
COPERTINA: Questa sezione conterrà il nome della ditta, l’approvazione iniziale ed il nome
dell’apparecchiatura o del sistema.
INDICE: Questa sezione fornirà un elenco dettagliato dei numeri di pagina delle sezioni o
sottosezioni contenute nel protocollo.
SCOPO: In questa sezione sarà definito lo scopo che si propone di verificare lo studio di
convalida.
DESCRIZIONE DEL SISTEMA / APPARECCHIATURA: In questa sezione sarà descritto il sistema
o l’apparecchiatura da qualificare e saranno forniti dettagli quali:
 Dati generali dell’apparecchiatura o del sistema
 Descrizione del sistema di controllo
 Caratteristiche delle eventuali utenze critiche
68
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica
RESPONSABILITÀ: Questa sezione definirà i limiti di responsabilità implicati nelle
attività di convalida.
INFORMAZIONI RIGUARDANTI LA SICUREZZA: Queste informazioni saranno
contenute nelle varie procedure di esecuzione dei test, quando necessario, e
definiranno le precauzioni e le misure da osservare durante l’esecuzione.
STRUMENTI UTILIZZATI PER I TEST DI CONVALIDA: Questa sezione riporterà
informazioni sugli strumenti, qualora applicabile, da utilizzare nel corso della qualifica
e comprenderà la verifica della loro calibrazione.
PREREQUISITI DELLA QUALIFICA: Questa sezione definirà le verifiche da effettuare
prima dell’inizio dei test di convalida.

69
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica
TEST DI VERIFICA (MODULI): questa sezione conterrà i test e/o le verifiche dei protocolli di
convalida (es. IQ, OQ, PQ).
Ciascun test o verifica conterrà le seguenti informazioni:
 Obiettivo del test
 Criteri di accettazione
 Procedura del test
 Foglio raccolta dati (moduli)
 Commenti
 Deviazioni e correzioni
Per garantire che tutte le deviazioni dai criteri di accettazione siano evidenziate, esaminate e
risolte con l’opportuna azione correttiva, verrà allegata alla fine del protocollo una lista di
deviazioni.
70
3. Attuazione della Convalida: Documentazione di Qualifica
REPORT FINALE:
In questa sezione, che può essere un’appendice o un addendum, saranno riportati i
sommari delle prove e delle verifiche eseguite e del loro esito, e tutte le discussioni
relative ad andamenti / profili notati, difficoltà osservate e conclusioni generali sul
sistema / apparecchiatura.

APPROVAZIONE FINALE:
Questa sezione fornirà i dettagli della revisione e dell’approvazione finale dei risultati
della convalida.

71
3. Attuazione della Convalida: Installation Qualification (IQ)

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

72
Installation Qualification (IQ): Scopo
 Fornire una verifica sul campo che il sistema in oggetto sia stato installato in
accordo con le specifiche di progetto approvate, con le raccomandazioni del
costruttore e con le normative applicabili.
 Verificare che, prima dell’accettazione del sistema, le procedure di installazione e di
collaudo prestabilite ed approvate siano state eseguite in modo esauriente e con
risultati soddisfacenti.
 Verificare che i disegni e la documentazione tecnica “as-built” rappresentino
fedelmente il sistema installato.

73
Installation Qualification (IQ): Scopo
 Verificare che tutti i componenti del sistema, la strumentazione e le utenze di
supporto siano propriamente identificate.
 Verificare che la strumentazione critica sia sottoposta ad un programma di
controllo periodico di taratura.
 Verificare che le Procedure Operative Standard (SOP) per l’uso del sistema, per la
sua pulizia, la manutenzione, la taratura della strumentazione critica, etc., esistano
almeno in bozza.

74
Installation Qualification (IQ): Scopo
 Verificare che sia stata definita una lista delle parti di ricambio critiche.
 Fornire una descrizione dettagliata delle caratteristiche significative del sistema,
identificando il sistema stesso ed i suoi componenti significativi con la registrazione
dei relativi dati essenziali (costruttore, tipo, modello, numero di serie).

75
Installation Qualification (IQ):

76
3. Attuazione della Convalida: Operational Qualification (OQ)

(The Rules Governing Medicinal Products in the European Union – “Good manufacturing practices” –
Annex # 15 – Qualification and Validation – October 2015)

77
Operational Qualification (OQ): Scopo
 Assicurare che il sistema in oggetto e tutti i suoi componenti funzionino in accordo
alle specifiche e risultino in grado di provvedere al controllo dei parametri operativi,
negli intervalli previsti dal processo.
 Ciò deve essere dimostrato per mezzo di prove concepite in modo da fornire
risultati significativi per dimostrare, con sufficiente sicurezza, che il sistema è in
grado di operare come previsto, nei limiti specificati e nelle condizioni operative
previste per il processo da mettere in atto.

78
Operational Qualification (OQ):

79
Rapporto tra
Commissioning e Convalida
Gestione documentazione
Requisiti
Rapporto Commissioning e Convalida:
Gestione Documentazione
Secondo quali procedure gestire la documentazione?
Document Management durante Commissioning, ovvero un sistema agile ed
efficiente per la raccolta e distribuzione di rapporti scritti documentati e sistematici
per tutti gli eventi significativi intrapresi sull’apparecchiatura.
Document Control dalla PQ in poi, ovvero un sistema di procedure che assicura un
adeguato “change control” e l’approvazione dei documenti in conformità con i
requisiti legislativi e la sicurezza delle informazioni.
L’utilizzo di procedure di Document Control già durante le fasi di Commissioning,
imponendo maggiori vincoli formali, può rallentare le attività senza fornire vantaggi
concreti.
81
Rapporto Commissioning e Convalida:
Gestione Documentazione
Aumentare l’utilità del Commissioning per le fasi di IQ-OQ
 Incorporare la documentazione di “turn-over” del costruttore nei documenti di qualifica (è
necessario un coinvolgimento ed un controllo del fornitore elevato).
 Richiedere il minimo necessario di firme di approvazione per il controllo documenti (ad es.
Engineering, QA e QC).
 Affidare la scrittura dei protocolli a persone preparate sul sistema da qualificare e con
esperienza nella convalida.
 Al termine del Commissioning far approvare i P&ID “as-built” dal QA, dall’Ingegneria e dalla
Produzione: questo impone a tutti di verificare l’adeguatezza del sistema installato.
 Utilizzare protocolli approvati prima dell’inizio delle attività, nei quali siano chiaramente
specificati obiettivi, procedure di lavoro, criteri di accettazione, e modalità di raccolta
risultati.
82
Rapporto Commissioning e Convalida
 La fase ingegneristica in cui si possono sviluppare le sinergie più significative con le
attività di qualifica e convalida è quella del commissioning; la condizione è che tale
fase sia stata accuratamente programmata secondo l’ottica della convalida.
 Tale opportunità di sinergia può essere realizzata in quanto una buona parte delle
verifiche e dei test di IQ ed OQ coincidono, nell’obbiettivo e nelle procedure, con
quelle previste dal programma di commissioning. Pertanto, predisponendo una
documentazione adeguata delle verifiche e dei test di commissioning e pianificando
in modo opportuno le attività di qualifica, si può evitare la duplicazione di tali
verifiche e test.

83
Rapporto Commissioning e Convalida

Un test di collaudo può essere sempre ritenuto valido per le esigenze

della convalida?

84
Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Test di commissioning definiti in accordo a quelli di convalida
È preferibile definire prima l’obiettivo del test di convalida per evitare il dubbio che la
convalida sia eseguita in funzione del commissioning.

PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DELLE ATTIVITÀ

 Documentazione disponibile

COMPLETAMENTO DELLA FORNITURA

85
Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Invariabilità del sistema

PROGRAMMAZIONE TEMPORALE DELLE ATTIVITÀ

• Importanza della verifica del completamento della fornitura
• Indice di priorità delle verifiche e dei test

È comunque necessaria e una valutazione critica dell’impatto delle modifiche

eseguite durante il collaudo sulla validità dei test eseguiti
GESTIONE DEI CAMBIAMENTI DURANTE IL COLLAUDO
86
Rapporto Commissioning e Convalida: Requisiti Indispensabili
 Approntamento e funzionamento del sistema di qualità aziendale

ATTIVAZIONE DEI PROGRAMMI DI SUPPORTO

• Definizione e taratura strumentazione critica
• Stesura procedure d’uso, pulizia, controllo dei cambiamenti, …
 Personale addestrato e formazione documentale

SISTEMA DI QUALITÀ AZIENDALE E SUPERVISIONE

87
Rapporto Commissioning e Convalida

Tutti i test di convalida possono essere attinti dalle attività di

Commissioning?

88
Rapporto Commissioning e Convalida: Problematiche
Alcune problematiche derivanti da un Commissioning inadeguato:
 Disegni “as-built” non verificati integralmente o contenenti errori
 Cicli operativi del sistema non programmati come atteso
 Documentazione tecnica generica o relativa ad altri componenti
 Regolazione fine ed ottimizzazione PID non eseguita
 Procedure di primo avvio non eseguite (es. cottura filtri, …)
 Funzionalità “fuori standard” per il fornitore non testate
 Componenti non identificati in campo
 Cambio formato non provato
 Cambiamenti sul sistema non documentati ed approvati
Rapporto Commissioning e Convalida
Vantaggi dell’integrazione tra Commissioning e Convalida
 Diminuire il tempo necessario tra avvio dell’installazione e PQ
 Contenere i costi della convalida e delle non conformità
 Aumentare il livello di confidenza acquisita sul sistema
 Eseguire un’ottimizzazione adeguata dell’apparecchiatura
 Ridurre il volume di carta generata, aumentando la qualità
Tuttavia è necessario:
 Pianificare adeguatamente le attività ed eseguire verifiche periodiche dell’avanzamento
dei lavori
 Utilizzare risorse adeguate in numero e competenza
 Aumentare l’interazione tra le funzioni aziendali
 Coinvolgere dall’inizio i fornitori di apparecchiature e servizi
90
Rapporto Commissioning e Convalida: Esempio Autoclave
COMMISSIONING CONVALIDA
 Verifica documentazione  Presenza delle SOP
 Verifica “as-built” P&ID, schema elettrico  Test su qualità del vapore
 Check-list installazione, utilities • Incondensabili
 Verifica Input / Output e sequenze • Surriscaldamento
 Verifica Allarmi • Dryness
 Verifiche sul sistema di controllo  Test SIP per filtro
 Calibrazione Strumenti  Test penetrazione calore a
 Distribuzione temperatura a vuoto carico
 Test tenuta vuoto e pressione
 Test Integrità Filtro
91
Fase di Gestione
Datasheet
Certificati
Saldature
Piano di manutenzione e di taratura
 I Data Sheet

Preparati in fase di progetto di base, con le

richieste indispensabili e sostanziali,
saranno completati durante il Detail
Design, approvati dall’ingegneria e dal
committente, quindi potranno essere
utilizzati per le verifiche di installazione
(SAT e IQ).

93
I Certificati

94
Saldature, da ASME BPE

95
Il piano di manutenzione
Per poter redigere il piano di
manutenzione è necessario
conoscere i dati significativi dei
componenti dei sistemi, come
per esempio:
 Lubrificanti
 Raccomandazioni del
costruttore
 Parti soggette ad usura
 …

96
Il piano di taratura

Per poter redigere il piano di taratura è  Divisione minima

necessario conoscere i dati significativi  Range operativo
della strumentazione, come per esempio:  …
 Incertezza
Descrizione Tag Impianto Frequenza Procedura Data Data di Criterio di Range di Stato
di controllo di dell’ultima scadenza accettazione controllo
controllo verifica
Temperatura  1°C dal
TIRC 01 XX1 YYY3 12 mesi SOP I 23 12.11.05 11.06 50  100°C OK
ritorno loop riferimento
Temperatura  1°C dal
TIRC 02 XX1 YYY3 12 mesi SOP I 23 12.01.05 01.06 50  100°C SCADUTA
serbatoio riferimento
Temperatura  1°C dal IN
TIRC 03 XX1 YYY3 12 mesi SOP I 23 12.09.05 09.06 50  100°C
scambiatore riferimento SCADENZA
Temperatura
 1°C dal
mandata classe TIRC 01 XX2 YYY1 12 mesi SOP I 23 12.11.05 11.06 50  100°C OK
riferimento
B

97
Cosa può andare storto?
Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
RI-QUALIFICHE
Realizzazione IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ
MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

99
L’importanza della GMP review

Ciclotrone

Pressione da
garantire durante
il funzionamento

100
Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
RI-QUALIFICHE
Realizzazione IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ
MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

101
L’importanza del FAT

Coibentazione

Camicia

Volume massimo di
lavorazione: 5,0 litri

Volume minimo di
lavorazione: 1,5 litri

102
Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
RI-QUALIFICHE
Realizzazione IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ
MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

103
L’importanza del SAT

PRIMA DEL LAVAGGIO

104
L’importanza del SAT

DOPO IL LAVAGGIO

105
Cosa può andare storto

TARATURE
Costruzione
RI-QUALIFICHE
Realizzazione IQ
URS Installazione ISPEZIONI INTERNE
Sviluppo Convalida
DQ FAT/SAT CHANGE CONTROL
del PQ di
progetto Commissioning SOP
Processo
Revisione OQ
MANUTENZIONE
TRAINING

GEP REGULATORY MANTENIMENTO CONVALIDE

106
L’importanza della Qualifica
Sterilizzazione giara
Ciclo di Sterilizzazione
Possibili Cause

• Catena Termometrica

• Elemento sensibile

• Trasmettitore

• Scheda acquisizione
Scambio Termico

• Conduzione • Convezione • Irraggiamento

Modello Matematico

Bilancio di potenza
A

Q' Q B' = FAB  Q A + 1  aA  Q A' 

B 1  aA  Q A'
Q A
Q A' = FBA Q B + 1  aB  Q B'  +
1  aB  Q B' + F Q
AA

A + 1  aA  Q A' 
Q B
B

Q A' Q A  a A   0  S A  TA4
Q B  aB   0  S B  TB4
Modello Matematico

Equilibrio termico
A

Q B'
QB = QB + 1  aB  QB
 '   '

1  aB  Q B'
Q B
B

TB
Analisi dei Parametri

• Geometrici • Fisici • Costanti

W
•  0  5,67 10
8
• L = 10 cm • aA = 0,71
• r = 0,3 cm • aB = 0,78
m2 K
• R = 0,7 cm
• FBA= 1
• FAB= 0,42
• FAA=1-0,42=0,58

TB  121,7C
Caso Sfortunato

Superficie A pulita

aA = 0,01-0,03

Contributo Irraggiamento << Contributo Convettivo

TB < T A
Grazie per la vostra attenzione