Elettrofisiologia del cuore

Cellule differenti: Potenziali d’azione

differenti
 Quattro importanti caratteristiche elettriche dei
potenziali d’azione cardiaci

 Depolarizzazione spontanea (potenz. pacemaker)

Innervazione neuronale non richiesta
 Propagazione tra le cellule
Sincizio elettricamente accoppiato
Assicura un’attività ritmica continua

 Fase di plateau lunga nei miociti (~200ms)

Assicura una forte contrazione

 Periodo di refrattarietà lungo nei miociti

Previene la sommazione di scosse muscolari semplici
 Obiettivi
comprendere:
 La specializzazione delle cellule cardiache
 Il flusso di informazione elettrica nel cuore
 Le basi ioniche del potenziale d’azione in
queste cellule specializzate
Organizzazione multi-cellulare

= Giunzioni gap
 Flusso dell’attività elettrica
cardiaca (potenziali d’azione)
Nodo SA Andatura (stabilisce il ritmo cardiaco)

Muscolo atriale Contrazione Nodo SA

Nodo AV
Nodo AV Ritardo
Fibre di
Purkinje
Fascio AV

Fibre del Purkinje Rapide, distribuite uniformemente

Muscolo ventricol. Contrazione

 Potenziale d’azione del nodo SA
Nodo SA È un potenziale d’azione
al Ca2+!!!!!

Depolarizzazione lenta e
Ca+2-dipendente
Potenziale di membr.
del nodo SA (mV)

0 Ripolarizzazione
K+-dipendente

-50

Non c’è potenziale di riposo

200 msec
(prepotenziale)
 Potenziale d’azione del nodo AV
È un potenziale d’azione
al Ca2+!!!!!
Nodo AV

 Simile al nodo SA
Segnaritmo latente
Potenziale di membr.


del nodo AV (mV)

0  Depolarizzazione lenta,
Ca+2-dipendente
nodo SA  Conduzione lenta (ritardo)
-50  Ripolarizzazione K+-
dipendente
nodo AV
200 msec
Potenziale d’azione del muscolo atriale

Muscol. atriale
del muscolo atriale (mV)
Potenziale di membr.

0
 Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)
 Attivazione rapida, Na+-dipendente
 Spalla Ca2+-dipendente
 Ripolarizzazione K+-dipendente
-50
 Contrazione e conduzione

200 msec
 Potenziale d’azione delle fibre del
Purkinje
delle fibre del Purkinje (mV)

Fibre di
Purkinje
Potenziale di membr.

0  Un altro pacemaker latente

 Attivazione rapida, Na+-dipendente
 Plateau Ca2+-dipendente
-50  Ripolarizzazione K+-dipendente
 Conduzione rapida

200 msec
 PdA del muscolo ventricolare

Muscolatura
ventricloare
del muscolo ventricolare (mV)

0  Potenziale di riposo (-80 / -90 mV)

Potenziale di membr.

 Attivazione rapida, Na+-dipendente

 Plateau Ca2+-dipendente
-50
 Ripolarizzazione K+-dipendente
 Contrazione
200 msec
Il lunghissimo “plateau” del pda dei miociti ventricolari è funzionalmente importante per
due buone ragioni:
a) il Ca2+ che entra attraverso i canali (L) della membrana plasmatica attiverà il “Ca-
activated Ca-release” del reticolo sarcoplasmatico, quindi la contrazione del cuore;

b) mantenendo depolarizzata la membrana, la

rende ineccitabile per tutta la sua durata (perché
mantiene inattivati i canali del Na+).

In altre parole: durante il plateau, il cuore si

trova in uno stato di refrattarietà assoluta,
quindi per tutta la durata della contrazione
(della sistole) non può essere nuovamente
eccitato.

Abbiamo visto che la situazione è molto

diversa da quella che si ha nel muscolo
scheletrico, nel quale la refrattarietà assoluta
termina ancor prima che inizi la contrazione.
Canali ionici nei muscoli ventricolare e atriale

Canali del K (KA)

del muscolo ventricolare (mV)

Canali del K “anomalus rectifier”

Potenziale di membrana

Canali del Na Canali del K “delayed rectifier”

voltaggio-dip. Canali del Ca
voltaggio-dip.
L-type
-50

IK1
200 msec

Nota: Nel muscolo atriale il plateau è meno pronunciato dovuto ad un

diverso equilibrio tra I canali del Ca e del K voltaggio-dipendenti
 Canali del Na cardiaci

 Quasi identici ai canali del Na dei neuroni

(strutturalmente e funzionalmente)
 Apertura molto rapida (come nei neuroni)
 Inattivano (come nei neuroni)
 NON sono sensibili alla Tetrodotoxin
 Espressi solo in tessuto non nodale
 Responsabili dell’innesco e della propagazione
del potenziale d’azione in cellule non nodali
 Canali del Ca Cardiaci

 Cellule nodali (SA-AV): principalmente T-type

– innesco e propagazione dei potenziali d’azione -LENTO
 Cellule non nodali: L-type
– controllano la durata del potenziale d’azione
– contrazione
 Canali pacemaker “f”
Appartengono alla classe dei canali HCN: “canali cationici attivati
dall’iperpolarizzazione”.

I canali del Ca2+ delle cellule nodali

sostengono il pda, ma per essere
attivati necessitano di una
depolarizzazione della membrana.
Questa, nelle cellule autoritmiche,
avviene “spontaneamente” e si chiama
prepotenziale.

Nel tessuto pacemaker, il prepotenziale

(e con esso l’automatismo cardiaco) è
generato dall’apertura dei canali-f .

I canali “f” vengono attivati alla fine di ogni pda, quando la membrana si
iperpolarizza. La loro apertura genera una corrente cationica entrante che,
depolarizzando la membrana, produce il prepotenziale, e quindi innesca il pda
successivo.
 Modulazione dei Canali “f”

Di grande importanza è la “modulazione” (variazione della sensibilità al voltaggio) dei

canali f operata dall’orto- e dal para-simpatico tramite i rispettivi neurotrasmettitori
<noradrenalina(+adrenalina) ed acetilcolina>.

Modulando i canali f, l’orto- ed il para-simpatico regolano la frequenza cardiaca (!!),

come se fossero l’uno l’acceleratore e l’altro il freno di un’automobile.

Questi neurotrasmettitori agiscono su recettori accoppiati a proteine-G e fanno

rispettivamente aumentare e diminuire il livello intracellulatre di AMPc.
L’elettrocardiogramma

Jimmie

Dimostrazione di Waller
alla Royal Society 1909
 L’Elettrocardiogramma (ECG)

L’onda P è dovuta alla depolarizzazione del nodo SA.

Il complesso QRS è dovuto alla depolarizzazione ventricolare.
L’onda T corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare.
 Relazione tra sequenza dei potenziali
d’azione nel cuore ed elettrocardiogramma
0.12-0.2 s approx. 0.44 s
P ≡ depolarizzazione del nodo SA.
R
P T QRS ≡ depolarizzazione ventricolare.
ECG
Q S T ≡ ripolarizzazione ventricolare.

SA

Atrii Nodo SA
AV
Nodo AV

Purkinje Fibre di
Purkinje
Fascio AV
Ventricoli
 Eccitamento cardiaco correlato
all’elettrocardiogramma
L’impulso passa L’eccitamento
Il nodo SA genera Impulso ritardato al
all’apice del cuore: ventricolare è
un impulso: nodo AV  onda P
incomincia completo 
incomincia finisce complesso
l’eccitamento atriale l’eccitamento
ventricolare QRS

Rami del Fibre del

Nodo SA Nodo AV Purkinje R
fascio di His
P

Q Q S

L’onda T, che fa seguito all’onda S, corrisponde alla ripolarizzazione ventricolare

 Intervalli dell’ECG normale
 L’intervallo P-R è normalmente
0.12-0.20 sec, gran parte di
questo tempo è il ritardo con cui
l’eccitamento arriva al nodo AV.

 Il complesso QRS dura

normalmente meno di 0.10 sec.
Un aumento nella durata del
complesso è una caratteristica
di difetti a livello delle
ramificazioni del fascio o delle
fibre del Purkinje.

 L’intervallo Q-T varia in maniera

inversamente proporzionale alla
velocità cardiaca.
Aritmie cardiache
 La sindrome denominata “Long QT” è una malattia definita da
un prolungamento dell’intervallo QT dell’elettrocardiogramma.
Elettrocardiogramma: l’intervallo QT
approx. 0.44 s

R
P T
ECG
Q S

Ventricoli
intervallo QT

L’intervallo QT inizia con il complesso QRS e termina alla fine dell’onda T. Rappresenta
il periodo temporale tra la depolarizzazione (contrazione) ventricolare e la
ripolarizzazione (rilassamento).
Tutte le forme della sindrome del “long QT” coinvolgono una ripolarizzazione anormale
del cuore.
Caratteristiche generali

(1)Malattia genetica, frequentemente autosomiale dominante.

(2)Predisposizione ad aritmie pericolose per la vita.
(3)Appare tra i 5 e i 15 anni di età.
(4)Manifestazioni iniziali sono sincope (perdita temporanea di
coscienza dovuta ad ischemia cerebrale), attacco
apoplettico, arresto cardiaco o morte improvvisa.
(5)Trattabile con antagonisti -adrenergici, pacemaker
cardiaci e denervazione delle terminazioni ortosimpatiche
sinistre del cuore.
 Genetica della sindrome Long QT

Mutazioni nei geni che codificano i canali al K+ cardiaci sono le più comuni cause
della sindrome Long QT. Difetti nei canali al Na+ cardiaci possono pure essere
causa di questa malattia.

Denominazione gene Proteina codificata, funzione

LQT1 KCNQ1 Canale del K+ (Ks - slow)

LQT2 KCNH2 Canale del K+ (Kr - rapid)

LQT3 SCNSA Canale del Na+ Volt. Dip.

 Biologia molecolare della sindrome Long QT

Mutazioni nei canali del K+ sono state identificate un po’ in tutta la molecola. Tuttavia il
numero più elevato di mutazioni è stato riscontrato nelle eliche S3 e S6 e nell’ansa
S5/S6 che forma il poro. Qui sotto sono riportate le mutazioni più frequenti:

gene proteina mutazione Localizz.

KCNQ KvLQT1 Gly168Arg S2
Gly314Ser Poro
Ala341Glu S6
Ala341Val S6
KCNH HERG Ala561Thr S6
Ala561Val S5
Ala614Val poro
FINE
Verifiche
 Perché il potenziale d’azione cardiaco, come
quelli neuronali presentano un periodo di
refrattarietà?

Il periodo di refrattarietà rappresenta il tempo necessario

per il ripristino della normale conformazione delle porte
(gates) del canale del Na+ (le porte di attivazione si
chiudono, quella dell’inattivazione si apre.
La lidocaina è un farmaco che blocca i canali
voltaggio-dipendenti del Na+ cardiaci. Cosa
succede al potenziale d’azione di una cellula
miocardica contrattile se si applica lidocaina
alla sua membrana?

Se i canali del Na+ voltaggio-dipendenti sono bloccati la cellula non è in

grado di depolarizzarsi e quindi di contrarsi
 Ritenete che i canali del Ca2+ presenti nelle
cellule autoritmiche siano identici ai canali
del Ca2+ presenti nelle cellule contrattili?
Giustificate la risposta.

I canali del Ca presenti nelle cellule autoritmiche non sono identici a

quelli delle cellule contrattili. I primi si aprono rapidamente quando il
potenziale di membrana raggiunge il valore di -50 mV e inattivano
quando viene raggiunto il valore di +20mV. I secondi sono più lenti ad
attivarsi e non si aprono fino a quando la membrana non sia
depolarizzata completamente.
 Cosa succede al potenziale d’azione di una
cellula miocardica autoritmica se viene
somministrata TTX che blocca i canali voltaggio-
dipendenti del Na?

Assolutamente nulla! Poiché tali cellule non presentano canali

voltaggio-dipendenti del Na.
 Indicare due funzioni del nodo AV. Qual è lo
scopo del ritardo introdotto dal nodo AV nella
conduzione dei segnali elettrici?

Consente il trasferimento dei potenziali d’azione dagli atri ai

ventricoli. Inoltre rallenta la conduzione di tali potenziali: in questo
modo la contrazione atriale si completa prima che quella ventricolare
abbia inizio.
Identificare le onde dell’ECG riportato qui sotto e spiegare cosa accade
quando un’onda P non è seguita da un complesso QRS.

Cominciando da sinistra: P, P, QRS, T, P, P, ecc.

Un’onda P non seguita da un complesso QRS è indice di un blocco
intermittente della conduzione a livello del nodo AV.
 Canali ionici nel muscolo ventricolare

Canali del K inattivanti (ITO)

del muscolo ventricolare (mV)

Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)

“Canali del K “rapidi” (IKr)
Potenziale di membrana

Canali del Na Canali del K “lenti” (IKs)

voltaggio-dip. Canali del Ca
voltaggio-dip.

-50

IK1
200 msec
 Canali ionici nel muscolo ventricolare

Corrente Geni
Corrente di Na SCNA5

Corrente di Ca CACNL1A1

IK1 Kir2.1 (KCNJ2)

ITO Kv4.3 (KCND3)

IKur Kv1.5 (KCNA5)

HERG (KCNH2) + miRP1 (KCNE2)

IKr
KvLQT1 (KCNQ1) + minK (KCNE1)
IKs
Canali del K inattivanti (ITO)
Canali del K
Canali del K “ultra-rapidi” (IKur)
Canali del K “rapidi” (IKr) cardiaci
Canali del K “lenti” (IKs) voltaggio-
dipendenti

 Tutti strutturalmente simili ai canale del K dei neuroni

 ITO è un canale del K inattivante - rapida ripolarizzazione al
plateau
 IKur funziona come il canale del K neuronale – compete con
il Ca per mantenere il plateau
 IKr, IKs strutturalmente e funzionalmente complessi; IKr
aumenta all’aumentare della concentrazione esterna di K
 Struttura dell’Inward Rectifier (IRK1)
Nota: non ha un
“sensore del voltaggio” Regione P

Fluido
extracellulare

M1 M2 membrane

Interno

H2N
HO2C
 Canali Inward Rectifier

0
Corrente

-120 -100 -80 -60 -40 -20 0 20 40 60

Vm (mV)
 Ruolo dell’Inward Rectifier

 Espresso primariamente nel tessuto non nodale

 Stabilisce il potenziale di riposo nei muscoli
atriali e ventricolari
 Contribuisce all’ultima fase della ripolarizzatione
del potenziale d’azione in cellule non nodali
 Canali ionici nelle cellule nodali

Corrente Gene

Corrente di Ca CACNL1A1

Correnti di Various
K

If HCN4
(corrente pacemaker)
Canali del Ca della muscolatura cardiaca

 L-type (sensibili alle di-idropiridine)

 Strutturalmente abbastanza simili ai canali del Na
 Somiglianza funzionale con i canali del Na:
 la depolarizzazione apre i canali del Ca
 Differenze funzionali con i canali del Na:
 Apertura più lenta
 Inattivazione molto lenta e incompleta
 Generano un flusso di corrente molto minore
 Canali ionici nel cuore
Ruolo fisiologico

Obiettivi da comprendere

Le più importanti proprietà dei canali ionici

nelle diverse regioni del cuore
Il ruolo di questi canali nel modellare la forma
dei potenziali d’azione in regioni diverse del
cuore
 Canali ionici nelle cellule nodali
Potenziale di membr. del nodo SA (mV)

Canali del Ca+2 volt.-dip. (T)

0 Canali del K+ volt.dip.

-50

Canali If (pacemaker)
200 msec
 Canali ionici nelle fibre del Purkinje

 Gli stessi delle cellule ventricolari

 Più una quantità molto piccola di canali I f
(pacemaker)
 Farmaci antiarritmici
 Classe I: Azione di anestetici locali, riducendo la
corrente di Na
 Quinidina
 Lidocaina
 Classe III: prolungamento del potenziale d’azione
– di solito inibendo canali del K cardiaci
 Amiodarone
 Classe IV – Antagonisti del canale del Ca
 Verapamil
Domande a cui occorre rispondere quando si analizza un ECG:
Qual è la frequenza? È compresa nell’ambito normale di 60-10 battiti al
minuto?
Il ritmo è regolare?
Tutte le normali onde dell’ECG sono chiaramente identificabili?
C’è un complesso QRS per ogni onda P? in caso affermativo il segmednto P-R
è di lunghezza costante?
Se non c’è un complesso QRS per ogni onda P, contate la frequenza cardiaca
utilizzando le onde P, poi utilizzando le onde R. la frequenza è la stessa?
Quale onda corrisponde alla pulsazione avvertita al polso?