La terapia farmacologica delle patologie funzionali è

abbastanza efficace

Quella delle patologie degenerative è del tutto

insoddisfacente, con l’eccezione (parziale) dei
farmaci per la malattia di Parkinson

• Altri farmaci che agiscono sul SNC:

 Analgesici
 Anestetici generali
 Farmaci d’abuso
• La complessità anatomico-funzionale del SNC ha
reso difficile correlare una patologia ad una
alterazione funzionale (o a più alterazioni collegate)

• Diverse ipotesi su alcune patologie del SNC sono

nate dalla conoscenza dei meccanismi molecolari dei
farmaci usati per quelle patologie

• Tuttavia, la correlazione tra gli effetti in vitro e gli

effetti terapeutici in vivo dei farmaci si è dimostrata
spesso incerta
 Esempio di incerta correlazione tra meccanismi
molecolari ed effetti clinici: depressione ed antidepressivi

• L’osservazione che farmaci antidepressivi erano in grado

di aumentare la trasmissione mediata da nor-adrenalina
e/o serotonina ha portato alla teoria aminergica della
depressione

• Secondo questa teoria, la depressione sarebbe dovuta

ad un deficit funzionale di trasmissione aminergica

• Diverse ulteriori evidenze farmacologiche sono in

accordo con questa teoria

• In particolare, i farmaci che diminuiscono la trasmissione

aminergica hanno effetti depressivi
• Altre osservazioni sembrano invece contraddire la
teoria:
 L’effetto clinico si manifesta solo dopo un certo lasso
di tempo (alcune settimane)
 L’effetto clinico è molto variabile
 Sostanze come la cocaina e l’amfetamina, che
aumentano la trasmissione aminergica, non hanno
effetti antidepressivi
 Esistono farmaci antidepressivi che non hanno
apparentemente alcun effetto potenziante sulla
trasmissione aminergica
IPNOTICI E SEDATIVI
 IPNOTICI E SEDATIVI
Sedativo: diminuisce attività, modera eccitazione, calma
paziente
Ipnotico: produce sonnolenza e facilita l’instaurarsi e il
mantenimento di sonno simil-fisiologico

I f. ipnotico-sedativi non benzodiazepinici sono agenti

che deprimono SNC in modo non selettivo e dose-
dipendente, producendo progressivamente sedazione, poi
sonno, poi perdita di coscienza, anestesia chirurgica,
depressione respiratoria e cardiocircolatoria

Es: anestetici generali, alcoli alifatici, barbiturici

 Il Sonno
Non è uno stato omogeneo

Si possono distinguere 2 fasi:

Sonno NREM (o Sonno inattivo, ortodosso)
Sonno REM (o Sonno rapido, attivo, paradosso)

Nel Sonno NREM si possono distinguere 4 stadi

(NREM 1-4)

Le due fasi ed i 4 stadi del Sonno NREM sono

definiti dalla forma dell‘EEG, dal tono muscolare e
dai movimenti degli occhi
 INSONNIE

disturbi che producono difficoltà ad iniziare e/o

mantenere il sonno ed eccessiva sonnolenza diurna
In questa categoria rientrano solo condizioni con
specifiche anomalie del sonno

I disturbi intrinseci del sonno dipendono da cause

interne da curare per risolverli

I disturbi estrinseci del sonno si controllano

eliminando cause esterne che li determinano

I disturbi del sonno da alterazioni ritmi circadiani

dipendono da cattiva sincronizzazione tra ritmo
sonno–veglia spontaneo e quello imposto da
convenzioni sociali e lavorative
DISTURBI DEL SONNO ASSOCIATI A MALATTIE
MEDICHE O PSICHIATRICHE:

disturbi del sonno associati a malattie mentali

(psicosi, disturbi dell’umore e d’ansia, attacchi di
panico, alcolismo,..)

disturbi del sonno associati a malattie neurologiche

(demenze, malattia di Parkinson, malattie
degenerative cerebrali,..)

disturbi del sonno associati a malattie mediche

(ischemia cardiaca notturna, broncopneumopatia
cronica ostruttiva, asma notturna, reflusso gastro-
esofageo notturno, ulcera,..)
Insonnia definisce sonno cattivo in termini di durata
e qualità
Insonnia iniziale: difficoltà ad addormentamento
Insonnia intermedia: frequenti risvegli intrasonno
Insonnia terminale: risveglio precoce
Sintomi possono coesistere

Insonnia occasionale: sporadica nel corso della vita

Insonnia transitoria: da 1 a qualche notte
Insonnia a breve termine: da 1 a qualche settimana
Insonnia cronica: > 1 mese

Problema di enorme diffusione (1/3 popolazione) con

implicazioni su qualità vita e rendimento
lavorativo
 TRATTAMENTO DELLE INSONNIE
Approccio non farmacologico:
farmacologico
buona igiene del sonno
psicoterapia: personale specializzato
training autogeno: idem
ipnosi: idem
fototerapia (cicli luce bianca simile a luce solare:
retina e nucleo soprachiasmatico)

Approccio farmacologico:
farmacologico
benzodiazepine ipnotiche
ipnotici non benzodiazepinici
benzodiazepine ansiolitiche
antidepressivi
altri psicofarmaci
 Benzodiazepine ipnotiche o ansiolitiche: differenze
farmacocinetiche e non f.dinamiche
A emivita lunga (T/2> 24 h) (flurazepam, diazepam,
ketazolam), breve (T/2 < 6h) (triazolam), intermedia
T/2 = 6-24 h) (lorazepam, nitrazepam,
flunitrazepam, temazepam)

Sospensione del farmaco:

farmaco
graduale
dopo aver avvertito paziente dei problemi di
sospensione
passando a benzodiazepine a più lunga durata d’azione
 Non sospendere benzodiazepine :

- in
i rischio di dipendenza alternativa
verso droghe o alcol
- in anziani con problemi medici e
psichiatrici
- in pazienti con ansia cronica o disforici
- in pazienti con attacchi di panico
- in pazienti psicotici cronici
ANSIA
Curva di
Yerkes-
Dodson
 Ansia:
meccanismo adattativo in pericolo, ipervigilanza,
reazioni neurovegetative e muscolari di difesa
Ansia generalizzata:
in condizioni di non stress, lamentela verbale, effetti
somatici e autonomi (agitazione, irrequietezza,
tachicardia, disturbi g.i.) interferenza con normale
attività
Attacco di panico:
breve episodio d’ansia intollerabile, perdita controllo
pensiero, sintomi neurovegetativi (sudorazione,
tachicardia, dolore torace, tremori, soffocamento)
Ansia fobica:
da circostanze specifiche (spazi aperti o chiusi, ragni,
serpenti..)
 Farmaco/Reazione avversa
ACE-inibitori: mania, ansia, allucinazioni, depressione, psicosi
Anticolinergici: confusione mentale, perdita di memoria,
disorientamento
FANS: depressione, psicosi, confusione mentale, ansia
Antistaminici anti-H1: sedazione, sonnolenza, disorientamento
Antistaminici anti-H2: delirium, mania, depressione, incubi
Beta-bloccanti: depressione, incubi, stato confusionale
Ca-antagonisti: depressione, delirium, confusione mentale, psicosi
Claritromicina: mania
Clonidina: depressione, allucinazioni, psicosi, stato confusionale
Corticosteroidi: psicosi, delirium, mania, depressione
Digossina: stato confusionale, allucinazioni
Fluorchinoloni: confusione mentale, psicosi, depressione,
allucinazioni, mania
Interferone: depressione, psicosi
Interleuchina2: confusione mentale, allucinazioni
Isoniazide: psicosi, allucinazioni, mania
Metildopa: depressione, disturbi mnesici, incubi, mania
Metoclopramide: depressione, ansia, mania
Propafenone: agitazione, delirium, disorientamento
Teofillina: ansia, iperattività (dose-dipendente)
Trimetoprim-sulfametossazolo: delirium, depressione,
allucinazioni
LE BENZODIAZEPINE
 Farmacocinetica:
Vie somministrazione: p.o, i.m., i.v.
Assorbimento: quasi completo da tratto g.i.,
velocità dipende da proprietà chimico-fisiche
Assorbimento dopo somministrazione i.m. meno
rapido e completo (precipitazione per
cristallizzazione)
Legame a proteine plasmatiche alto
Attraversamento BEE buono
Metabolismo epatico per ossido-riduzione
(metaboliti attivi, spesso T/2 lungo) e per
glucurono-coniugazione
Eliminazione renale
a) b. a lunga durata azione: T/2>24 h
b) b. a breve durata azione: T/2 5-24h
c) b. a brevissima durata azione: T/2<4h
 Effetti indesiderati:

- Amnesia, sonnolenza del giorno dopo

- Precocità di risveglio, ansia diurna, disturbi
pensiero, comportamento bizzarro
- False interpretazioni a sfondo sessuale di
comportamenti ineccepibili
- Epatotossicità
- Depressione ventilazione alveolare e acidosi
respiratoria ad alte dosi e in ostruzione polmonare
cronica; apnea in anestesia o con oppioidi

- Assistere respirazione in iperdosaggio o con altri

depressori SNC
 Flumazenil: antagonista, si lega ad alta affinità e
antagonizza il legame delle BDZ

Scarsi effetti intrinseci

Disponibile per somministrazione i.v., perché subisce

ampio metabolismo I passaggio

Si usa per il controllo dell’iperdosaggio, per inibire gli

effetti sedativi delle BDZ, per evidenziare la
sindrome astinenza da BDZ

Somministrare in piccoli boli, non usare in

iperdosaggio di barbiturici, triciclici o alcol perché
rischio convulsioni
 Favoriscono la dipendenza:
- insonnia e abuso droghe
- durata emivita

Sintomi astinenza:
- ansia, insonnia, tremori, convulsioni, stato
confusionale in anziani
- ipersensibilità sensoriale con alterazione
percezione suoni e stimoli sensoriali
Dipendenza dipende da:
1. Durata trattamento
2. Dose
3. Farmacocinetica
4. Antagonista flumazenil si usa in rianimazione
contro effetti depressivi e per facilitare
risveglio da anestesia indotta con
benzodiazepine
I BARBITURICI
 A lungo T/2: fenobarbitale (4gg), anticonvulsivante
A breve T/2: amobarbitale e pentobarbitale (20-
50h), preanestesia, intervista psichiatrica, astinenza
da fenobarbitale, ipnotico-sedativo
A brevissimo T/2: pentotal (!0h), anestesia i.v.
Tolleranza crociata e auto per induzione enzimatica
Dipendenza solo se emivita breve
Astinenza a sospensione, convulsioni, agitazione,
ansia, ipertermia
Terapia sostitutiva con barbiturico a lunga emivita e
poi scalaggio dosi

Tossicità
Curva dose-risposta ripida, scarsa maneggevolezza,
depressione respiratoria, ipotermia, coma
Alcalinizzare urine, vomito o lavanda gastrica
 Farmaci antidepressivi
L’uso del termine depressione per connotare una
sindrome psichiatrica è stato utilizzato per la prima
volta negli anni ’20 dallo psichiatra tedesco Meyer.
La depressione è una sindrome molto eterogenea,
con sintomatologia complessa, a volte
misconosciuta sia dal medico che dal paziente, a
volte troppo facilmente diagnosticata.
I casi adeguatamente diagnosticati rispondono
bene al trattamento farmacologico
Bisogna ricordare l’importanza anche del
trattamento psicoterapeutico di sostegno
Depressione non è “demoralizzazione” ma una
condizione patologica che colpisce il 7-15% degli
uomini e il 13-28 % delle donne durante la vita!
Una classificazione delle sindromi depressive si
basa sulla presunta origine della malattia e
distingue:
• Depressione reattiva, si presenta in risposta ad
una disgrazie o ad una malattia, o un lutto
• Depressione endogena o maggiore, intesa come
incapacità costitutiva di trarre piacere dagli
eventi e di affrontare i comuni fatti della vita
• Depressione associata a stati maniacali,
sindrome maniaco-depressiva.
 DEPRESSIONE

- Sindrome depressiva: umore deflesso, sintomi di:

area emotivo-affettiva (senso di colpa,
inadeguatezza, rovina)
neurovegetativa (alterazioni ritmo sonno-veglia,
alimentazione, peso)
attività psicomotoria (rallentamento/agitazione,
vuoto mentale, difficoltà espressione verbale e
mimica),
cognitività (alterazioni attenzione, capacità
concentrazione, memoria)
 Differenti ipotesi nella genesi della
depressione
Riduzione funzionale della trasmissione monoaminergica :
• Ridotto livello di neurotrasmettitori monoaminergici (noradrenalina,
serotonina) nello spazio intersinaptico;
• “Upregulation” dei recettori monoaminergici postsinaptici;
• “Upregulation” degli autorecettori monoaminergici presinaptici che
controllano il rilascio delle monoamine

Tutti i farmaci antidepressivi agiscono

aumentando i livelli di monoamine nella
terminazione sinaptica
• Tuttavia, sebbene l’azione del farmaco sul neurotrasmettitore si
manifesti fin dall’inizio del trattamento, l’efficacia terapeutica si ha
solo dopo alcune settimane.
• E’ possibile quindi che l’azione antidepressiva sia dovuta a
modificazioni funzionali a lungo termine.
 Dinamica temporale degli effetti degli
antidepressivi

6
Settimane di
trattamento con
antidepressivi 4

0
Effetti sinaptici Effetti collaterali Effetti terapeutici
ore - giorni ore - giorni 4 - 6 settimane
Percorso che seguono le vie nervose alterate durante la depressione,
cioè quelle che utilizzano come neurotrasmettitori la NA (verde) e/o la 5-
HT (rosso). Sono rappresentate anche le funzioni che esse controllano
(la collocazione anatomica non è precisa). Alcune sono controllate dalla
sola NA, altre dalla sola 5-HT, altre da entrambe
Sintomi controllati dai sistemi monoaminergici

Noradrenalina Serotonina
Ansia
Attenzione Irritabilità Impulsività
Ideazione suicidaria
Umore, Emotività
Funzioni
Cognitive Sonno, Appetito
Motivazione
Funzioni sessuali
Energia
Aggressività
Aggressività

Attività psicomotoria
Euforia
Dopamina
Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
Depressione secondaria o reattiva in conseguenza a situazioni
psichiche o mediche; lutto complicato se > 6 mesi; psicoterapia e
farmacoterapia

Patologie mediche che possono causare sindrome depressiva:

malattie neurologiche (m.Parkinson, sclerosi multipla, LES,
Corea, m.Alzheimer, tumori cerebrali)
endocrinopatie (ipotiroidismo, m.Addison o ipocorticismo,
ipopituitarismo, m.Cushing o ipercorticismo, diabete),
patologie infettive (lue, HIV)

Sostanze che possono causare sindrome depressiva:

alcol, cocaina, amfetamine, reserpina, cimetidina, steroidi
anabolizzanti, steroidi, neurolettici
 Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
1 Blocco della ricaptazione di monoamine
Il blocco della ricaptazione di monoamine aumenta la concentrazione
di neurotrasmettitori nello spazio intersinaptico.
a. Non selettivi (NA, 5-HT, DA)
Antidepressivi triciclici (TCA), Es. Amitriptilina (Laroxyl,
Adepril), imipramina (Tofranil), clorimipramina (Anafranil),
nortriptilina (Noritren);

b. Selettivi (5-HT) (SSRI)

Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Fluoxetina (Prozac),
paroxetina (Eutimil, Serotax), sertralina (zoloft)

c. Selettivi (NA) (SNRI)

Non-triciclici o "nuova generazione" Es. Reboxetina
(Davedax)
 Antidepressivi triciclici (TCA)

• Imipramina (Tofranil), amitriptilina (Laroxyl)

• Assorbimento completo dopo somministrazione orale.
• Biodisponibilità bassa e variabile per effetto di primo passaggio, con formazione di
metaboliti attivi.
• Posologia determinata empiricamente. Inizialmente effetto di sedazione e diminuzione
dell’attività intellettuale e fisica.
• Dopo 2-3 settimane si ha aumento della motivazione e miglioramento dell’umore.
• Sono adesso farmaci di seconda scelta
Antidepressivi triciclici
Vertigine Secchezza delle fauci, stipsi
Ipotensione ritenzione urinaria
ortostatica visione offuscata,
Problemi eiaculatori tachicardia, disturbi
cognitivi, deliri
-1
Aumento
ponderale M1
Sonnolenza H1
Vertigini Disturbi del ritmo
Sedazione TCA cardiaco
(cardiodeprimenti)
con slargamento del
NRI complesso QRS
SRI
Effetti complessi:
EFFETTO tremore, riduzione soglia
ANTIDEPRESSIVO convulsiva, (mioclono, epilessia)
viraggio maniacale
 Antidepressivi triciclici (TCA)
• Effetti collaterali (viene sviluppata tolleranza durante il trattamento):
• Effetto antimuscarinico (secchezza delle fauci, stipsi, ritenzione urinaria
e sudorazione)
• Ipotensione posturale per blocco dei recettori alfa1 periferici.
• possono provocare aritmie (fra cui blocco della conduzione e la
tachicardia ventricolare) che possono portare ad arresto cardiaco che
possono giocare un ruolo nella morte improvvisa di pazienti con una
malattia cardiaca.
• Effetti anti-H1 (sedazione, sonnolenza).
• Crisi epilettiche.
• Aumento del peso corporeo.
• I pazienti dovrebbero essere incoraggiati a continuare la cura perchè si
sviluppa tolleranza a questi effetti collaterali che si riducono se all’inizio
vengono somministrate dosi basse da aumentare gradualmente.
L’introduzione graduale del trattamento è particolarmente importante
negli anziani che, a causa degli effetti ipotensivi di questi farmaci, sono
esposti a vertigine o sincope. Un altro effetto collaterale al quale gli
anziani sono particolarmente suscettibili è l’iponatriemia.
Nell’intossicazione acuta a scopo suicida (molto frequente!), la morte si
ha per aritmia cardiaca.
 Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso

2. Inibitori selettivi delle MAO

(monoaminossidasi):
Il blocco delle MAO determina un aumento dei livelli di neurotrasmettitori
nello spazio sinaptico
a. Irreversibili: tranilcipromina (Parmodanil) selegilina (MAO B)
b. Reversibili: moclobemide (Aurorix) (MAO A)
 Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso
• Gli antidepressivi sono efficaci nel trattamento della depressione
maggiore di grado moderato o grave. Non sono utili, in genere, nelle
forme lievi di depressione anche se a volte si può tentare un ciclo di
trattamento per i casi refrattari agli approcci psicologici.

• La scelta dell’antidepressivo deve basarsi sulle necessità individuali

del paziente, tenendo conto delle malattie concomitanti, delle terapie già
in atto, del rischio di suicidio e della risposta ai trattamenti antidepressivi
precedenti.

• Antidepressivi (TCA) e inibitori della ricaptazione della serotonina

(SSRI) sono in genere preferiti poiché gli IMAO possono essere meno
efficaci e hanno interazioni pericolose con altri farmaci e alimenti.

•Gli antidepressivi triciclici possono essere adatti in molti casi di

depressione. Se si temono i potenziali effetti indesiderati dei triciclici più
vecchi, gli inibitori della ricaptazione della serotonina e le classi più
nuove di antidepressivi possono essere appropriati.
 Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

MANCANZA DI RISPOSTA La mancanza di risposta a un primo

trattamento con antidepressivi può richiedere un aumento del dosaggio, il
passaggio a un altra classe di molecole o, nei pazienti con depressione
maggiore atipica, l’uso di IMAO. Se anche il secondo tipo di
antidepressivo risulta inefficace, è necessario l’impiego di un farmaco
aggiuntivo come litio, di psicoterapia o di terapia elettroconvulsiva.
Litio e IMAO vanno iniziati solo sotto controllo specialistico.

Dopo la remissione, il trattamento antidepressivo dovrebbe essere

mantenuto per almeno 4-6 mesi (circa 12 mesi negli anziani). I pazienti
con storia di depressione ricorrente devono ricevere una terapia di
mantenimento (per almeno 5 anni o a tempo indefinito).
La combinazione di due antidepressivi può essere pericolosa e trova di
rado giustificazione (tranne che sotto controllo specialistico).
 Depressione: Strategie farmacologiche e farmaci in uso

SOSPENSIONE Se viene sospeso bruscamente un antidepressivo (in particolare

un IMAO) dopo una somministrazione regolare di 8 settimane o più, possono
comparire sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e anoressia,
accompagnati da cefalea, stordimento, brividi e insonnia e, talvolta, ipomania,
ansia da panico e irrequietezza motoria estrema.
È meglio ridurre la dose in modo graduale in un arco di tempo di 4 settimane o più
se emergono sintomi da sospensione (6 mesi se i pazienti hanno assunto
l’antidepressivo come terapia di mantenimento a lungo termine).

DISTURBI DI PANICO Gli antidepressivi sono usati in genere nei disturbi di panico
e nelle fobie; la clomipramina è autorizzata per gli stati fobici e ossessivi; la
paroxetina è autorizzata per il trattamento della fobia sociale.

Avvertenze del Committee on Safety of Medicines

L’iponatriemia (tipica negli anziani e probabilmente dovuta a una secrezione
inadeguata di ormone antidiuretico) è stata associata a tutti gli antidepressivi e
dovrebbe essere presa in considerazione in tutti i pazienti che sviluppano sonnolenza,
confusione o convulsioni durante l’assunzione di un antidepressivo.
 Inibitori selettivi della ricaptazione di
serotonina (SSRI)

• Fluoxetina (Prozac), paroxetina (Serotax), sertralina (Zoloft)

• Assorbimento per via orale completo, metabolismo nel fegato, eliminazione renale.
• Privi degli effetti avversi di tipo antimuscarinico, antistaminico e di blocco dei
recettori alfa1.
 Inibitori selettivi della ricaptazione di
serotonina (SSRI)

• Effetti collaterali più importanti sono a carico del

tratto GI (di solito cessano dopo 1-2 settimane):
nausea, diarrea, vomito cefalea, insonnia,
anoressia. Inoltre reazioni da ipersensibilità.
Hanno ampia finestra terapeutica.
• Tuttavia in associazione con Inibitori delle MAO
possono causare la “sindrome serotoninergica”
con disturbi della coscienza, ipertermia e
iperriflessia, rigidità muscolare, tachicardia,
ipertensione, febbre, diarrea, nausea, vomito.
 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

• Inibitori irreversibili: tranilcipromina

(Parmodalin): Assorbimento per via orale
completo, metabolismo nel fegato e
eliminazione renale.
• E’ una amina simpaticomimetica indiretta,
spiazza la NA dalle vescicole sinaptiche
con pericolo di ictus e crisi ipertensive.

Non si dovrebbe iniziare la cura con altri antidepressivi per almeno 2

settimane dopo che il trattamento con IMAO sia stato sospeso (3 settimane
se si inizia un trattamento con clomipramina o imipramina).

È particolarmente a rischio la combinazione di tranilcipromina e

clomipramina.
 Inibitori delle monoaminossidasi (IMAO)

• Importanti effetti avversi se assunti insieme a cibi contenenti

tiramina (vino rosso, formaggi stagionati), che è
normalmente metabolizzata dalle MAO intestinali (inibite
anch’esse dal farmaco!). Queste interazioni possono
determinare un aumento pericoloso della pressione
arteriosa. Una cefalea pulsante può essere un sintomo
precoce d’allarme. Ai pazienti dovrebbe essere spiegato di
mangiare solo cibi freschi. Ciò è importante soprattutto per
quanto riguarda carne, pesce, pollame e frattaglie; è meglio
evitare la cacciagione. Il rischio di interazioni persiste per 2
settimane dopo la sospensione del trattamento con IMAO. I
pazienti dovrebbero anche evitare le bevande alcoliche,
anche quelle a basso tasso alcolico.
• Inibitori reversibili dalla MAO-A: moclobemide (Auroxir):
meno pericolosi. Assorbimento per via orale completo.
Fitoterapia nella depressione????????
• L’iperico o erba di San Giovanni
(Hypericum perforatum) è un rimedio
fitoterapico che si è diffuso come
trattamento della depressione lieve.
Tuttavia, le preparazioni di iperico possono
indurre diversi enzimi metabolici e avere di
conseguenza interazioni importanti.

• La quantità di principio attivo può variare

molto tra le differenti preparazioni e il
passaggio da una all’altra è in grado di
alterare il grado di induzione enzimatica.

• Inoltre, quando un paziente sospende

l’assunzione dell’iperico, le concentrazioni
di farmaci che interagiscono possono
aumentare, rischiando l’intossicazione.

• Non si devono somministrare antidepressivi

insieme all’iperico per il rischio di
interazioni.
 Depressione: Strategie
farmacologiche e farmaci in uso
• I farmaci più usati nel trattamento della depressione
sono gli inibitori (selettivi e non selettivi) del re-uptake
delle monoamine.
• Circa il 70% dei pazienti depressi è responsivo ad una
corretta terapia, contro il 35% responsivo all’uso del
“placebo”.
• Nei pazienti con crisi depressive ricorrenti, una terapia di
mantenimento con basse dosi riduce le ricadute (solo
nel 15% pazienti), mentre l’interruzione determina una
ricaduta nel 65% di pazienti.
 Farmaci antidepressivi in gravidanza
CLASSE ESEMPI FDA- PROBLEMA
Significato
Potenza
Ansiolitici Diazepam D/4/3 A fine gravidanza, depressione,
irritabilità, riflessi esagerati nel
neonato
Stabil. Umore Litio D/1/2 Malformazioni (cuore e grossi vasi)
Letargia, ridotto tono muscolare,
ridotta suzione, ipotoidismo,
diabete insipido nefrogenico nel
neonato
Antidepressivi Citalopram ?/3/3 Tutti gli SSRI attraversano la
SSRI Fluoxetina C/4/4 placenta, ma non evidenze di
Sertralina ? malformazioni o ritardo neurologico.
(di scelta: Paroxetina)

TCA Imipramina, ? Effetti non accertati

nortriptilina ? “ “ “
Amitriptilina, C Non effetti teratogeni
clomipramina C/3/3 “ “ “
 Farmaci antidepressivi e allattamento

 “Maternity blues”
blues ovvero una depressione di media
gravità che può presentarsi entro la prima settimana dal
parto e si risolve spontaneamente entro il primo mese.

 Se la depressione permane si rende necessaria

l’interruzione dell’allattamento al seno e la
somministrazione di farmaci.

 Esiste una vasta letteratura che mette in luce la presenza

di effetti indesiderati nel neonato allattato al seno
(sonnolenza e letargia) da donne in trattamento con
antidepressivi (TCAs e SSRI).
Farmaci antidepressivi in gravidanza

La somministrazione di antidepressivi durante l’ultimo

trimestre di gravidanza espone il neonato per almeno due
settimane ad una sindrome che regredisce entro un mese
dalla nascita e che è caratterizzata da sintomi quali:

•Cianosi
•Tachicardia
•Ipotonia
•Letargia o irritabilità
•Ritenzione urinaria
•Midriasi persistente
 Disturbo bipolare (sindrome maniaco depressiva):
Strategie farmacologiche e farmaci in uso
• Sali di litio: effetto sul turnover dell'inositolfosfato e interazione con i sistemi recettoriali che
usano come secondo messaggero il fosfatidil inositolo.

• Il litio (concentrazione plasmatica tra 0.8 e 1.2 mEq/l) è attivo nei pazienti con crisi bipolari
(maniaco-depressive); nel mantenimento la litiemia deve essere mantenuta tra 0.6 e 0.8 mEq/l,
controllando periodicamente i livelli serici dello ione.
• Effetti collaterali:
• Disturbi a carico del SNC, (tremore, atassia, iperattività motoria, confusione mentale)
• Anomalie della funzione tiroidea
• Alterazioni della funzionalità renale
• Edemi
• Depressione del nodo seno-atriale

Al di sopra di 2mmol/L si hanno effetti tossici GRAVI:

• Danno renale irreversibile
• Vomito incoercibile
• Convulsioni
• Confusione mentale, coma
Neurolettici agiscono su numerosi recettori:
Blocco R-a1-adrenergici sia centrali che
periferici
Blocco R-istaminergici
Blocco R-serotoninergici
Blocco R-colinergici potente per quelli più
blandi (tioridazina, clorpromazina)
Blocco R-colinergici lieve per quelli più
incisivi (aloperidolo)
Questo spiega i differenti effetti
extraantipsicotici dei vari farmaci
Effetti extrapiramidali e neurologici simili a malattia di
Parkinson
Discinesia tardiva
EPILESSIA: FARMACOLOGIA CLINICA

DATI STATISTICI
Prevalenza 0,5 - 2 % abitanti
Incidenza 20- 70 casi/ 100.000
50 milioni di pazienti nel mondo
 Tipi di Epilessie:
Epilessie o Accessi Parziali:
Parziali interessano
piccole aree dell’SNC, sono limitatamente
estese e non determinano contrazioni tonico-
cloniche ma soltanto contrazioni muscolari
involontarie con esperienze sensoriali
anomale, della durata di pochi secondi.
Epilessie o Accessi Generalizzati:
Generalizzati

Accessi Tonico-Clonici (grande male) – scariche

abnormi a tutto l’SNC. Si hanno contrazioni della
muscolatura striata di tipo tonico-cloniche, ripercussioni
anche sull’SNA: scialorrea, perdita del controllo degli sfinteri
viscerali. L’esito può essere infausto o per soffocamento
(per la chiusura dell’epiglottide) o fibrillazione

Assenze (piccolo male) – caratterizzate da scariche

elettriche di breve durata, che determinano fugaci perdite
di coscienza (per alcuni secondi) senza generare
convulsioni. L’effetto è una perdita di interazione con la
realtà
FOCUS EPILETTICO
E’ il punto di partenza della scarica elettrica patologica (non sempre
individuabile). L’attività elettrica anomala può poi diffondersi a tutta
la corteccia.
RECLUTAMENTO DI CIRCUITI A VALLE DEL FOCUS
Nei periodi interictali la diffusione dell’attività elettrica anomala è
impedita da meccanismi inibitori: i neuroni circostanti sono
iperpolarizzati. La diffusione avviene quando la scarica elettrica del
focus oltrepassa la soglia per cui i neuroni circostanti vengono a loro
volta reclutati
Possono essere reclutati:
- neuroni in aree contigue al focus
- neuroni coinvolti in circuiti associativi brevi
- neuroni appartenenti a lunghi circuiti associativi
ORIGINI PATOLOGICHE DEL FOCUS:
• genetica
• traumatica
• flogistica
• neoplastica
• ischemica
• … sconosciuta
FATTORI SCATENANTI L’ATTACCO:
• variazioni di glicemia, pH plasmatico, equilibrio elettrolitico
• anossia
• alterazioni metaboliche o endocrine
• affaticamento
•stress
• carenze nutrizionali
• intossicazioni da farmaci o brusche sospensioni di farmaci
• … indeterminati
Sintomatologia: da una mancanza di attenzione a convulsioni
tonico-cloniche.

Può generarsi in qualsiasi punto dell’SNC detti focus epilettogeni.

Se il focus coinvolge la corteccia cerebrale, fondamentale per la

memoria immediata, i movimenti, il linguaggio, la vista, l’udito,
l’attivazione determina una convulsione

Se il bersaglio è l’ipotalamo le ripercussioni si avranno sul sistema

autonomo periferico, con alterazioni a livello simpatico e parasimpatico.

Scariche sul midollo allungato producono perdita di coscienza.

Focus diffusi a tutti e 3 questi livelli, determinano un grave quadro

epilettico.
EEG di un soggetto normale artefatto occhi chiusi occhi aperti

EEG che rileva una crisi tonico-clonica generalizzata indotta da

stimolazione stroboscopica
Epilessia primaria o idiopatica
70%
Epilessia secondaria 30%

In alcuni casi, il trattamento della patologia

sottostante può risolvere la situazione. Negli
altri casi, si deve instaurare una terapia cronica
per prevenire le crisi.
Status epilepticus

• Crisi epilettica che dura più di 30 minuti, oppure due o

più crisi durante un periodo di 30 minuti, senza un completo
recupero tra le crisi

• Si tratta di una grave emergenza medica , che può

condurre a ipossia, ipotensione, acidosi e ipertermia. La
terapia deve risolvere la crisi entro 60 minuti.
 Meccanismi di epilettogenesi

Modificazioni dell’attività di canali ionici

Diminuzione dei meccanismi di inibizione sinaptica

Aumento dei meccanismi di eccitazione sinaptica

 ANTIEPILETTICI
TERAPIA PROFILATTICA
1a MONO- TERAPIE (da 1 o 3 somministrazioni/die)
2a MULTI-

SCELTA

! INTERAZIONI:  INDUZIONE METABOLISMO –

 INIBIZIONE CYP 450

 SPIAZZAMENTO

AVVERTENZE : SOSPENSIONE  sempre alto rischio di rebound

GRAVIDANZA  ! di teratogenicità con tutti gli antiepilettici.
Importanti i supplementi di folati e vitamina C
ALLATTAMENTO  permesso con terapie a dosi normali (tranne
barbiturici, etosuccimide)
GUIDA  veto al rilascio della patente A e B se non dopo
2 anni di assenza di crisi (documentati)
TERAPIA FARMACOLOGICA
FARMACO 1ª SCELTA ALTERNATIVE
CARBAMAZEPINA GABAPENTINA
CRISI LAMOTRIGINA OXICARBAZEPINA
VALPROATO Na+ TRIAGABINA VIGABATRIN
PARZIALI
FENITOINA ACETAZOLAMIDE
CLOBAZAM CLONAZEPAM
C GRANDE FENITOINA PRIMIDIONE
R MALE VALPROATO Na+ FENOBARBITAL
I
S
I PICCOLO ETOSUCCIMIDE
MALE VALPROATO Na+
G (ASSENZE)
E
N CLONAZEPAM
MICRO- VALPROATO Na+
E ETOSUCCIMIDE
CLONICHE
R
LAMOTRIGINA
A
LI FENITOINA
Z ASSENZE VALPROATO Na+ ACETAZOLAMIDE
Z ATIPICHE LAMOTRIGINA CORTICOSTEROIDI
A (infanziali) CLANAZEPAM
T
E ETOSUCCIMIDE
FENOBARBITAL
FARMACI ANTIEPILETTICI “CLASSICI”
Farmaci efficaci sulle crisi parziali e tonico- cloniche generalizzate
IDANTOINE fenitoina
IMINOSTILBENI carbamazepina
BARBITURICI fenobarbitale
DEOSSIBARBITURICI primidone

Farmaci con ampio spettro di attività antiepilettica

BENZODIAZEPINE diazepam, lorazepam, clonazepam,
clobazam
ACIDI CARBOSSILICI acido valproico

Farmaci efficaci sulle assenze

SUCCINIMIDI etosuccimide
BARBITURICI: fenobarbitale
1912 (orale,i.m.,e.v.)
Usi terapeutici
• scarsamente utilizzato, in crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente
Effetti collaterali
• sedazione
• confusione nell’anziano
• alterazioni cognitive e irritabilità nell’infanzia
• nistagmo, a tassia
• effetti gravi da sovradosaggio
Meccanismo d’azione
• a basse dosi, potenziamento della trasmissione mediata dal GABA (prolungamento del
tempo di apertura del canale GABA A )
• ad alte dosi, attivazione diretta del canale GABA A
Interazioni: Riduz. della conc. degli altri antiepilettici (tranne la fenitoina)
DEOSSIBARBITURICI: primidone
Usi terapeutici (orale)
• scarsamente utilizzato, in crisi tonico-cloniche generalizzate, anche secondariamente

Effetti collaterali
• sedazione
• nistagmo, atassia, vertigini
• reazioni psicotiche
• raramente: rash, tossicità midollare

Meccanismo d’azione
• analogo a quello del fenobarbitale
Interazioni: Riduz. della conc. degli altri antiepilettici (tranne la fenitoina)
IDANTOINE: fenitoina o difenilidantoina
1938, ricerca di analoghi non sedativi del fenobarbitale
Usi terapeutici (orale, e.v)
• crisi parziali
• crisi tonico-cloniche generalizzate
• stato epilettico (i. v.)
• non indicata per le assenze!
Effetti collaterali
• iperplasia gengivale (20%)
• sedazione inferiore a quella da fenobarbitale
• nistagmo, diplopia, atassia, vertigini
• raramente: rash cutanei, discrasie ematiche
Meccanismo d’azione
• blocca i canali Na+
• blocco selettivo della scarica neuronale ad alta frequenza; non interferisce con la scarica
neuronale fisiologica
IMINOSTILBENI: carbamazepina
1960: nevralgia del trigemino 1974: efficacia antiepilettica (orale)
Usi terapeutici
farmaco di prima scelta per:
• crisi parziali
• crisi tonico-cloniche generalizzate
• non indicata per le assenze!
Effetti collaterali
• sonnolenza inferiore a quella da fenitoina
• vertigini, atassia, diplopia
• rash cutanei
• discrasie ematiche (rare)
Meccanismo d’azione
• “fenitoino-simile” di blocco dei canali Na +
Interazioni: con fenitoina
OXCARBAZEPINA
(orale)

E’ strutturalmente correlata alla carbamazepina, della quale condivide il meccanismo

d’azione.

Lo spettro d’azione è sovrapponibile a quello della carbamazepina.

Meno effetti collaterali, migliore farmacocinetica, scarse interazioni

farmacologiche.
Interazioni: induzione epatica minore rispetto alla carbamazepina
BENZODIAZEPINE

Usi terapeutici
• convulsioni miocloniche
• assenze epilettiche
• spasmi infantili
Effetti collaterali
• sedazione
• rallentamento psicomotorio
• amnesia
• alterazioni comportamentali (infanzia)
• tolleranza e dipendenza!
Meccanismo d’azione: potenziamento della trasmissione gabaergica tramite interazione
allosterica con il recettore GABA A
BENZODIAZEPINE

Uso terapeutico (e.v.) (orale)

• i.v. nello stato epilettico
• il diazepam in occasione di attacchi febbrili per prevenire le convulsioni
febbrili nei bambini a rischio
ACIDO VALPROICO
anni ‘ 60

(orale)

Usi terapeutici
• crisi parziali e tonico-cloniche generalizzate
• assenze

Effetti collaterali
• aumento di peso
• dispepsia, nausea
• epatopatia, in rari casi epatite fulminante
controllare la funzionalità epatica!

Meccanismi d’azione
• stimolo della sintesi e/ o inibizione della degradazione di GABA
• blocco “fenitoino- simile” dei canali Na+
• inibizione di canali al Ca2+ e riduzione del rilascio di glutammato

Interazioni: Aumento conc. antiepilettici tranne oxacarbamazepina

SUCCINIMIDI: etosuccimide
(orale)
Usi terapeutici
• di prima scelta nelle assenze

Effetti collaterali
• anoressia, nausea, vomito
• sonnolenza o euforia
• rare reazioni idiosincrasiche

Meccanismo d’azione

• blocca selettivamente i canali al Ca2+ voltaggio-dipendenti di tipo T

• sopprime gli spikes dei neuroni talamici in un circuito talamo-corticale coinvolto nella
genesi delle assenze epilettiche

Interazioni: con fenitoina

Efficacia della terapia con farmaci antiepilettici “classici”

Necessità di nuovi farmaci:

attivi contro le forme “intrattabili”; gravati da minori effetti collaterali; con scarse
interazioni farmacologiche
VIGABATRIN (orale)
E’ stato il primo antiepilettico disegnato sulla base del meccanismo d’azione presunto
Derivato sintetico strutturalmente simile al GABA, inibitore irreversibile dell’enzima
GABA- transaminasi, previene la degradazione del neurotrasmettitore aumentandone i
livelli sinaptici.
Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci e negli spasmi infantili.
Effetti collaterali di tipo psichiatrico e neurologico; in particolare, provoca restrizione del
campo visivo, che ne limita l’uso.

TIAGABINA (orale)
Inibitore irreversibile del trasportatore del GABA, blocca il reuptake del neurotrasmettitore
a livello neuronale e gliale, aumentandone la disponibilità sinaptica.
Indicato nelle crisi parziali refrattarie ad altri farmaci.
Effetti collaterali di tipo neurologico (vertigini).
FELBAMATO
Antagonizza l’attività dei recettori NMDA interagendo in modo allosterico con il sito
della glicina. Altri meccanismi d’azione: inibisce i canali al Na + e al Ca 2+ tipo L,
riducendo il rilascio di glutamato.
Ha un ampio spettro di attività antiepilettica.
Provoca perdita di peso; possibile tossicità epatica o ematologica.

LAMOTRIGINA (orale)
Blocca i canali al Na + e inibisce il rilascio di glutamato, anche tramite l’inibizione di
canali al Ca 2+ tipo N e P.
Lo spettro di efficacia antiepilettica sembra essere più ampio di quello di fenitoina e
carbamazepina (attiva anche sulle assenze).
Può causare vomito e rashes: importante aumentare gradualmente le dosi.

TOPIRAMATO (orale)
Sono descritti diversi possibili meccanismi: blocco di canali al Na + e al Ca 2+ ,
blocco dei recettori AMPA/ kainato, facilitazione GABAergica.
Ha quindi un ampio spettro di attività antiepilettica.
Provoca perdita di peso e alterazioni cognitive insidiose; ben tollerato.
GABAPENTIN (orale)

strutturalmente simile al GABA, che non interagisce con i recettori GABA ma si lega a siti
specifici nel SNC (canali al Ca 2+ tipo L: modula in senso inibitorio l’apertura dei canali al
Ca 2+).
Potenzia l’inibizione GABAergica, stimolando la sintesi e/o inibendo il metabolismo del
GABA?
Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate.
Ha pochi effetti collaterali e scarse interazioni farmacologiche.

LEVETIRACETAM il più recente:

Analogo strutturale del piracetam, farmaco nootropo.
Il meccanismo d’azione è oscuro: non interagisce con i consueti target
molecolari.
Efficace nelle crisi parziali, anche secondariamente generalizzate.
Farmaco ben tollerato: lievi effetti collaterali di tipo neurologico.
Note generali di terapia antiepilettica
accurata valutazione clinica ed EEGrafica
rimozione di fattori causali e precipitanti
protocolli terapeutici da adattare al singolo paziente
• iniziare con il farmaco di prima scelta
• aumentare gradualmente le dosi
• in caso di inefficacia, sostituire gradualmente il farmaco
• aggiungere eventualmente un secondo farmaco
• monitorare i livelli plasmatici dei farmaci
• non modificare bruscamente la terapia

I nuovi farmaci antiepilettici sono, per ora, più costosi e meno studiati
di quelli tradizionali:
• riservarli alle forme resistenti ad altre terapie
 CONCLUSIONI
L’epilessia è una patologia a forte impatto sociale che richiede un
approccio globale di tutti i suoi aspetti.
Il soggetto epilettico può avere forti incidenze e ripercussioni sull’ambiente
circostante. Sono in atto normative di legge che preservano questi
soggetti per evitare situazioni rischiose per il paziente e la comunità,
soprattutto nell’ambito lavorativo

I pazienti richiedono un constante monitoraggio dell’evoluzione dei propri

sintomi ed una valida terapia farmacologica di mantenimento

Obiettivo principale è la profilassi delle crisi ma anche il miglioramento

della qualità della vita e della compilance del paziente adottando
approcci farmacologici combinati, in modo da sinergizzare l’attività di
più principi attivi e nel contempo ridurre l’incidenza degli effetti
collaterali utilizzando dosi minori di più farmaci.
Ciò è stato ottenuto grazie ai progressi della terapia farmacologica che sta
diffondendo, in tutti gli ambiti terapeutici, regimi combinati con
somministrazioni once a day
 MORBO DI PARKINSON
Disturbi motori: bradicinesia, rigidità, tremori,
anomalie posturali
Disturbi psichici: tardivi, depressione, ansia,
deterioramento mentale
Incidenza: 20 casi/anno/100000 abitanti
Prevalenza: 120-160 casi/100000 abitanti, cresce
con l’età
Ubiquitaria, colpisce entrambi i sessi con lieve
prevalenza sesso maschile
Aspettative di vita: uguali a popolazione di pari età
Autonomia: compromesso 6-11 anni da esordio
Storia naturale della MP
Morte spesso per complicazioni
immobilità (polmonite o embolia
polmonare)

Terapia farmacologia ha cambiato

prognosi: ora si riesce a mantenere
per molti anni una buona funzionalità
motoria e un notevole aumento delle
aspettative di vita
Farmaci impiegati in morbo di Parkinson
1. Anticolinergici: antagonizzano iperattività
colinergica
2. Amantadina: aumenta l’attività dopaminergica
3. Levodopa: precursore DA
4. Carbidopa, benserazide: inibitori decarbossilasi
periferica
5. Apomorfina: azione postsinaptica
6. DA-agonisti: stimolano direttamente il RDa
7. Selegilina: inibitore reversibile MAOb
8. Clozapina: neurolettico atipico
9. Entacapone, tolcapone, nitecapone: inibitori
reversibili COMT
 ANTICOLINERGICI

Iosciamo per iosciamina, Atropa belladonna

Triesifenidile, benztropina, prociclidina, benzexolo,
orfenadrina, biperidina

Correggono l’eccessiva stimolazione colinergica

legandosi a r-M (r-proteine G) di interneuroni striatali

Impiegare a primi stadi malattia, in resistenti a L-

DOPA, insieme a DOPA

Poco potenti nel ridurre la bradicinesia o l’acinesia,

sconsigliati in anziani con deficit neuroni colinergici
(aggravano stato confusionale, sonnolenza, processi
cognitivi e di memoria, allucinazioni)
Consigliati nel Parkinson iatrogeno e negli anziani senza
deficit neurologici

Sospensione brusca porta a segni di parkinsonismo

Possono dare:
Effetti avversi sul SNC: allucinazioni, sonnolenza
atassia
Effetti avversi su SNP: secchezza fauci, costipazione,
visione indistinta, ritenzione urinaria, vasodilatazione,
tachicardia, costipazione

Si possono usare anche antiistaminici con effetti

anticolinergici centrali
L‘inizio della levodopa

Hornykiewicz e Birkmayer nel 1970

 Terapia dopaminergica:

1. Facilitare la sintesi di dopamina a livello

centrale
2. Stimolare direttamente i recettori
dopaminergici
3. Favorire la liberazione di dopamina dai depositi
presinaptici
4. Ridurre il riassorbimento di dopamina alle
presinapsi
5. Inibire il catabolismo della dopamina
BIOSINTESI E CATABOLISMO DOPAMINA
Tirosina
Tirosina
idrossilasi COMT
3-ossi-metil-
L-DOPA
DOPA
DOPA
decarbossilasi

MAO DA COMT

Ac.diidrossifenilacetico 3-metossitiramina

COMT MAO

Ac. omovanillico
Amantadina e memantadina, antivirale A,
impiego simile ad anticolinergici ma efficaci
anche per rigidità e bradicinesia,
1.inibitore della ricaptazione DA o promotore
del rilascio
2.antagonista dell’r-glutammato

Somministrato p.o.rapido assorbimento, no

metabolismo, escrezione urinaria inalterato
 L-DOPA
Introdotta in terapia dopo la scoperta della
degenerazione fibre nigro-striatali Da

Supera BEE con trasportatori aminoacidi aromatici,

competizione con aa dieta, convertita in DA da
bassi livelli cerebrali di decarbossilasi, sufficienti
per conversione a DA e accumulo in vescicole di
neuroni presinaptici, agisce su r-D1 e r-D2
 L-DOPA
Rapido assorbimento intestinale, aa cibo ritardano
assorbimento, decarbossilazione mucosa intestinale,
fegato e reni; 1% raggiunge SNC, escrezione
urinaria metaboliti

Riduce i sintomi motori della MP ma non influenza i

sintomi non motori né arresta la degenerazione dei
neuroni DA

La discinesia può essere molto sevea ed impedire il

parlare, la deglutizione, la respirazione, l’equilibrio
e si presenta nel 30-80% dei pazienti dopo 3 anni
o più di terapia
 INIBITORI DOPA-DECARBOSSILASI
1. > biodisponibilità
2. < effetti collaterali periferici
3. < dose giornaliera
Carbidopa e benserazide inibitori enzimatici
non competitivi (combinazione ottimale
10:1 o 4:1
 DOPAMINERGICI

Apomorfina (agonista D1 e D2), bromocriptina,

lisuride, pergolide, cabergolide, pramipexolo,
ronipirolo, cabergolina, talipexolo

Per ritardare l’inizio del trattamento con DOPA,

per ridurre dosaggio di DOPA, per complicanze
motorie in malattia avanzata

Nausea e vomito (domperidone), comportamenti

psicotici (clozapina)
 CLOZAPINA

1. Controllo sintomi allucinatori

2. Effetto su discinesie e tremori

Neurolettico atipico, antipsicotico con rari

sintomi extrapiramidali

Agisce soprattutto su D1, ma anche D2 e D4,

blocca recettori 5HT2

Effetti indesiderati: sedazione, scialorrea,

ipotensione arteriosa, grave agranulocitosi
 ORGANIZZAZIONE TERAPIA

Non esistono protocolli accettati da tutti

L-DOPA farmaco più attivo ma potrebbe generare

radicali liberi neurotossici; efficacia si riduce

Terapia dovrebbe controllare sintomi e rallentare

progressione malattia
Terapia personalizzata

Scegliere il momento ed il farmaco giusto per iniziare

Pazienti > 70 anni: L-DOPA
Pazienti < 50 anni: ritardare L-DOPA
Pazienti 60 anni: simile a 50 anni