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Le metastasi

Prof.ssa Malaguarnera
• Descrizione del processo metastatico

• meccanismi molecolari coinvolti nel


processo metastatico

• Prospettive future
Descrizione del processo metastatico

• E’ il processo attraverso il quale si


formano tumori secondari, in un nuovo
sito, lontano dalla neoplasia originale.
La Cascata metastatica
1.Trasformazione 4. Invasione locale
iniziale della matrice
extracellulare da
parte delle cellule
tumorali
2. Crescita di cellule
neoplastiche 3. Distacco di cellule neoplastiche
dal tumore primitivo

5. Intravasazione delle 6. Sopravvivenza della 7. Adesione 8. Extravasazione


cellule tumorali nei cellula tumorale in circolo e
linfatici e nei vasi inibizione dell’attacco
sanguigni immunitario

9. Neovascolarizzazione ed angiogenesi

10. Sopravvivenza e proliferazione nel


parenchima dell’organo
cellula trasformata
Espansione clonale, crescita,
Tumore diversificazione
primario

Matrice Subclone metastatico


extracellulare
Adesione e invasione
della membrana basale

Membrana Passaggio attraverso la matrice


basale extracellulare

Intravasazione
Linfocita

Interazioni con i linfociti

Venule
Piastrine
Embolo di cellule
Membrana tumorali
basale

Adesione alla
membrana basale

Extravasazione

Tumore deposito
metastatico metastatico
La conseguenza finale della progressione
tumorale è la generazione di cellule con
competenza metastatica
Cellula
Tumorale

Cellula
metastatica
2.Espansione
1. Cellula
clonale con
somatica
mutazione
normale
iniziale

4.Ulteriore
espansione di
un subclone
con mutazione
addizionle

3. Espansione di
un subclone A con
una nuova
mutazione + la
mutazione iniziale
Alterazioni molecolari nelle metastasi

Alterazione
Fattori di crescita Genica

Azione enzimatica

Molecole di adesione

Motilità
cellulare
Componenti matrice
extracellulare
HLA
Alterazioni
Geniche
Cellula
tumorale

Perdita di funzione di uno Abnorme espressione di uno


o più geni oncosoppressori o più oncogeni

Competenza
metastatica
gene

Traslocazione:
Un gene si trova in un nuovo Amplificazione genica: Mutazione
locus, sotto un nuovo controllo Copie multiple di un gene puntiforme

Nuovo
Promoter

Proteina in eccesso Proteina in eccesso Proteina iperattiva


Oncogene Type of cancer Activation mechanism

D1 Bladder, breast, esophageal, Amplification


liver, and lung carcinomas
erbB-1 Breast, bladder, oesophagus Amplification
carcinomas, melanomas

erbB-2 Breast , stomach and ovarian Amplification


carcinomas
c-myc Breast and lung carcinomas Amplification
L-myc Lung carcinoma Amplification
N-myc Neuroblastoma, lung Amplification
carcinoma
K- ras Colon, lung, pancreatic, and Point mutation
thyroid carcinomas
Bcl-2 Breast cancer carcinoma Amplification
Meccanismi molecolari delle
metastasi: Angiogenesi
Fattori di crescita
FGFb RAS
TGF-alfa
VEGF
TNF

EGF
Angiogenina

Angiostatina
Trombospondina
MAPK

I promoters di
Metalloproteasi
hanno siti di
legame per
AP-1
AP-1
p53 nella progressione Metastatica

La Trombospondina é
Positivamente regolata
da p53
geni antimetastatici

• Nm23 è ridotto in neoplasie ad elevato


potenziale metastatico

• Bassi livelli di nm23 = Bassa sopravvivenza

• KISS-1 (metastin): riduce il # di


metastasi polmonari
• E’ presente ad elevate quantità nella
placenta
Distacco di cellule neoplastiche
dal tumore primitivo
Molecole di adesione

Caderine:
E-caderina Integrine:
Motilità cellulare
Motilità cellulare Vitronectine
a 2b 1Integrina

Selectine
P-selectina

CD44 Superfamiglia
delle Ig:
N-CAM
Proteolisi della matrice extracellulare
ed invasione
PAI
Attivatori del
Plasminogeno:
t–PA HER2/neu
u-PA

Azione degli enzimi


Catepsine:
Catepsina D

Metalloproteasi
(matrixine)
Collagenasi IV
Stromelisine
Collagenasi tipo I-III-X EGF, TGF-a, PDGF

TIMPs
Metalloproteinasi della Matrice (MMP):
se ne conoscono 25

Alcuni prodotti della loro attività possono sopprimere la crescita


(angiostatina; endostatina) inibiscono l’attività protesica
Fattori coinvolti nella motilità
cellulare

Citochine

Scatter Factor (SF)

Autocrine motility Factor


(AMF)
Principali modalità di
metastatizzazione

Disseminazione
vascolare

Linfatica Ematica
Via Ematica Sarcomi

Carcinomi
Via Linfatica
La disseminazione per via ematica

La disseminazione per via ematica è caratteristica di


molti sarcomi, di qualche Carcinoma (renale, prostatico,
tiroideo ed epatico), del corioepitelioma e di tumori che
insorgono in distretti privi di vasi linfatici. Per la
crescita metastatica è fondamentale il contributo della
rete vascolare formata da neoangiogenesi che circonda
il tessuto neoplastico e si spinge al suo interno
Angiogenesi
La formazione di nuovi vasi comporta l’attivazione di un processo
proliferativo e differenziativo nelle cellule endoteliali dei capillari
dell’ospite, dai quali originano gettoni cellulari solidi che
successivamente si canalizzano e si strutturano in formazioni
vasali più o meno regolari.
Per questo processo è necessario che una sottopopolazione delle
cellule neoplastiche del tumore primitivo assuma il fenotipo
angiogenico, per attivare la secrezione di uno o più fattori positivi,
oppure mobilizzarli dalla matrice extracellulare o reclutare cellule
dell’ospite
I macrofagi , che producono proprie proteine angiogeniche:
il basic fibroblast growth factor (bFGF)
il vascular endotelial growth factor (VEGF).
Disseminazione per via linfatica

Caratteristica dei carcinomi, molti dei quali sintetizzano e secernono fattori,


come il VEGF-C e il VEGF-D, che promuovono la formazione di nuovi
apillari(linfangiogenesi), o incrementano il diametro di quelli esistenti,
interagendo con specifici recettori (VEGF-R3).
Le cellule neoplastiche penetrano nei vasi linfatici ove assumono un aspetto:
• a cordoni solidi (permeazione)
• aggregati cellulari (embolizzazione).
La diffusione sotto forma di emboli è la principale modalità di
disseminazione dei tumori primari nei linfonodi regionali e lungo le altre
stazioni linfatiche.

Una volta che le cellule neoplastiche siano giunte nei linfonodi regionali
possono verificarsi varie evenienze:
• proliferano e sostituiscono le cellule linfoidi locali; il flusso della linfa
efferente viene quindi circuitato o convogliato all’indietro trascinando con
sé le cellule neoplastiche nate nel linfonodo, cellule che si vanno a
depositare in stazioni linfatiche situate più a valle (il linfonodo regionale
si comporta in pratica da sorgente di ulteriori metastasi, le metastasi
secondarie);
• le cellule neoplastiche muoiono in loco, o in seguito a qualche deficienza
metabolica o per azione degli elementi immunocompetenti presenti nel
linfonodo;
• le cellule neoplastiche sopravvivono nel linfonodo, ma in uno stato di
latenza, e non generano metastasi secondarie.
.
Sistema venoso vertebrale Sistema di Batson
Principali modalità di
metastatizzazione

Disseminazione attraverso
cavità

Transcelomiche

Essudati:
Pleurici, periton.
Disseminazione per contiguità
La disseminazione per contiguità o per cavità:
• carcinomi dello stomaco, del colon e dell’ovaio possono
metastatizzare in cavità peritoneale;

• carcinomi della mammella, del polmone e dell’esofago


diffondono nella cavità pleurica e/o pericardica;

• tumori del plesso corioideo, gli ependimomi, i


pinealomi e i medulloblastomi possono diffondere lungo
la cavità cerebro-spinale, anche se la formazione di
metastasi al di fuori del sistema nervoso centrale è di
eccezionale riscontro
Conclusioni
• I tumori maligni sono eterogenei

• Dalle sedi tumorali si selezionano subcloni forniti di


maggiore competenza metastatica con instabilità
genica che si incrementa progressivamente

• L’attivazione di protoncogeni e l’inattivazione degli


oncosoppressori appare correlabile anche con il
fenomeno della progressione dal fenotipo tumorale
al fenotipo metastatico

• La composizione cellulare di un tumore non è


statica ma dinamica per il subentrare di processi
come: alterazioni dell’adesività, grado di
immunogenicità, produzione di enzimi proteolotici,
capacità migratoria
Conclusioni
• Le alterazioni molecolari rendono le
cellule metastatiche, altamente
specializzate, capaci di completare ogni
fase della diffusione

• Le alterazioni geniche conferiscono alle


cellule metastatiche un selettivo
vantaggio di crescita
Quadri di disseminazione
metastatica
•Organi
Organipiùraramente metastatizzati
• metastatizzati
Muscolo scheletrico
•• Fegato
Cuore
• Polmoni
Milza
• Ossa
• Midollo
• Linfonodi
• Ghiandole surrenali