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Ciclopentanoperidrofenatrene

Vie biosintetiche degli ormoni steroidei naturali

Cortisolo
Il cortisolo (denominato anche idrocortisone) sintetizzato
dalla zona fascicolata/reticolare della corticale del surrene
La biosintesi e la liberazione indotta dallormone
adrenocorticotropo (ACTH), rilasciato dallipofisi, a sua
volta sotto il controllo dellipotalamo via CRH
(corticotropin-releasing hormone).
LACTH
1) aumenta la traslocazione del substrato (colesterolo) nella
membrana interna dei mitocondri, dove sono localizzati gli
enzimi biosintetici.
2) aumenta la trascrizione genica degli enzimi biosintetici

Cortisolo
La sua sintesi e secrezione sensibile al retrocontrollo
negativo esercitato dal cortisolo circolante o dai
glucorticoidi di sintesi.

Le quantit basali secrete variano in


rapporto ad un ritmo circadiano regolato
dallACTH che raggiungono il massimo nelle
prime ore del mattino
Nel plasma il cortisolo legato alle proteine
plasmatiche, per il 75% alle globuline, il rimanente
libero o legato in maniera labile allalbumina e
rappresenta la quota di ormone biologicamente attiva.

Produzione circadiana del cortisolo e


dellaldosterone

Secrezione giornaliera

Cortisolo

Aldosterone

10 mg/die

0.125 mg/die

6-24 mg/100ml

0.01 mg/100 ml

Concentrazione siero
Ore 8
Ore 22

1.5-8 mg/100ml

0.01 mg/100 ml

Regolazione della sintesi e


secrezione dei corticosteroidi
surrenalici

Recettori per il cortisolo


recettori per il cortisolo (GRa e GRb)
sono recettori intracellulari, membri della
famiglia dei recettori steroidei (simili a
quelli per mineralcorticoidi,androgeni,
estrogeni, progestinici, vit. D, ac.
retinoico).
I

Glucocorticoids

Glucocorticoid
Receptors
GR dimer

DNA binding
Trans-activation

Anti-inflammatory
Anti-inflammatory
proteins
proteins

Side-effects
Side-effects
(metabolic,
(metabolic,
endocrine)
endocrine)

Barnes, Nature, 402(S), 1999

GR monomer

Inhibition of transcription factors


NF-kb, AP-1, Trans-repression

Inflammatory
Inflammatoryproteins
proteins
cytokines,
cytokines,enzymes,
enzymes,
adhesion
adhesion
molecules
molecules

Repressione della
trascrizione
genica glucocorticoide
mediata
Dopo

la traslocazione nel nucleo il GR


come monomero si lega con interazione
proteina-proteina a fattori di trascrizione
di proteine pro-infiammatorie (NF-kB) e
della collagenase (AP-1).

Alcuni parametri farmacocinetici


dei glucocorticoidi

Lassorbimento per via orale buono.


Alcune molecole sono somministrate anche per via e.v. o i.m.
(anche in forme farmaceutiche a cessione protratta).
Dopo lassorbimento, i corticosteroidi si legano
(90% c.a.) a proteine plasmatiche.
Sono metabolizzati nel fegato per inserzione di atomi di
ossigeno o di idrogeno e quindi coniugati a formare derivati
idrosolubili.
Lescrezione prevalentemente renale.

Vie di somministrazione dei glucocorticoidi


Via orale (per tutte le molecole)
Topica inalatoria: beclometasone, budesonide,
flunisolide, fluticasone, triamcinolone
Topica Beclometasone, desametasone,
idrocortisone, Triamcinolone
EV e IM: desametasone, idrocortisone,
metilprednisone, metilprednisolone
Le vie di somministrazione non sistemiche sono
da preferire, ove possibile, in quanto causano
minori effetti collaterali sistemici

Corticosteroidi: effetti collaterali della terapia cronica


Obesit

e ridistribuzione del grasso nellorganismo (buffalo


hump, moon facies)
Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficolt
nella cicatrizzazione delle ferite;
Riduzione delle masse muscolari e miopatie;
Osteoporosi (repressione sintesi osteocalcina negli
osteoblasti, diminuito assorbimento calcio ed aumento PTH,
attivazione osteoclasti indiretta), difetti nella mineralizzazione,
osteonecrosi;
Modificazioni dellumore (euforia e psicosi);
Cateratta, glaucoma;

Corticosteroidi: effetti collaterali della terapia cronica


(segue)
Immunosoppressione

con diminuzione delle difese naturali contro

le infezioni;
Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto
mineralcorticoide di alcune molecole, aumento epatico della
sintesi di angiotensinogeno e aumento delle risposte pressorie
catecolaminergiche);
Ritardo della crescita nei bambini;
Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dellasse
ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica.
Ulcere peptiche;
Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno;

Glucocorticoidi e metabolismo Intermedio


Azioni dose-dipendente sul metabolismo dei carboidrati, proteine e lipidi

Promuovono la gluconeogenesi (fegato) e stimolano la


glicogenosintesi epatica
Aumentano i livelli di glucosio circolante (iperglicemia) stimolando cos la
liberazione di insulina ed
inibiscono lutilizzo di glucosio nei tessuti periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti,
timociti,PMN).

aumentato catabolismo delle proteine

(diminuzione masse
muscolari per riduzione della sintesi proteica ed aumento della degradazione proteica,
assottigliamento cute, bilancio negativo azoto)

effetto lipolitico: induzione della lipolisi negli adipociti ed aumento ac.


grassi liberi,
redistribuzione del grasso nellorganismo (sindrome di Cushing buffalo
hump,moon facies, area sopraclavicolare e perdita di grasso alle estremit)

Diminuiscono lassorbimento di Ca2+ a livello intestinale ed


aumentano la sua escrezione dal rene (effetto che pu
causare osteoporosi)

Cushing HW . - The Pituitary


Body and its Disorders (1912),
Philadelphia.
Cushing HW . The basophil
adenomas of the pituitary body
and their clinical manifestations
Bull. Johns Hopkins Hosp. 50, 137159,1932.

Agli

inizi del 1900 un medico di


origine tedesca Harvey W
Cushing descrisse nei lavori
citati pazienti con un quadro
clinico di ipersecrezione di
glucocorticoidi
Il quadro clinico da
ipersecrezione di
glucocorticoidi da allora
definita sindrome di Cushing

Harvey William
Cushing
(1869-1933)
American physician
and neurosurgeon

Principali usi terapeutici dei


Glucocorticoidi
a)Patologie endocrine
Terapia

sostitutiva dellinsufficienza
surrenalica acuta e cronica primaria e
secondaria
(Linsufficienza corticosurrenale cronica definita morbo di
Addison)

Nel 1855 Thomas Addison, Inglese (1793 1860)


descrisse i sintomi dellinsufficienza corticosurrenalica
primaria dovuta a distruzione delle capsule surrenali
(morbo di Addison).

Principali usi terapeutici dei corticosteroidi

b) Patologie non endocrine


Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite
nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite,
atrite reumatoide, sindromi vasculitiche)
Asma bronchiale e BPCO
Malattie allergiche
Malattie renali (Sindrome nefrosica,

glomerulonefrite membranosa e membranoproliferativa)

Malattie infettive (Polmonite, meningite, influenzae tipoB)


Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica)
Malattie oculari (iriti, uveiti)
Come immunodepressori (profilassi del rigetto del
trapianto di organi)

Principali usi terapeutici dei corticosteroidi

b) Patologie non endocrine su base


flogistica/autoimmunitaria

Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica,


Malattia di Crohn)
Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune
attiva)
Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta,
linfoma) e come antiemetici in associazione alla
chemioterapia
Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e
accidenti vascolari)
Altre malattie (anemia emolitica su base autoimmune,
stroke e lesioni del m. spinale, trapianti dorgano, etc.)
In ostetricia (idrocortisone) per accelerare la
maturazione del polmone in caso di parto prematuro.

Usi clinici dei corticosteroidi in reumatologia


Indicati nelle connettiviti reumatiche, nelle vasculiti, nella
polimialgia reumatica, nel reumatismo articolare acuto
Nellartrite reumatoide sono i farmaci di seconda scelta: prescritti
nei casi non controllabili con i FANS o con i farmaci antiinfiammatori
ad azione lenta
Possono essere somministrati per via intraarticolare nelle forma
artrosiche con componente essudativa

Scelta dei corticosteroidi in reumatologia


Lesperienza clinica orientata verso cortisonici ad azione
intermedia (es: il 6-metilprednisolone) che, se presi al mattino in
singola dose, sono in grado di contrastare la malattia nellarco delle
24 h
Gli steroidi ad azione breve (cortisolo) non sono in grado di
contrastare la malattia per le 24 h
Gli steroidi ad azione prolungata (betametasone, desametasone,
parametasone) causano pi facilmente il Cushing iatrogeno

Effetti collaterali dei cortisonici

Bone Density/Osteoporosis
Is There a Reduction of Bone Density
in Children With Asthma Using ICS?
Conclusion: ICS use is not associated
with a reduction in bone density in
children with asthma
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003

ICS = inhaled corticosteroids

Bone Density/Osteoporosis
Is There a Reduction of Bone Density in Adults
With Asthma Using ICS?
Conclusion: Adult asthma patients generally do
not sustain a significant reduction in BMD in
response to ICS treatment, although the effect
may become clinically important in patients
receiving high-dose ICSs for many
years.
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003

Cataracts
Is There an Elevated Risk of Developing Cataracts
Associated With the Use of ICS?
Conclusion: The risk of subcapsular and
nuclear cataracts associated with ICS use is
negligible in young asthma patients, however, it
may be elevated in older patients.
Conclusion: The dose-effect relationship
between ICS use and cataract formation is
poorly understood
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003

Glaucoma
Is There an Elevated Risk of Glaucoma Associated
With ICS Use?
Conclusion: The risk of glaucoma associated
with ICS use is likely to be small, however,
further study is warranted.
Conclusion: There is an apparent, although
poorly studied, dose-effect relationship between
ICS use and glaucoma.
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003

Growth
Does ICS Therapy Affect the Rate
of Growth in Asthmatic Children?
Conclusion: Therapy with ICSs is associated
with a decrease in short-term growth rates in
children, but the overall effect is small
Conclusion: The adult height attained by
asthmatic children treated with ICSs is not
different from that of nonasthmatic adults.
Leone et al., Chest, 124, 2329-2340, 2003