Dipartimento di Scienze Microbiologiche

Universit degli Studi di Catania

I microrganismi multiresistenti in Terapia intensiva: epidemiologia prevalente e prospettive terapeutiche

Nella prospettiva del microbiologo
Giuseppe Nicoletti Vito Mar Nicolosi

Infezioni in Terapia intensiva - fattori di rischio Condizioni generali gravi del paziente con possibile immunodepressione ed insufficienza dorgano
Procedure invasive (cateterismo, respirazione assistita, ecc) Terapia antibiotica ad ampio spettro e protratta Infezioni sostenute da batteri multiresistenti Il tasso dinfezione direttamente correlato alla durata della degenza

Le infezioni in Terapia intensiva rappresentano un importante capitolo della patologia infettiva per:

gravit delle patologie difficolt terapeutiche

aspetti socio-economici
aspetti medico-legali

Per instaurare unappropriata antibioticoterapia empirica bisogna tener conto di:

I pi probabili patogeni che causano specifiche infezioni nosocomiali

La distribuzione locale dei patogeni e della loro antibiotico-resistenza

Gli specifici fattori di rischio dei pazienti

Progetto Infezioni gravi

Totale pazienti: 4807

Nord: 1092 Centro: 1284 Sud: 2431

Totale

patogeni: 5115

campioni con 2 batteri: 261 = 5,4% campioni con 3 batteri: 23 = 0,5%

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Infezioni gravi nei principali reparti (4807 campioni)

57 (1,2%) 564 (11,7%) 1003 (20,9%) 122 (2,5%) 131 (2,7%) 135 (2,8%) 138 (2,9%) 149 (3,1%) 152 (3,2%) 154 (3,2%) 198 (4,1%) 220 (4,6%) 450 (9,4%) 507 (10,5%) 827 (17,2%)
Terapia intensiva Medicina Chirurgia Ematologia Pediatria Centro trapianti Dialisi/Nefrologia Cardiochirurgia Malattie infettive Pneumologia Geriatria/Gerontologia Oncologia Neonatologia Altri N.D.

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Tipologia delle principali infezioni gravi in Terapia intensiva (1003 campioni)

10 (1,0%) 12 (1,2%) 42 (4,2%) 14 (1,4%) 18 (1,8%) 61 (6,1%) 316 (31,5%)
Polmonite in ventilazione assistita Setticemia Polmonite Infezione associata a CVC Cistite in portatore di catetere Pleurite/Empiema Peritonite Ascesso Ascesso viscerale Altre

117 (11,7%)

127 (12,6%)

286 (28,5%)

39 reparti di Terapia intensiva su 45 Unit Operative

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Tipologia di infezione grave

147 (14,7%)

Terapia intensiva

Comunitarie Nosocomiali
Infezione nosocomiale: qualsiasi manifestazione di origine infettiva acquisita dai pazienti (o dal personale) durante la permanenza in ospedale, che si manifesti durante o dopo il periodo di degenza, compatibilmente con il periodo d'incubazione.
Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

856 (85,3%)

Principali batteri isolati in Terapia intensiva (1098 ceppi)

Comunitarie Nosocomiali

247 184

89 16
o sa gi n u

68 9

54 9

40 21

50 11

49 7

37 13

25

37 3

23 2

P.

aer

a s ii N is p. p. p. oli en s hili SC reu rs an n ss ac la s mid i l te r u op m au tr i esc h e lt Al S. ide ric bac occ b si arc b au ma . ep A. ero roc .m che Kle S. t S S te Es En En

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Incidenza Relativa di Patogeni in ICU

Jones ME et al. Ann Clin Microb Antimicrob 2004; 3:14

USA
S. aureus 20% CoNS 16% P. aeruginosa 13% E. coli 9% K. pneumoniae 6% Enterococcus 5%

Canada
S. aureus 17% CoNS 16% E. coli 13% P. aeruginosa 11% Enterococcus 8%

Italia
P. aeruginosa 22% CoNS 18% S. aureus 18% E. coli 8% E. faecalis 4%

Germania
CoNS 16% S. aureus 14% E. coli 12% P. aeruginosa 11% Enterococcus 7%

Francia
S. aureus 17% CoNS 17% E. coli 16% P. aeruginosa 14% S. pneumoniae 3% E. cloacae 3%

K. pneumoniae 6%

K. pneumoniae 4%

K. pneumoniae 5%

Paragone nelle % di isolamento tra altri reparti e Terapia intensiva

Altri reparti Gram-negativi Pseudomonas aeruginosa Escherichia coli Klebsiella sp. Enterobacter sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Acinetobacter baumannii Gram-positivi Staphylococcus aureus Enterococcus sp. Staphylococcus epidermidis Altri SCN 16,1 14,7 5,8 4,6 2,9 1,8 1,5 21,4 7,4 7,0 4,7 Terapia intensiva 24,0 5,6 5,1 5,6 3,6 2,3 8,8 19,0 7,0 5,7 4,6

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Infezioni in Terapia intensiva (in %) - Gram-negativi CVC Polmonite

8

VAP
11,8 18,5

Setticemia
46,7 15,5 26,2 21,3

Cistite in cateterizzato
17,9 35,1 39,4 39,4 19,6 7,6

Altre
8

P. aeruginosa (263 ceppi)

A. baumannii (97 ceppi)

5,1 6,2 6,6 9,8 9,8 3,6 8,9

Enterobacter sp. (61 ceppi)

9,8 4,9 8,2 7,1

8,2

Escherichia coli (61 ceppi)

16,4 35,7

Klebsiella sp. (56 ceppi)

16,1 10 8
20% 30%

28,6 42,5 32
40% 50% 60%

S. marcescens (40 ceppi)

17,5 16
0% 10%

22,5 16
70%

5 24

2,5

S. maltophilia (25 ceppi)

4
80%

90%

100%

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Infezioni in Terapia intensiva (in %) - Gram-positivi CVC Polmonite VAP Setticemia Cistite in cateterizzato Altre

S. aureus (209 ceppi)

9,1

13,9

46,9

19,1

1 10

Enterococcus sp. (77 ceppi)

18,2

7,8 5,2

31,2

14,3

23,3

S. epidermidis (63 ceppi)

31,7

3,2 1,6

58,7

1,6 3,2

Altri SCN (50 ceppi)

20

12

60

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza

Fattori che favoriscono la diffusione dellantibiotico-resistenza in Terapia intensiva

Prolungata ospedalizzazione Dispositivi per terapia invasiva (cateteri intravascolari e urinari, intubazione endotracheale) con formazione di biofilm batterici sulla loro superficie Antibiotico-terapia per lunghi periodi Inadeguata prevenzione delle infezioni ospedaliere

Principali patogeni nosocomiali

Pseudomonas

aeruginosa Escherichia coli Klebsiella sp. Acinetobacter baumannii Stenotrophomonas maltophilia Staphylococcus aureus Staphylococcus epidermidis Altri stafilococchi coagulasi-negativi Enterococcus sp.

Resistenza tra i Patogeni Nosocomiali in ICU: 2003 vs. Dati Storici (NNIS)

CDC NNIS System. Am J Infect Control 2004; 32:470-485

Antibiotico-resistenza di Pseudomonas aeruginosa in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Amikacina Cefepime Pipera-Tazo Piperacillina Ceftazidime Doxiciclina Gentamicina Imipenem Ciprofloxacina Co-trimossaz.
0 10 20 30 40 50 60

0,4 1,2 7,9 8,5 14,4 11,5 19 20,9 25,9 26,8

Altri reparti (648 ceppi)

T.I. (263 ceppi)

29,7 29,9 21,1 19 26,1 37,3 38 41,8 63,7

70

78
80 90 100

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza di P. aeruginosa
Tutti i reparti Comunitarie (246 ceppi) Piperacillina/ Tazobactam Cefepime Ceftazidime Gentamicina Amikacina Imipenem Tutti i reparti Nosocomiali (402 ceppi) Terapia intensiva Comunitarie (16 ceppi) Terapia intensiva Nosocomiali (247 ceppi)

I R I R I R I R I R I R

0 4,5 4,9 7,3 3 8,2 3,3 20,3 0,8 1,6 13 13,4

0 10,9 5 8,2 6,1 13,2 4,2 21,7 0,5 1 13,7 22,4

0 12,5 6,2 0 9,1 0 18,7 0 0 12,5 12,5

0 21,5 3,2 19,8 5,5 27,7 3,6 38,5 4,1 0,4 14,2 39,6

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza di Acinetobacter baumannii in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Doxiciclina Cefepime Gentamicina Amikacina Pipera-Tazo Imipenem Piperacillina Ceftazidime Ciprofloxacina Co-trimossaz.
0 10 20 30 40 50 60 70 80

6,2 3,3 16,5 18,3 21,7

Altri reparti (60 ceppi)

T.I. (97 ceppi)

51,7 44,3 30 51,7 47,4 67 68,4 78,4 83,3 85

90

43,3

90,7 94,8 94,8 94,8

100

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Resistenze dei ceppi di A. baumannii isolati al Nord, al Centro e al Sud per 4 antibiotici selezionati

Ceftazidime NORD 77,8 CENTRO 88,4 SUD 91,1

Ciprofloxa 77,8 93 91,1

Imipenem 60,5 60,2

Pipera-Tazo 25,6 47,2

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza di Stenotrophomonas maltophilia in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Doxiciclina Co-trimossaz. Cefepime Amikacina Ciprofloxacina Gentamicina Ceftazidime Pipera-Tazo Piperacillina Imipenem
0 10 20 30 40 50 60 70 80

4 2,8 16 16,9 16 20 21,1

Altri reparti (71 ceppi)

T.I. (25 ceppi)

32,4

25,3

32 32,4 32 31,9 38,1 40 42,3 60 56,4 88

90

93
100

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Produzione di beta-lattamasi a spettro esteso in Terapia Intensiva

K. pneumoniae: 57,9%* K. pneumoniae: 62,5%**

*G. Nicoletti, F. Paradisi et al., IJAA, 2000 **G. Nicoletti, G. Bonfiglio et al., IJAA, 2002

Anno di survey: 2003 Tutti i campioni 9 076 isolati totali - 6 850 inpts - 2 226 outpts

Dato EARSS 2003 923 batteriemie da E. coli ESBL-positivi: 6.6%

Escherichia coli 5 102 isolati totali - 3 648 inpts - 1 454 outpts

E. coli ESBL-positivi Tutti i campioni 3.7% isolati totali - 4.4% inpts - 1.9% outpts

Luzzaro F et al J Clin Microbiol 2006; 44:16591664

I cambiamenti pi importanti tra i Gram-positivi sono:

incremento di infezioni da MRSA
diffusione degli SCN multiresistenti

emergenza di enterococchi glicopeptidi-R:

particolarmente per E. faecium

ed anche per E. faecalis

Prevalenza di MRSA tra Pazienti Ospedalizzati negli USA: NNIS 1989-2003

NNIS data, http://www.cdc.gov/ncidod/hip/SURVEILL/NNIS.HTM

Antibiotico-resistenza di Staphylococcus aureus in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Vancomicina* Linezolid Rifampicina Gentamicina Ciprofloxacina Oxacillina Penicillina
0 10 20 30 40 50 60 70 80

0 0 0 0 15,3 8,6

Altri reparti (860 ceppi)

T.I. (209 ceppi)

60,7 31,4 63,7 33,1 64,1 29,1 90 85,9

90 100

* Intermedi: 7,7% in Altri reparti e 3,3% in T.I.

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza di S. aureus
Tutti i Tutti i reparti reparti Comunitarie Nosocomiali (440 ceppi) (420 ceppi) Vancomicina Linezolid Gentamicina Oxacillina Terapia Terapia intensiva intensiva Comunitarie Nosocomiali (25 ceppi) (184 ceppi)

I R I R I R I R

8,4 0 0 0 0,9 21,1 0 15

6,9 0 0 0 1,2 42,1 0 43,8

8 0 0 0 0 36 0 32

2,7 0 0 0 1,1 64,1 0 68,5

Progetto Infezioni Gravi 2004 Fadda, Nicoletti, Schito, ISS

Antibiotico-resistenza di Staphylococcus epidermidis in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Vancomicina Linezolid Rifampicina Gentamicina Ciprofloxacina Oxacillina Penicillina
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

0 0 0 0 24,2 17,1

Altri reparti (282 ceppi)

T.I. (63 ceppi)

38,7 50,2 58,1 54,1 90,5 81,2 93,5 90,7

100

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Attivit in vitro di alcuni farmaci antimicrobici nei confronti di 227 ceppi di enterococchi PROGETTO MARES
% di resistenza
Antibiotici
E. faecalis E. faecium

Ampicillina Vancomicina Teicoplanina

7,4 0,9 0

62,0 3,7 3,7

Gentamicina HLR
Linezolid

62,7
0

57,9
0

G. Nicoletti, G.C. Schito et Al. CMI 2002

Antibiotico-resistenza di Enterococcus faecalis in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Linezolid 0 0 0 0 4,3 3,8 31,9 31,4 34 40,4 42,6 38,8
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Altri reparti (189 ceppi)

T.I. (50 ceppi)

Vancomicina*

Ampicillina

Ciprofloxacina Streptomicina 1000 Gentamicina 500

* Intermedi: 0,5% in Altri reparti

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Antibiotico-resistenza di Enterococcus faecium in paragone fra Terapia intensiva e gli altri reparti
Linezolid 0 0

Altri reparti (59 ceppi)

T.I. (26 ceppi)

Vancomicina* Gentamicina 500 Ciprofloxacina Streptomicina 1000 Ampicillina

0 10 20

50 27,1 61,5 39 88,5 77,9 88,5 72,4 92,3 74,6

30 40 50 60 70 80 90 100

* Intermedi: 1,7% in Altri reparti

Nicoletti et al.: Journal of Chemotherapy, 2006

Conclusioni
Le infezioni gravi e nosocomiali (polmoniti, VAP,
setticemie) si riscontrano in massima parte nei reparti di T.I.

Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e

Acinetobacter baumannii si confermano i principali patogeni nelle infezioni gravi e nosocomiali.

La maggior frequenza di antibiotico-resistenza si

riscontra tra i batteri isolati in T.I.

Gli aspetti epidemiologici sono importanti per instaurare

inizialmente una corretta terapia ragionata, che poi potr diventare mirata.

Fondamentale, quindi, il ruolo del laboratorio di

microbiologia, purch il prelievo dei campioni sia effettuato correttamente.

Antibiotico-terapia delle infezioni gravi e nosocomiali

Terapia empirica-ragionata in base a dati epidemiologici di incidenza dei patogeni responsabili secondo il tipo di infezione e della loro antibiotico-resistenza in mbito locale.

Prelievo prima dellinizio della terapia empirica e materiale patologico inviato al laboratorio di microbiologia clinica.
Utilizzo dei dati forniti dal laboratorio per eventuali modifiche in caso di fallimento terapeutico. Creazione di una banca-dati epidemiologica utile ai fini del punto 1.

Nuovi antibiotici
Antibiotic Linezolid Antibiotic Class Oxazolidinone Selected Coverage Gram positives, including MRSA and PRSP Gram positives, including MRSA Selected Infections HAP and complicated SSI, including DFI Complicated SSI Comments Oral as well as parenteral

Daptomycin

Cyclic lipopeptide

Once daily; not for pneumonia

Tigecycline

Glycylcycline

Gram positives, including MRSA, and gram negatives Gram positives, including MRSA and PRSP, and gram negatives Gram positives, including MRSA Gram positives, including MRSA

IAI and SSI, including surgical wounds

May have a role against MDR pathogens, such as Acinetobacter and ESBL producers Also resistant to many beta lactamases

Ceftobiprole*

Cephalosporin

Pneumonia? Complicated SSI?

Dalbavancin*

Lipoglycopeptide

Complicated SSI? Catheter-related bacteremia? Complicated SSI?

Long half-life allowing weekly dosing Once-daily dosing; bactericidal with dual mechanism of action

Telavancin*

Lipoglycopeptide

DFI = diabetic foot infection; ESBL = extended-spectrum beta lactamase; HAP = hospital-acquired pneumonia; IAI = intraabdominal infection; MDR = multidrug-resistant; MRSA = methicillin-resistant Staphylococcus aureus; PRSP = penicillinresistant Streptococcus pneumoniae; SSI = skin and soft-tissue infection *Investigational as of May 24, 2006

Tigeciclina: spettro dazione in paragone con altri farmaci antibatterici

Gram+ resistenti a Gram+ GramGramresistenti b P. aeruginosa Intracellulari Anaerobi

Glicilcicline (tigeciclina) Carbapenemi (imipenem, meropenem) -lattamina/inibitore (piperacillina/tazobacta m)

* *

Cefalosporine 3/4 gener. (ceftazidime, cefepime)

Fluorochinoloni (ciprofloxacina)
a

Inclusi MRSA e GRE Providentia spp.

Inclusi patogeni ESBL+ e Acinetobacter spp. - * Eccetto Proteus spp. e

Wilcox MH. Surg Infect 2006