Psicobiologia dellattaccamento madre-figlio e delle cure parentali

Gruppo di elefanti femmine con i loro piccoli

Le cure parentali sono ampiamente diffuse in natura, e costituiscono uno degli esempi pi semplici di comportamento sociale

Giraffa: il trapasso delle informazioni e dell'esperienza fondamentale per permettere ai cuccioli di sopravvivere

Albatro: questi uccelli riconoscono e accudiscono i propri pulcini

Cura del nido di una gru coronata

Tigre: oltre ad allattarli, la madre dovr insegnare ai suoi cuccioli a cacciare, a scegliere le prede e a riconoscere i territori che possono risultare pi ricchi

Punto di vista della Sociobiologia: sono un esempio di comportamento altruista, contribuiscono alla cosiddetta fitness (o idoneit) complessiva dellindividuo. La condivisione di geni tra genitori e figli rende le cure parentali un mezzo efficiente per la propagazione del patrimonio genetico dellindividuo. Punto di vista della Ecologia: rientrano nel bagaglio comportamentale delle specie a strategia K, che vivono in ambienti stabili e producono pochi piccoli, ai quali assicurano alti livelli di cure. Opposta a questa la strategia riproduttiva r, tipica di specie opportuniste che, vivendo in ambienti favorevoli solo per periodi di tempo limitati, preferiscono produrre molti piccoli, senza investire troppa energia nelle cure parentali.

Studi pionieristici di Harry Harlow

Limportanza del contatto materno nellattaccamento del piccolo alla madre

Risposta ad una coperta in una scimmia di un giorno di vita

Surrogati materni di metallo o rivestiti di stoffa Il piccolo non lascia la madre di stoffa nemmeno quando succhia il latte da quella di metallo

Prima di questi studi si pensava che fosse la ricerca di cibo a guidare lattaccamento del piccolo alla madre
Tempo speso dal piccolo sui surrogati materni di stoffa e di metallo

La madre o un suo surrogato rappresentano per il piccolo una fonte di sicurezza, come risulta evidente in situazioni nuove ed insolite
Risposta nellopen field test in assenza del surrogato della madre

Risposta alla presenza del surrogato della madre nellopen field test

Esplorazione di oggetti in presenza del surrogato della madre

Anche nelluomo, la qualit dellattaccamento madre-figlio influenza la capacit del bambino di interagire con un ambiente nuovo
I bambini con attaccamento sicuro o ansioso-ambivalente hanno livelli di esplorazione pi alti rispetto a bambini con attaccamento insicuro-evitante o disorganizzato. Lesplorazione nei bambini con attaccamento sicuro si effettua senza richiedere il contatto materno, mentre quelli con attaccamento ansiosoambivalente esplorano solo se a stretto contatto con la madre.

Attaccamento
Processo multisensoriale: prevalentemente olfattivo nei roditori e visivo nei primati. Processo complesso anche dal punto di vista motorio: basato sulla ricerca di contatto fisico, posture di allattamento, comportamenti di difesa. E dal punto di vista cognitivo: richiede attenzione, apprendimento, memoria, riconoscimento sociale, motivazione.

Studi moderni di neurobiologia

Indagine sui meccanismi fisiologici alla base dellattaccamento madre-piccolo: studio dei sistemi sensoriali e dei centri nervosi coinvolti, studi ormonali, studi molecolari. Studi intrinsecamente importanti: forniscono le basi per la comprensione di fenomeni analoghi nelluomo, base per il trattamento di patologie. Consentono di superare problemi etici derivanti dalla sperimentazione sulluomo, mentre lalto grado di conservazione in senso evolutivo ritrovato in molti meccanismi assicura la validit generale delle scoperte. ma intrinsecamente difficili: I fenomeni indagati coinvolgono processi multi-sensoriali e risposte motorie complesse. Necessit di modelli sperimentali pi semplici: pulcino, pecora, ratto e topo, scimmie

Etologia delle cure parentali nel topo e nel ratto

Il comportamento materno nel ratto e nel topo consta di ben individuabili moduli comportamentali, facili da registrare in condizioni di laboratorio: Retrieving: i piccoli fuori dal nido vengono riportati al nido Nest building: il nido viene periodicamente consolidato e pulito Nursing: i piccoli vengono allattati tramite posture rigidamente fissate Licking: i piccoli vengono leccati nella zona ano-genitale e peri-orale

Retrieving Nursing: postura ad arco

Plasticit comportamentale
I moduli comportamentali alla base del rapporto madre-piccolo erano in passato ritenuti molto rigidi, fissi, altamente stereotipati. Si sono invece rivelati piuttosto plastici, dipendenti da strutture e processi funzionali del cervello che sono potentemente influenzati dallesperienza. Tre domande principali: Quali sono i meccanismi che promuovono e sostengono linterazione madre-piccolo? Attaccamento e cure materne. Quali sono le conseguenze di unalterata interazione madre-piccolo? - conseguenze immediate, per lo sviluppo - conseguenze a lungo termine, nelladulto In che modo differenze quantitative e qualitative nelle cure materne ricevute dal piccolo influenzano gli stessi comportamenti nel piccolo diventato adulto?

Formazione del legame madre-piccolo: attaccamento del piccolo alla madre

Contributi prenatali: Nel ratto: preferenza alla nascita per il liquido amniotico della madre, in un test di doppia scelta basato sulla rotazione del capo verso lo stimolo. Nelluomo, preferenza alla nascita per:
Test usato: biberon collegato ad un registratore che emette le voci da testare

voci umane vs. silenzio voci femminili vs. maschili lingua materna vs. altre lingue voce materna vs. altre voci voce materna filtrata vs. non filtrata

I bambini appena nati sono gi capaci di muoversi lungo laddome della madre e raggiungere il seno, preferendolo se preventivamente reso di odore simile al liquido amniotico. Contributi peri-natali: Durante gli ultimi giorni di vita pre-natale compaiono nei piccoli di ratto riflessi e moduli comportamentali tipici dei primi giorni di vita post-natale (movimenti di suzione), che risultano quindi essere predittivamente adattati per assicurare, alla nascita, unidonea interazione madre-piccolo.

Apprendimento post-natale: limprinting nel pulcino

I casi classici di imprinting riguardano moduli comportamentali innati senza riferimento alloggetto. Limprinting del seguire, tipico dei piccoli di uccelli nidifughi, un esempio di imprinting delloggetto, tramite il quale si determina il riconoscimento della madre. Si basa sulla cosiddetta reazione del seguire.

Possono aver luogo soltanto in una fase sensibile precoce dello sviluppo Il risultato dellimprinting a lungo termine: irreversibilit
Apparecchio realizzato da Eckard Hess per lo studio dellimprinting Durata della fase sensibile dellimprinting del seguire nel germano reale

Imprinting: basi neurali

A: visione laterale del cervello del pulcino B: sezione coronale C: sezione para-sagittale

Lesioni delliperstriato ventrale

(IHMV o HV) praticate prima dellesposizione allo stimolo di imprinting impediscono lacquisizione della preferenza.

Nell IHMV si trovano neuroni che rispondono selettivamente allo stimolo cui il pulcino stato imprintato

Dopo breve tempo dallavvenuto

imprinting si registra a livello dellIHMV aumento dellespressione genica, delle molecole di adesione neurale, dei recettori NMDA per il glutamato.

Nei mammiferi si parla di fenomeni di apprendimento precoce di tipo imprinting. imprinting Non identificata unarea imprinting-specifica. Il riconoscimento della madre si basa soprattutto su stimoli olfattivi.

Ruolo centrale del bulbo olfattivo:

Lo sviluppo dellattaccamento alla madre su base olfattiva nel ratto. Si basa su cambiamenti neurali a livello del bulbo olfattivo. Tali cambiamenti si osservano a seguito di presentazione di un odore legato al nido (naturale o artificiale). Sistema olfattivo nelluomo

 La presentazione di questo odore induce una aumentata espressione genica e un aumentato up-take di 2DG (glucosio marcato) in regioni glomerulari odorespecifiche. In vicinanza delle regioni glomerulari potenziate si registra un allargamento dei glomeruli stessi e cambiamenti nelle risposte elettrofisiologiche delle cellule mitrali, che rispondono pi a lungo e con frequenza maggiore.

Il neurotrasmettitore noradrenalina ha un ruolo centrale in questi processi

Linfusione di noradrenalina a livello del bulbo olfattivo durante la presentazione di uno stimolo odoroso sufficiente ad indurre lacquisizione della preferenza per quellodore nel piccolo di ratto. Un effetto analogo si ottiene accoppiando un odore con la stimolazione elettrica delle afferenze noradrenergiche al bulbo olfattivo. Viceversa, il blocco dei recettori per la noradrenalina a livello del bulbo olfattivo o le lesioni del locus coeruleus impediscono un normale condizionamento associativo su base olfattiva.

Lattaccamento del piccolo si pu sviluppare anche nei confronti di madri o femmine adulte che esercitano abuso nei suoi confronti
Paired Random Naive

Nel piccolo, un odore accoppiato a stimolazione tattile o a moderato shock elettrico viene preferito ad un odore neutro. I piccoli di ratto sono meno selettivi degli adulti nella preferenza data a certi stimoli. La selettivit propria delladulto compare allet in cui i piccoli cominciano a lasciare il nido e a muoversi attivamente.

Valenza funzionale: per la sopravvivenza del piccolo preferibile labuso allassenza totale di cure. Significato evolutivo: poich anche le buone madri possono spesso esibire cure parentali non perfette, schiacciando i piccoli al nido o eseguendo il retrieving con un morso non corretto (e pertanto doloroso), importante che il piccolo non sviluppi avversione verso la madre, ma si realizzi un normale processo di attaccamento.

Formazione del legame madre-piccolo: attaccamento della madre al piccolo

Nei Mammiferi, si hanno due casi principali:

Ratto: cure materne non selettive

Pecora: il piccolo innesca un processo di cure materne selettive

Nei roditori le cure materne cominciano alla nascita

Trasfusioni di sangue da madri di ratto inducono comportamenti materni in femmine non gravide: ruolo degli ormoni
Livelli ormonali di progesterone, estradiolo e prolattina durante la gravidanza nel ratto.

Ruolo degli ormoni: la caduta dei livelli di progesterone e laumento dei livelli di estrogeni che si verificano al momento del parto influenzano linizio del comportamento materno? Se si abbassano artificialmente i livelli di progesterone

in una femmina gravida tramite isterectomia (asportazione dellutero), mimando quindi ci che accade naturalmente al momento del parto, si determina una precoce comparsa di comportamenti materni.
Se per si tengono bassi anche i livelli di ormoni estrogeni

(il contrario di ci che accade al momento del parto) linizio di tali comportamenti materni fortemente inibito. La presenza di alti livelli di estrogeni contro un basso background di progesterone stimola linizio del comportamento materno a fine gravidanza

Ruolo degli ormoni: lossitocina promuove linizio del comportamento materno agendo a livello del sistema nervoso centrale
Dose response plot della percentuale di femmine di ratto vergini che mostrano completo comportamento materno entro 1 ora dalliniezione intra-ventricolare di ossitocina

Ossitocina: prodotta dallipofisi, stimola le contrazioni uterine che conducono al parto e stimola la produzione di latte nelle ghiandole mammarie.

La somministrazione di bloccanti dellossitocina effettuata nei giorni successivi al parto non capace di arrestare i moduli comportamentali materni nel ratto. Lossitocina promuove linizio delle cure materne, non regola il loro perdurare nel tempo.

Il comportamento materno nel ratto deve essere sostenuto dallinterazione coi piccoli

Lallontanamento dei piccoli determina una veloce scomparsa del comportamento materno

Sensitizzazione: la stimolazione derivante dallinterazione coi piccoli sufficiente a determinare comparsa di comportamenti materni in femmine vergini

Lolfatto inibisce il comportamento materno in femmine di ratto non gravide

Labolizione del senso dellolfatto incoraggia il comportamento materno in femmine vergini di ratto

HO: isterectomia + ovariectomia EB 200-100: estrogeni somministrati artificialmente. ZnSO4: solfato di zinco, produce anosmia. Sham: controlli operati, no HO. Oil: sostanze di controllo, inerti, date al posto degli estrogeni. Air: controllo con aria nella mucosa olfattiva, al posto del ZnSO4.

Gli ormoni che controllano il comportamento materno agiscono a livello dellarea pre-ottica mediale dellipotalamo (MPOA), rimuovendo la naturale avversione della femmina adulta verso lodore dei piccoli

MPOA

Lesioni a livello della MPOA sopprimono il retrieving Esistono vie nervose che portano informazioni olfattive dai bulbi olfattivi allMPOA Le cellule della MPOA hanno recettori per gli estrogeni

MB - mammillary bodies VMH- ventromedial hypothalamus MPOA - medial preoptic area

EB - estradiol benzoate Chol - cholesterol

VMH

MB

ormoni estrogeni ossitocina

Linformazione relativa allodore dei piccoli raggiunge i bulbi olfattivi e passa ai nuclei mediali dellamigdala attraverso il tratto olfattivo laterale. Lamigdala esercita uninfluenza inibitoria sulla MPOA, attraverso la stria terminalis.

Modello di Carlson e Numan

Lesioni a livello di: Tratto olfattivo laterale Stria terminalis Facilitano linizio del comportamento materno, bloccando la trasmissione di informazioni olfattive inibitorie.

Le vie in uscita dalla MPOA passano attraverso larea Linibizione dallamigdala sulla MPOA tegmentale ventrale per Aboliscono il terminare in aree del pu essere annullata iniettando artificialmente comportamento materno. cervello coinvolte nel estradiolo sulla MPOA. controllo delle funzioni motorie del comportamento Lossitocina inibisce la scarica delle cellule mitrali e materno. dei granuli nel bulbo olfattivo.

Gli estrogeni agiscono direttamente sulla MPOA, Sbloccando linibizione portata dallamigdala.

Lesioni a livello di: MPOA Area tegmentale ventrale

La madre rifiuta qualunque piccolo diverso dal proprio, dunque un modello di attaccamento pi rigoroso rispetto al caso dei roditori
Valenza adattativa delle cure materne selettive: Negli Ungulati, caratterizzati da vita nomade lungo i pascoli, la fase di nido assente e il piccolo deve seguire da subito la madre. Sono inoltre molto esposti agli attacchi di predatori naturali. Le gravidanze sono altamente sincronizzate tra pi femmine; ogni madre deve quindi riconoscere il proprio figlio fra centinaia. La stimolazione vagino-cervicale (VCS) che si ha al momento del parto induce immediato comportamento materno, un effetto bloccato da anestesia epidurale. La VCS induce la madre ad accettare un nuovo piccolo anche 3 giorni dopo lavvenuto attaccamento al proprio.

La nascita del piccolo e in generale la VCS determinano rilascio del neuropeptide ossitocina nel sistema nervoso centrale.

Lossitocina importante per linizio delle cure materne: Iniezioni intra-ventricolari di ossitocina inducono laccettazione di un piccolo estraneo. In femmine post-partum nelle quali il comportamento materno stato inibito tramite anestesia, la somministrazione di ossitocina induce risposta materna.

Quali sono i centri nervosi che regolano linizio delle cure materne ? Laumento dei livelli di ossitocina e la stimolazione sensoriale periferica che si verificano alla nascita potenziano lapprendimento dellodore del piccolo, mediato da cambiamenti plastici a livello dei centri nervosi olfattivi.

Lattaccamento su base olfattiva della madre al piccolo che si verifica subito dopo il parto basato su cambiamenti di risposta delle cellule mitrali dei bulbi olfattivi

Pre-parto Post-parto

Inoltre: subito dopo il parto si registra a livello del

bulbo olfattivo un aumento nei livelli di neurotrasmettitori implicati in fenomeni di plasticit: Glutamato e GABA

Schema dei meccanismi centrali alla base dellapprendimento olfattivo dellodore del piccolo nella pecora

VCS alla nascita

+ Neuroni noradrenergici del locus coeruleus

Potenziato rilascio di glutamato dalle cellule mitrali Si verifica pertanto un aumento nella risposta delle cellule mitrali, proprio nel momento in cui lodore del piccolo ad essere prevalente per la madre.

Nella donna?
Comportamento materno a seguito di parto cesareo: Nove lavori pubblicati mostrano diminuiti livelli di cure impartite dalla madre a seguito di parto cesareo. A seguito di parto cesareo si verifica nelle donne un aumento della propensione a valutare meno positivamente i loro piccoli appena nati. Ma: Questi studi sono stati condotti osservando solo i primi giorni di cure materne. Le differenze osservate possono dipendere dai pi alti livelli di stress fisico e psicologico dovuti al parto cesareo, ed essere pertanto transitori. In altri studi le cure materne appaiono potenziate a seguito di parto cesareo.

Anche nellUomo il senso dellolfatto coinvolto nel comportamento materno Le madri imparano molto rapidamente a riconoscere lodore del proprio bambino

Conseguenze immediate delle cure materne: La reazione del piccolo isolato dalla madre e dai suoi fratelli
1) Vocalizzazioni ultrasoniche: richiamano lattenzione della madre 2) Comportamento esplorativo (es: sniffing): aumenta la probabilit di ritrovamento del nido 3) Caduta dei livelli di ornitina decarbossilasi e dellormone della crescita (GH): rallentamento del metabolismo in vista dellimminente stato di ipo-nutrizione. 4) Se la separazione diventa molto prolungata (6-12 h), diminuzione della temperatura corporea, diminuzione della frequenza del battito cardiaco, aumento dei livelli di cortisolo nel sangue: rallentamento di tutte le funzioni vitali, risparmio energetico in condizioni di grande denutrizione.

In caso di separazione prolungata, le reazioni descritte ai punti 1) e 2) scompaiono, in quanto pericolose nelleventualit di incontro con un predatore

I regolatori nascosti: controllo indipendente delle componenti della risposta fisiologica alla separazione materna
Le varie reazioni fisiologiche esibite dal piccolo durante gli episodi di separazione dalla madre sono regolate in maniera specifica da singoli componenti dellinterazione madre-piccolo, quali il calore, il licking, la somministrazione di latte. Esempi classici: Calore materno Vocalizzazioni dei piccoli

- Linizio delle vocalizzazioni ultrasoniche dovuto allassenza del calore del contatto fisico, infatti non si verificano vocalizzazioni se i piccoli sono isolati dalla madre come gruppo o tenuti al caldo. Latte materno Frequenza cardiaca dei piccoli

- La diminuzione del battito cardiaco non dipende dallassenza del calore materno (non pu essere infatti prevenuta tenendo al caldo i piccoli separati), ma dalla somministrazione materna di latte.

La stimolazione tattile artificiale durante le fasi di separazione dalla madre previene i disturbi indotti dalla maternal deprivation a carico di ormoni della crescita e di ormoni dello stress.

Cure materne attive

Livelli di GH e di ormoni dello stress

Questi effetti non sono dovuti alla T dellambiente o a stati ipo-nutrizionali Sono invece totalmente compensabili stimolando i piccoli separati con una spazzola umida, ad una frequenza simile a quelle delle leccate della madre

Una corretta stimolazione sensoriale (tattile) essenziale durante lo sviluppo

La stimolazione tattile artificiale durante le fasi di separazione dalla madre capace di accelerare la maturazione dellacuit visiva in topi e ratti
Misura comportamentale dellacuit visiva Acuit visiva
0,8

Acuit visiva (c/deg)

0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 P25 P28

Et postnatale (giorni)

Stimolati Separati non stimolati Non separati

Linfluenza dellambiente: effetti dellallevamento in un ambiente arricchito

Condizione standard

Condizione di impoverimento

Ambiente arricchito

Larricchimento ambientale in condizioni di non-deprivazione da cure materne determina unaccelerazione dello sviluppo
1

Precoce sviluppo dellacuit in topi arricchiti dalla nascita

% di piccoli con gli occhi aperti

80

40

0 P12 P13 P14 Et post-natale (giorni)

Acuit visiva (c/deg)

Precoce apertura degli occhi in topi arricchiti dalla nascita

0,1 22 25 28 31 34 37 Et post-natale (giorni) 40 43

Arricchiti Standard

I piccoli arricchiti non stanno mai soli al nido

50

40 % di tempo

30

20

ambiente standard ambiente arricchito

10

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Et postnatale (giorni)

Questo risultato implica una continua stimolazione tattile ricevuta dai piccoli arricchiti

I piccoli arricchiti ricevono pi alti livelli di licking

20

Licking

16

% of time

12

ambiente standard ambiente arricchito

0 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10

Observation day

E nelluomo ?
Bambini nati pre-termine e quindi sottopeso recuperano molto rapidamente se soggetti a cicli di massaggi ed estensioni degli arti. Negli ultimi ventanni, negli Stati Uniti si diffusa la pratica della pre-scolarizzazione: bambini di 3-4 anni vengono mandati a scuola per due ore al giorno e per due giorni a settimana. Lidea di base che ci fornisca loro lopportunit di sviluppare meglio le abilit di socializzazione, e di acquisire prima conoscenze che risulteranno in migliori performances negli anni futuri. Gli effetti non sono drammatici, ma suggeriscono che alcuni programmi mirati aumentino il QI dei bambini in et scolare.

Effetti a lungo termine delle cure materne In che modo differenze quantitative e qualitative nelle cure materne ricevute dal piccolo influenzano gli stessi comportamenti nel piccolo diventato adulto?

Come si tramanda lo stile materno di generazione in generazione?

Controllo genetico: esistono ceppi distinti di topi e ratti che

mostrano livelli molto diversi di cure materne.
Per esempio: madri C57 curano molto di pi di madri balb-c. Queste differenze suggeriscono una base genetica dello stile materno. Ma studi basati sullo scambio di nidiate evidenziano

limportanza di fattori epi-genetici.

Figlie di madri balb-c allevate da madri C57 diventano madri che curano molto, esattamente come le figlie naturali della femmina C57. Inoltre: i ceppi che esibiscono alti livelli di cure materne sono generalmente meno stressati e meno neofobici.

Lasse ipotalamo ipofisario (HPA) ha un ruolo centrale nel controllo delle risposte allo stress
recettori per i glucocorticoidi

Ippocampo

rilascio di CRH

Ipotalamo
CRH

rilascio di ACTH

+ Ipofisi
ACTH

rilascio di glucocorticoidi (cortisolo)

+ Ghiandole surrenali
cortisolo

Risposta allo stress

La risposta allo stress: unarma a doppio taglio

La risposta acuta allo stress, mediata dal rilascio di ormoni glucocorticoidi da parte delle ghiandole surrenali, di vitale importanza per lorganismo, in quanto base del mantenimento dellomeostasi.

Lattivazione cronica delle risposte allo stress costituisce un importante fattore di rischio per lo sviluppo di numerose patologie, quali: sindromi auto-immuni, iper-lipidemia, ipertensione, ridotta resistenza alle infezioni virali, stati ansiosi, disturbi del sonno.

Lo stress riduce apprendimento e memoria

75 min dopo

controlli stressati Prestazioni in un Morris water maze

E nelluomo ? I livelli di cortisolo in et avanzata correlano con atrofia ippocampale e deficit di memoria.
alti livelli bassi livelli

Memoria spaziale

bassi livelli

alti livelli

atrofia ippocampale

Alterazioni del normale rapporto madre-piccolo determinano effetti a lungo termine nelle risposte allo stress
Nel ratto e nel topo vengono usati due trattamenti principali: Handling: consiste in una breve (3-15 min) separazione giornaliera dei piccoli dalla madre eseguita durante le prime 2 settimane di vita.
Nota: questo tempo di separazione non supera quello che si ritrova normalmente a causa dello spontaneo allontanarsi della madre.

Maternal separation: consiste in una lunga (3-6 h) separazione giornaliera dei piccoli dalla madre eseguita durante le prime 2 settimane di vita.

Handling e maternal separation: effetti a lungo termine

Handling: da adulti, i piccoli sono meno stressati
Ridotti livelli di ACTH e di corticosterone
in risposta a fattori di stress

Potenziato feed-back negativo di controllo del

rilascio di ACTH

Aumentati livelli di recettori per gli ormoni

glucocorticoidi nellippocampo

Aumentata esplorazione e diminuita

orinazione in un open field

Ridotta neofobia e avversione condizionata

Maternal separation: da adulti, i piccoli sono pi stressati

Aumentati livelli di ACTH e di corticosterone
in risposta a fattori di stress

Ridotto binding sui recettori degli ormoni

glucocorticoidi a livello dellippocampo e dellipotalamo

Aumentata neofobia e comportamento ansioso

Lhandling dei piccoli modifica il comportamento materno: le madri di piccoli sottoposti ad handling eseguono pi spesso licking e grooming Gruppi Studio sullhandling Licking and grooming

Handled Non-handled

155 21* 78 25

Studio sul comportamento materno High LG-ABN Low LG-ABN 136 22* 72 8

Tra i roditori esiste unalta variabilit inter-individuale nellintensit delle cure impartite dalle madri

Ipotesi: se le alterazioni nelle risposte allo stress che si osservano a seguito di handling o di maternal separation dipendono dalle variazioni che esse inducono sul comportamento materno, allora i figli di madri che curano molto devono essere simili ai piccoli sottoposti ad handling, i figli di madri che curano poco a quelli sottoposti a maternal separation.

I figli di madri che curano molto hanno bassi livelli di ormoni dello stress I figli di madri che curano molto hanno alti livelli ippocampali di espressione dei recettori per gli ormoni glucocorticoidi

I figli di madri che curano poco mostrano una ridotta esplorazione nellopen field e una ridotta latenza ad alimentarsi in un nuovo ambiente.

Le differenze che si osservano tra ratti sottoposti e non sottoposti ad handling (da piccoli) sono le stesse che si riscontrano rispettivamente tra ratti figli di madri che curano molto e di madri che curano poco

Autoradiografie di ossitocina marcata ([125I]OTA) in varie regioni del cervello in femmine identificate precedentemente per alta (High) o bassa (Low) responsivit materna in un test di sensitizzazione
Le femmine pi responsive presentano aumentati livelli di recettori per lossitocina nelle aree studiate, tutte coinvolte nel controllo del comportamento materno. Inoltre: La somministrazione di un antagonista di questi recettori eseguita il terzo giorno post partum elimina completamente le differenze nel comportamento di licking/grooming tra i due gruppi, suggerendo che i maggiori livelli dei recettori per lossitocina abbiano una valenza funzionale per il comportamento materno.

MPOA: area preottica mediale VMH: nucleo ventromediale dellipotalamo AMIG: nucleo centrale dellamigdala LS: setto laterale BNST: nucleo talamico della stria terminale
Champagne, Frances et al. (2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 12736-12741 Copyright 2001 by the National Academy of Sciences

Lo stile materno si trasmette di generazione in generazione su base non genetica

Figlie di madri che curano molto diventano a loro volta madri che curano molto.

I livelli di Esistono linee familiari che attaccamento esprimono abuso parentale tra madri e verso i piccoli. figlie sono altamente correlati con quelli tra Figlie di madri che le figlie e i loro esibiscono molto contatto propri figli. fisico sono pi attente verso i propri piccoli.

Il rifiuto di piccoli da parte delle loro madri Figlie di madri che curano poco ma allevate da madri che correlato con episodi di rifiuto subiti da queste curano molto diventano madri femmine in et infantile. che curano molto.

Modello di trasmissione inter-generazionale non genetica dei livelli di cure materne nei roditori Linizio delle cure materne nel ratto corrisponde alla risoluzione di un conflitto:
le femmine adulte provano infatti una naturale paura e avversione verso tutto ci che nuovo, compresi i piccoli della propria specie. La madre supera questa paura sotto linfluenza degli ormoni del parto e in risposta agli stimoli provenienti dai piccoli.

Alti livelli di cure materne predispongono i piccoli a diventare adulti che

mostrano risposte di ansia e paura attenuate, con bassi livelli di ormoni dello stress in situazioni difficili e di novit. Inoltre tali femmine adulte hanno pi alti livelli di recettori per lossitocina in aree che controllano il comportamento materno.

Questo fenotipo comportamentale di attenuata neo-fobia, unito alla maggiore

responsivit allossitocina, rende le femmine adulte figlie di madri che curano molto pi pronte nella risposta ai cambiamenti ormonali legati alla gravidanza e pi inclini allaccettazione dei propri piccoli e allinterazione con essi: mostrano anchesse alti livelli di cure (licking/grooming e postura ad arco).

Esse alleveranno una prole che mostrer da adulta bassi livelli di paura e stress,
base per cure pi efficaci, che continueranno pertanto a ripetersi di generazione in generazione, come effetto epi-genetico.

Struttura del DNA

Metilazione del DNA e acetilazione degli istoni: silenziamento trascrizionale del programma genetico
fattore di trascrizione

Metilazione a livello delle basi C (citosine) Acetilazione degli istoni Distensione della cromatina, che diventa pi accessibile allinterazione con proteine che legano il DNA

Ridotta interazione con proteine che legano il DNA

In molti casi, poich queste proteine sono fattori che promuovono la trascrizione, In molti casi, poich queste proteine ci determina il silenziamento sono fattori che promuovono la trascrizione, selettivo di un gene ci determina attivazione funzionale di un gene

Metilazione del DNA e acetilazione degli istoni possono influenzarsi reciprocamente

Lacetilazione degli istoni, distendendo la cromatina, pu favorire laccesso al DNA di enzimi che lo de-metilano, rendendolo quindi localmente attivo. I gruppi metilici sulle citosine attraggono particolari proteine, tra cui le istoni de-acetilasi che, de-acetilando gli istoni, condensano la cromatina rendendola inattiva.

Metilazione del DNA e acetilazione degli istoni Sono meccanismi di modificazione e controllo della trascrizione molto pi dinamici di quanto si ritenesse in passato

1) Subito dopo la fecondazione, nello zigote avviene unonda di de-metilazione che porta allattivazione complessiva del genoma. Solo in seguito, al momento dellimpianto dellembrione nellutero, nuovi pattern di metilazione vengono eseguiti da appositi enzimi noti come metil-transferasi.

2) Il livello di metilazione di determinati geni in determinati tessuti pu essere influenzato dallinterazione con lambiente.

Programmazione epigenetica delle risposte allo stress: il ruolo delle cure materne durante le prime fasi di sviluppo

Nellippocampo, il promotore del gene per il recettore dei glucocorticoidi presenta livelli di metilazione molto pi bassi in individui che hanno ricevuto cure materne intense durante i primi giorni di vita (barre bianche). Ci implica che il gene pi attivo, quindi la sintesi di pi alti livelli di recettore. Ci determina un feedback per il cortisolo pi sensibile, quindi una migliore risposta allo stress.

Dimostrazione dellinfluenza delle cure materne sui livelli di metilazione

1) La de-metilazione del promotore del gene del recettore dei glucocorticoidi avviene nella prima settimana di vita, ed permanente.
100 80 60 40 20 0 % di C metilate

* * et

Bassi livelli di cure materne Alti livelli di cure materne

E20 P1 P6 P21 P90

2) Lo scambio di nidiate alla nascita mostra che i livelli di metilazione dipendono dallo stile materno della madre adottiva
100 80 60 40 20 0 % di C metilate

La prima lettera indica il tipo di madre naturale, la seconda lettera il tipo di madre adottiva.
L-L H-H H-L L-H L = Low, bassi livelli di cure H = High, alti livelli di cure

I bassi livelli di metilazione del gene GR portano ad alti livelli di acetilazione istonica che aumentano linterazione del DNA con fattori di trascrizione, come lNGFI-A

immuno-precipitazione

Quindi: individui molto curati hanno pi alti livelli di trascrizione del gene per il recettore dei glucocorticoidi nellippocampo
Predizione: aumentando artificialmente i livelli di acetilazione nellippocampo si dovrebbe ottenere una de-metilazione sul DNA, con conseguente aumento della trascrizione genica, quindi anche del gene GR. Questo pu essere fatto con la TRICOSTATINA, un inibitore delle de-acetilasi istoniche (che quindi favorisce lacetilazione degli istoni).

Il trattamento con tricostatina (TSA) ripristina una normale risposta alla stress in individui adulti che hanno ricevuti bassi livelli di cure materne

La TSA induce acetilazione degli istoni e ipo-metilazione del promotore del gene GR

La TSA aumenta i livelli di espressione del gene GR e abbassa i livelli di stress in individui che hanno ricevuti bassi livelli di cure materne

Psicopatologia delle alterazioni del rapporto madre-figlio nelluomo:

stress prenatale, cause

Durante la gravidanza, nella donna, si possono presentare numerose situazioni di stress:
Divorzio Malattia o morte di un familiare o un parente Problemi finanziari Problemi di relazione

Alcune sorgenti di stress sono intrinseche alla gravidanza stessa:

Cambiamenti nellaspetto fisico legati alla gravidanza Cambiamenti del quadro ormonale, spesso associati a sbalzi di umore Ansia e paura per la salute del piccolo, paura del dolore del parto

Alcune fattori sono predisponenti ad una gravidanza non ottimale sul piano psicologico:
Giovane et Basso livello di istruzione Basso stato socio-economico Abuso sessuale Gravidanza indesiderata Assenza del partner

Stress pre-natale nelluomo, conseguenze Aumentata frequenza di aborto

Malformazioni strutturali

Parto prematuro

Alterate funzioni cognitive di attenzione e apprendimento

Ridotto peso alla nascita e ridotta circonferenza del cranio Predisposizione verso schizofrenia e depressione Disturbi di apprendimento e di relazione

Psicopatologia delle alterazioni del rapporto madre-piccolo nei primati

Studi di Harry Harlow

Le scimmie allevate in isolamento o comunque separate dalla propria madre vanno incontro alla cosiddetta sindrome da deprivazione (nelluomo: ospedalizzazione), che comprende apatia, irrequietezza motoria, movimenti forzati, incapacit di trattenere normali rapporti sociali, aggressivit eccessiva e mal diretta. In particolare: posture sessuali infantili, rifiuto dellaccoppiamento, maltrattamento e abuso dei piccoli, fino alla loro uccisione.

E nelluomo ?

Non esistono studi di completa deprivazione materna, ma molte indicazioni tratte da analisi longitudinali prospettive o retrospettive.

Bambini cresciuti in orfanotrofi in Romania Accrescimento fisico stentato Grave ritardo mentale Alterati comportamenti motori, spesso auto-diretti Reazioni emozionali anomale Da adulti, ridotte capacit di socializzazione Quadro ormonale alterato Inoltre: La probabilit che un bambino che subisce abuso o rifiuto durante let infantile abusi o rifiuti i propri figli da adulto del 30 %, contro il 5 % dei bambini che non hanno subito simili trattamenti.

Alterazioni del normale rapporto madre-piccolo determinano una maggiore assunzione di droghe da abuso nelladulto
non-handled nonisolates

Cocaina

Alcool

Larricchimento ambientale durante ladolescenza recupera gli effetti negativi indotti da stress prenatale nel ratto

Lo stress pre-natale alza i livelli di cortisolo in animali non arricchiti. negli animali arricchiti, invece, i livelli di cortisolo tornano normali.

Larricchimento ambientale recupera anche gli effetti negativi determinati da precoce maternal separation nel ratto

Piccoli sottoposti ad handling hanno, da adulti, attenuate risposte allo stress rispetto a piccoli sottoposti a maternal separation. La maggiore vulnerabilit allo stress nei piccoli sottoposti a maternal separation viene totalmente compensata in caso di arricchimento ambientale, che li rende indistinguibili dai piccoli sottoposti ad handling. E nelluomo ? Bambini cresciuti in orfanotrofi ma adottati precocemente da famiglie che offrano loro numerosi stimoli idonei allo sviluppo emotivo e cognitivo (condizione analoga allarricchimento) superano completamente i deficit della sindrome da ospedalizzazione.