FARMACOCINETICA

FARMACOCINETICA

Scienza che studia il movimento di un farmaco all’interno di

un organismo vivente, e cioè
“ciò che l’organismo fa al farmaco”

Studio delle variazioni cinetiche della concentrazione del

farmaco nell’organismo
 FARMACOCINETICA

La variazione della concentrazione di un farmaco e dei suoi

metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dell’organismo è regolata
dai seguenti processi che sono oggetto di studio della
farmacocinetica:

ASSORBIMENTO

DISTRIBUZIONE

METABOLISMO

ELIMINAZIONE
 Le varie fasi della cinetica di un farmaco sono:
Assorbimento
Passaggio del farmaco dalla sede di applicazione al
sangue attraverso le membrane biologiche

Distribuzione
Distribuzione del farmaco dal sangue ai compartimenti
dell’organismo

Metabolismo o Biotrasformazione
Modificazioni chimiche che il farmaco subisce
nell’organismo, principalmente ad opera del fegato

Eliminazione
Eliminazione del farmaco dall’organismo, prevalentemente ad opera del rene

Processi che regolano il tempo necessario per la comparsa

dell’effetto di un farmaco, la durata e l’intensità dell’effetto:
Importanti per POSOLOGIA, VIA DI SOMMINISTRAZIONE, SCHEMA
TERAPEUTICO e TOSSICITA’
L’effetto di un farmaco dipende dalla sua concentrazione nel sito
d’azione.

Poiché non è possibile determinare la concentrazione di un farmaco nel

sito d’azione, la farmacocinetica studia le variazioni della concentrazione
del farmaco nel plasma sanguigno, facilmente ottenute mediante
prelievo venoso, basandosi sull’assunto che la concentrazione
plasmatica sia in equilibrio con la concentrazione del farmaco nei
liquidi extracellulari che circondano le cellule che esprimono i recettori o
altri bersagli dei farmaci (sito d’azione).
 FASI DELLA FARMACOCINETICA

DOSE DI FARMACO

Assorbimento Biotrasformazione
Legame proteine seriche

CONCENTRAZIONE DI
FARMACO LIBERO Metaboliti
NEL LIQUIDO EXTRACELLULARE -attivi
legame e depositi -inattivi
nei tessuti

ESCREZIONE
biliare, renale
CONCENTRAZIONE DEL FARMACO
NEL SITO D’AZIONE

OCCUPAZIONE DEL RECETTORE

INTENSITA’ DELL’EFFETTO
FARMACOLOGICO
 ASSORBIMENTO

Passaggio del farmaco dal sito di

somministrazione alla circolazione sistemica

IL MOVIMENTO DEI FARMACI ATTRAVERSO LE BARRIERE CELLULARI

Gli xenobiotici (farmaci, sostanze tossiche, etc.) per essere assorbite

devono superare:

• Più strati cellulari (pelle)

• Un solo strato di cellule (epitelio gastrointestinale,alveolare,endoteliale,etc.)

• Un insieme di molecole (membrana cellulare)

 MEMBRANA CELLULARE-MODELLO a MOSAICO FLUIDO

7-9 nm

 Doppio strato fosfolipidico (fosfatidilcolina, fosfatidiletanolammina) e da acidi grassi che a

temperatura corporea sono quasi allo stato fluido (insaturi)

 Le teste idrofile della componente fosfolipidica formano le superfici interna ed esterna, e

le code idrofobe si uniscono al centro della membrana

 Le proteine, che costituiscono gli altri componenti della membrana, possono essere di due tipi:
1) Periferiche (disposte su una delle due facce della membrana)
2) Integrali (penetrano nella membrana e l’attraversano completamente)
Il passaggio di piccole molecole attraverso la membrana
cellulare può avvenire mediante quattro meccanismi principali:

 Trasporto passivo
- Diffusione semplice
- Filtrazione attraverso pori (per
molecole piccole es. H2O, CO2)

 Diffusione facilitata

 Trasporto attivo

 Endocitosi (per macromolecole, es insulina attraverso BEE)

 Caratteristiche del farmaco
Sostanze idrosolubili, non ionizzabili, con
diametro molecolare inferiore a 4 Å (acqua,
urea, alcool)
Elettroliti deboli (la maggior parte dei
principi attivi), molecole liposolubili
Sostanze idrosolubili non ionizzate con
diametro superiore a 4 Å (glucosio)
Acidi e basi organiche ionizzate
Proteine ed altre grosse molecole
Passaggio attraverso le membrane
biologiche
PROCESSO PASSIVO
- Filtrazione attraverso i pori
- Diffusione passiva della forma indissociata. Il
trasferimento dipende dal pKa della sostanza e dal
gradiente di pH ai due lati della membrana
MECCANISMO DI TRASPORTO
- Diffusione facilitata senza dispendio energetico
per mezzo di un trasportatore
-Trasporto attivo con dispendio energetico
mediante un trasportatore
- Fagocitosi e pinocitosi (trasporto vescicolare)
 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

 TRASPORTO PASSIVO

Si intende il passaggio dei farmaci attraverso le membrane

secondo gradiente di concentrazione

Tale processo può avvenire per:

DIFFUSIONE
FILTRAZIONE SEMPLICE

Molecole idrofile Molecole lipofile

di piccole dimensioni 600D
Elettroliti deboli
Es:acqua (AQP), ETANOLO
Molti farmaci sono
molecole voluminose e
con diverso grado di
liposolubilità e
ionizzazione
 DIFFUSIONE PASSIVA
Alla somministrazione sia il farmaco liposolubile che idrosolubile sono nel plasma.
Farmaci LIPOSOLUBILI ED ELETTRICAMENTE NEUTRI possono distribuirsi facilmente in
tutti i distretti, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice;
farmaci scarsamente liposolubili e/o dotati di carica elettrostatica più o meno forte
penetrano nelle cellule tissutali attraverso processi più complessi, legati alla permeabilità
specifica delle membrane cellulari ed al loro potenziale elettrochimico.

legge di Fick
Flusso= (C1-C2) x D x A/d

Flusso velocità del passaggio dal

compartimento 1 al compartimento 2
C1 e C2 concentrazione del farmaco nei
due compartimenti
D coeff di permeabilità
A area della membrana che il Farmaco
deve attraversare
d spessore della membrana da
attraversare
 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

DIFFUSIONE PASSIVA

Il numero di molecole che attraversano la membrana per unità di superficie e

nell’unità di tempo dipende in particolare:
da due caratteristiche chimico-fisiche del farmaco :

 Solubilità nella membrana [F]olio/[F]acqua

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE
PARAMETRO PIU’ IMPORTANTE
della sostanza distribuita nello spessore
della membrana e nell’ambiente acquoso

 Diffusibilità (varia poco tra i farmaci convenzionali)

Coefficiente di diffusione, è una

misura della mobilità delle molecole
all’interno dei lipidi e dipende dal PM
L’elevata solubilità nei lipidi garantisce un più rapido passaggio
in presenza di gradiente di concentrazione favorevole

velocità

FARMACO LIPOSOLUBILE

FARMACO INSOLUBILE NEI LIPIDI

 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

DIFFUSIONE PASSIVA

Il passaggio dei farmaci per diffusione passiva riguarda:

● Molecole liposolubili La permeazione di elettroliti deboli dipenderà:

- pka e dal pH (GRADO DI IONIZZAZIONE)
- coefficiente ripartizione lipidi/H2O della forma non ionizzata

● Elettroliti deboli nella

forma non ionizzata
(Molti farmaci sono acidi o
basi deboli)

Elettroliti forti (sempre in forma ionizzata) non

possono permeare per diffusione passiva!
 EQUAZIONE DI HENDERSON - HASSELBACH

ACIDO DEBOLE BASE DEBOLE

AH H + + A- B + H+ BH+
[H+][A-] [A-] [H+][B] [B]
Ka = ; pH = pKa + log Ka = ; pH = pKa + log
[AH] [AH] [BH+] [BH+]

Quando il pH dell’ambiente = pKa dell’elettrolita questo è dissociato al 50%

N.B.
solo HA e B
possono
permeare !

Es. farmaco con un pKa di 6.5

Solo la forma non ionizzata è in grado di attraversare le
membrane:

All’interno di ogni compartimento il rapporto tra la concentrazione di

farmaco ionizzato e non ionizzato dipende dal pKa della molecola e dal pH
del compartimento.

ACIDO DEBOLE: FORMA INDISSOCIATA A pH ACIDO

BASE DEBOLE: FORMA INDISSOCIATA A pH BASICO

 La ionizzazione delle molecole e la differenza di pH ai due lati della
membrana influenzano la distribuzione dei farmaci nei vari compartimenti:
intrappolamento ionico

Si assume che la specie

non ionizzata sia in grado
di attraversare le
membrane e raggiunga
concentrazioni uguali in
ogni compartimento,
mentre la specie ionizzata
non sia in grado di
attraversare le
membrane: all’equilibrio
un farmaco acido sarà più
concentrato nel
compartimento basico e
viceversa

Ripartizione teorica di un acido debole (aspirina) e di una base debole (petidina) tra i
compartimenti acquosi (urina, plasma e succo gastrico) in relazione alle differenze di pH.
 Le differenze di pH influenzano anche escrezione renale e
penetrazione nella BEE

Alcalinizzazione delle urine con bicarbonato o acetazolamide è

utilizzata nel trattamento del sovradosaggio di aspirina e ne
favorisce l’escrezione

L’acidificazione urinaria accelera l’escrezione di basi deboli e

rallenta quella degli acidi deboli

Alcalinizzazione del plasma allontana farmaci acidi dal SNC

 Molti farmaci sono elettroliti deboli
differentemente ionizzati in relazione al pH fisiologico

Valori di pKa di alcuni farmaci basi e acidi deboli

 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

FILTRAZIONE

Passaggio per gradiente di piccole molecole idrofile attraverso

pori acquosi

Dipende da:

• Dimensione dei pori (~ 7 Å)

• Dimensione molecole (p.m. < 100-200 D urea-etilenglicole)
• Cariche presenti sul poro
• Grado di idratazione molecole

FLUSSO DI MASSA

Passaggio rapido di sostanze lipofile e idrofile attraverso pori intercellulari

esempio: passaggio farmaci attraverso endoteli

Dipende dal flusso sanguigno

 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

I siti corporei nei quali il trasporto di farmaci mediato da carrier riveste caratteristiche di
rilievo sono: il tubulo renale, il fegato, la barriera ematoencefalica, il tratto
gastrointestinale, la placenta
Assorbimento e distribuzione – barriera selettiva

DIFFUSIONE FACILITATA
 Trasportatori solute carrier, SLC

caratteristiche

a) Utilizza CARRIER SPECIFICO E SATURABILE

b) Non utilizza ENERGIA perché avviene SECONDO
GRADIENTE (es. Sostanze endogene (glucosio, ass. Gradiente
elettrochimico

duodenale Ca2+, amminoacidi)

 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA
 TRASPORTO ATTIVO SECONDARIO
Trasportatori solute carrier, SLC

caratteristiche

a) Utilizza CARRIER SPECIFICO E SATURABILE

b) Può sfruttare il gradiente di uno ione: in questo caso
il trasporto delle molecole può avvenire contro
gradiente (trasporto attivo secondario)
Contro gradiente
elettrochimico
c) Simporti o antiporti

Due trasportatori del tipo solute carrier (SLC) sono molto importanti per la
distribuzione dei farmaci:
• trasportatori cationici organici (OCT, per dopamina, colina, procainamide,
cisplatino) e
• trasportatori anionici organici (OAT, per urato, PG, probenecid, FANS, antibiotici)
 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

 TRASPORTO ATTIVO PRIMARIO: es. trasportatori ABC

caratteristiche

a) usa carrier mobile a configurazione

complementare (usato da sostanze endogene)
b) richiede ENERGIA METABOLICA (ATP da
ATPasi) perché avviene contro gradiente
Contro gradiente
c) UNIDIREZIONALE elettrochimico

d) SATURABILE
ATP
e) BLOCCABILE (blocco produzione energia:
es iodoacetato, fluoruro, cianuro, anaerobiosi)
f) soggetto a COMPETIZIONE
 La glicoproteina-P (P=permeabilità) è un
trasportatore ABC responsabile della multifarmaco-
resistenza delle cellule tumorali

Si trova nei tubuli renali, canalicoli biliari, astrociti, tratto gastrointestinale, spesso accoppiata
ad un SLC ed è importante per assorbimento, distribuzione e eliminazione di farmaci.
Polimorfismi nei geni di P-gp e SLC e fenomeni di induzione del trasporto o inibizione
competitiva influenzano la capacità di risposta ai farmaci
 MECCANISMI DI PASSAGGIO TRANSMEMBRANA

 ENDOCITOSI

Captazione di molecole all’interno di vescicole originate

da invaginazioni della membrana citoplasmatica.

1. captazione per adsorbimento: FAGOCITOSI

2.captazione fluida: PINOCITOSI

La sostanza contenuta nelle

vescicole viene rilasciata nel
Meccanismo sfruttato per veicolare i
citosol per digestione lisosomiale
farmaci in maniera tessuto-selettiva
della membrana vescicolare o per
fusione membranale
Es: Farmaci antitumorali in liposomi o
complessati con anticorpi sono captati
da cellule tumorali per endocitosi;
Formulazioni di curcumina
 ASSORBIMENTO E
VIE DI
SOMMINISTRAZIONE
PROCESSI CHE DETERMINANO LA FARMACOCINETICA

Principali vie di somministrazione ed eliminazione dei farmaci

 influenzerà
fortemente il tempo
necessario e l’entità
dell’assorbimento del
farmaco !

Preparazioni a rilasci
Minipompe osm

Tetracicline e cibi ric

La scelta della via di somministrazione influenza la concentrazione
plasmatica max, rapidità di comparsa di effetto e durata
 VIA ORALE ED ASSORBIMENTO GASTRO-INTESTINALE

ASSORBIMENTO SUBLINGUALE Nitroglicerina e buprenorfina

 Piccola superficie di assorbimento ma molto irrorata

 Rapido assorbimento vena giugulare (il circolo venoso sublinguale è tributario

della vena cava superiore e ciò garantisce che il farmaco raggiunga facilmente la
circolazione sistemica evitando l’effetto di primo passaggio epatico)

vantaggi
svantaggi
● Rapida insorgenza dell’effetto per
assenza dell’effetto di primo passaggio;
Incertezza del dosaggio
● Utile nei casi di emergenza (es.
nitroderivati per crisi anginose)

● Farmaci instabili a pH gastrico o

rapidamente metabolizzati a livello epatico
 VIA ORALE ED ASSORBIMENTO GASTRO-INTESTINALE

ASSORBIMENTO GASTRICO

Lo stomaco non offre le condizioni migliori per

l’assorbimento dei farmaci:

•Piccola superficie di assorbimento : circa 0.05 m2

•Variazioni del pH
•Stato di riempimento e motilità
•Variazioni del grado di irrorazione
•Patologie gastriche

 Tuttavia, il pH ACIDO permette di assorbire gli acidi deboli (aspirina), ma

non le basi deboli, per un fenomeno di intrappolamento ionico!

 Le molecole non ionizzate sono assorbite mediante diffusione passiva in

funzione della ripartizione lipidi/H2O
La partizione del pH non è il fattore principale che determina
l’assorbimento dei farmaci nel tratto gastrointestinale.
L’assorbimento avviene infatti principalemente nell’ileo.
Pertanto:
L’assorbimento di un farmaco acido come l’aspirina viene favorito
da farmaci che promuovono lo svuotamento gastrico
(metoclopramide, plasil) e sfavorito da farmaci che lo rallentano
(propantelina anticolinergico) nonostante il pH acido gastrico
favorisca l’assorbimento degli acidi deboli.
 VIA ORALE ED ASSORBIMENTO GASTRO-INTESTINALE
ASSORBIMENTO INTESTINALE
L’intestino è l’organo per eccellenza deputato all’assorbimento e quindi
anche i farmaci vengono ampiamente assorbiti a questo livello:

 Elevata superficie anche per la presenza dei villi (100 m2),

monostratificato

 Elevata vascolarizzazione
TRASPORTO PASSIVO : sostanze liposolubili (vit. A ,D ,E ,K ormoni
steroidei, etc) e farmaci non ionizzati (pH=5.3-5.5)

TRASPORTO a livello dell’intestino tenue sono presenti numerosi sistemi di

ATTIVO E trasporto per sostanze nutrienti (Zuccheri, Aminoacidi,
SPECIALIZZATO :
Gammaglobuline, Basi azotate, Sali biliari, Vitamine, Ioni calcio,
ferro, cloro) che possono essere sfruttati anche dai farmaci es
L-dopa/fenilalanina e 5-F-uracile/pirimidine
FAGOCITOSI E
PINOCITOSI: come le particelle di grasso
ASSORBIMENTO INTESTINALE

L’assorbimento intestinale è influenzato da

•Motilità intestinale e tempo di transito,
•Patologie intestinali che modificano la motilità e il flusso ematico,
•Enzimi digestivi: metabolismo presistemico o di primo passaggio,
•Flora Batterica
•Competizione con alimenti es cibi ricchi di Ca e tetracicline formano
complessi non assorbibili
•Forma farmaceutica

Anche l’assorbimento intestinale dei

farmaci può essere variabile
 EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO

Dopo somministrazione orale alcuni farmaci

sono assorbiti nello stomaco ed intestino e
trasportati attraverso il sistema portale al
fegato dove possono essere metabolizzati

Estesa metabolizzazione prima ancora

che il farmaco stesso raggiunga
il circolo sistemico

L’effetto di primo passaggio può

Biodisponibilità: percentuale della dose di farmaco che
passa nel circolo sistemico dopo somministrazione, limitare così la biodisponibilità
tenendo conto sia dell’entità dell’assorbimento sia della
degradazione metabolica locale.
 VIA ORALE ed ASSORBIMENTO GASTRO-INTESTINALE

vantaggi svantaggi

● Non adatta a situazioni

● Semplice d’emergenza (latenza)

● Sicura ● Non sfruttabile per farmaci

● Economica idrosolubili o degradati da

enzimi intestinali
● Buona “compliance”, per
trattamenti cronici
● Effetto di primo passaggio

● Interazioni con alimenti

 VIA RETTALE

vantaggi svantaggi

● Assorbimento attraverso le vene

● Assorbimento attraverso le vena
emorroidarie inferiori e medie
emorroidaria superiore (vena porta)
(vena cava inferiore)

● Estrema variabilità
interindividuale
nell’assorbimento rettale
VIA RETTALE

•Utile in pazienti soggetti a vomito o che non possono assumere

farmaci per via orale es. periodo postoperatorio.

•Utile nei bambini es. diazepam

 VIE INIETTIVE
Le vie parenterali consentono la somministrazione di farmaci che per loro caratteristiche
intrinseche non siano in grado di attraversare le mucose (es. non per os) (natura idrofila o
alto PM) o vengano inattivati a seguito di processi digestivi (natura proteica,
mucopolisaccaridica).
VIA ENDOVENOSA Bolo o infusione

vantaggi svantaggi

● Assorbimento evitato (accuratezza

del dosaggio) e rapida comparsa effetto
● Utile in casi emergenza, permette di
regolare la dose in base alla risposta
● Adatta a somministrazioni di grandi
volumi e di sostanze irritanti se
opportunamente diluite e somministrate
lentamente
● Invasiva, aumento del rischio degli
effetti nocivi per rapida insorgenza
dell’effetto farmacologico
● Necessità di somministrazioni lente,
Inadatta per soluzioni oleose e
sostanze insolubili
 VIE INIETTIVE
VIA INTRAMUSCOLARE

Iniezione del farmaco in un muscolo molto irrorato

in modo che possa essere facilmente assorbito nella
circolazione sistemica. Muscolo grande gluteo, nel
quadrante supero-esterno della natica

vantaggi
● Rapidità di assorbimento maggiore
rispetto alla via orale e sottocutanea
● Somministrazione sistemica rapida
di farmaci idrofili (antibiotici -
lattamici)
● Somministrazione lenta di preparati
oleosi a rilascio modificato
svantaggi
● Inadatta per grandi volumi (5ml
max)
● Possibilità di dolore e necrosi da
sostanze irritanti
● Assorbimento variabile in base al
sito di iniezione, a fattori fisiologici e al
flusso ematico locale
 VIA SOTTOCUTANEA la zona periombelicale
dell'addome

Farmaco somministrato, attraverso una siringa,

nel tessuto sottocutaneo

Con la via sottocutanea si possono ottenere effetti locali (anestetico

locale) o sistemici (l'insulina).

La velocità di assorbimento dipende dal grado di irrorazione della zona

 per ottenere un effetto localizzato il farmaco deve essere associato
parte esterna superiore
ad un vasocostrittore. delle braccia
parte anteriore delle cosce

vantaggi svantaggi
● Assorbimento più rapido della via orale ● Richiede piccoli volumi max
ma meno rapido dell’intramuscolare 1ml
(soluzioni acquose) ● Dolorosa (tessuto cutaneo
● Assorbimento lento e prolungato con possiede molte più terminazioni
preparati a rilascio controllato (es. nocicettive rispetto al muscolo):
Insulina, contraccettivi). non farmaci irritanti
● Adatta anche per veicoli oleosi
 METODI PER RITARDARE L’ASSORBIMENTO
Somministrazione di adrenalina (vasocostrittore) insieme ad un anestetico
locale ne riduce l’assorbimento sistemico e ne prolunga l’effetto.

Somministrazione di insulina con protamina o zinco fornisce una preparazione

a lunga durata.

Penicillina (idrosolubile) esterificata con procaina (anestetico locale), sale

poco solubile in acqua assorbito lentamente e con azione prolungata nel
tempo.

Esterificazione di ormoni steroidei e antipsicotici provoca aumento

liposolubilità e rallenta assorbimento in soluzioni oleose (preparazioni long
acting).
La bioingegnerizzazione consente di modificare la cinetica di assorbimento
ed il legame farmaco-proteico dei biofarmaci:
l’esempio delle insuline ricombinanti
 MUTAZIONI DELLA INSULINA NATIVA UMANA

MODIFICAZIONI DELLA STRUTTURA PRIMARIA

E DELLA FORMA FISICA (aggregazione)

• tempo di latenza (intervallo tra somministrazione e inizio dell'effetto

ipoglicemizzante)

• tempo di picco (intervallo tra somministrazione e massimo effetto

ipoglicemizzante)

• durata d'azione (intervallo tra somministrazione e scomparsa dell'effetto

ipoglicemizzante).

INSULINE RAPIDE INSULINE LENTE

Ridotta aggregazione Elevata aggregazione
 ESEMPI DI ALTRE VIE

ASSORBIMENTO PER VIA POLMONARE

Viene utilizzata per la somministrazione di farmaci

come tali se gassosi, previa trasformazione in
aereosol se solidi o liquidi (nebulizzazione se liquidi,
o micronizzazione se in polvere solida)

Gas e vapori inspirati  Elevata superficie di assorbimento (~ 90 m2)

arrivano a livello degli  Sottile spessore parete alveolare
alveoli polmonari  Elevato flusso ematico
Assorbimento molto
rapido
 ASSORBIMENTO PER VIA POLMONARE

Assorbimento sarà funzione di:

•[F] nell’aria inspirata

•Coefficiente ripartizione sangue/aria e Solubilità plasmatica
•Ventilazione polmonare (alternanza di inspirazioni ed espirazioni: 15/16 al min)
•Gittata cardiaca (quantità di sangue espulsa dal V sinistro o destro in un minuto)
ASSORBIMENTO PER VIA POLMONARE

vantaggi svantaggi

● Assorbimento molto rapido ● Richiede l’applicazione di un

● Utile in anestesia generale

erogatore (es. erogatore per gas,
aerosol, nebulizzatore, etc)
(sistemico)

● Utile nei casi d’emergenza (es. 2- ● Irritante

stimolanti in crisi asmatiche, uso topico)
● Parziale assorbimento
sistemico

Anestetici volatili e gassosi, glucocorticoidi e broncodilatatori

 ESEMPI DI ALTRE VIE
VIA CUTANEA

Assorbimento passivo in funzione del

coefficiente di ripartizione

Processo lento a causa dello strato

corneo dell’epidermide e dipendente da:
 Spessore della cute

 Presenza di abrasioni e lesioni cutanee

 Grado di vascolarizzazione e di vasi linfatici

 Annessi cutanei (ghiandole sudorifere, sebacee e follicoli piliferi)

FORME FARMACEUTICHE

Pomate e creme
Eccipienti sprovvisti di potere penetrante x azione locale (lanolina, vaselina) es. uso
topico di steroidi
Eccipienti provvisti di potere penetrante per favorire assorbimento sistemico
(stearato di glicole, emulsioni olio/acqua)
Cerotti Assorbimento lento e continuo (scopolamina, clonidina, nitroglicerina, estrogeni)
 ESEMPI DI ALTRE VIE
Oculare
Colliri, creme, unguenti oftalmici, inserti oculari
Spesso utilizzata per un’azione topica (anestetici locali, antiinfettivi,
antiinfiammatori); non esclude la comparsa di effetti sistemici per
drenaggio dal canale lacrimale.

Intraviteale
Anticorpi monoclonali contro maculopatie (ranibizumab)

Iniezione intratecale

Nello spazio subaracnoideo spinale (liquido

cerebrospinale) tramite iniezione lombare;
anestetici locali, metotressato, analgesici
oppioidi, antibiotici aminoglicosidi
Anestesia spinale (arti inferiori e
addome): anestesia locale per
iniezione intratecale nello spazio
subaracnoideo, tra aracnoide e pia
madre, che contiene liquido
cefalorachidiano

Anestesia epidurale: anestesia locale

(busto e arti inferiori) per iniezione di
anestetici nello spazio epidurale tra
dura madre e parete ossea interna del
canale spinale
 BIODISPONIBILITA’
Rappresenta la percentuale di farmaco che è reso disponibile
all’organismo (raggiunge la circolazione sistemica) dopo
somministrazione.
Si misura determinando la conc plasmatica di farmaco nel
tempo in un individuo.

L’iniezione intravenosa del farmaco determina

una BIODISPONIBILITA’ del 100%

La biodisponibilità assoluta per una

preparazione farmaceutica viene calcolata
confrontando l’area sotto la curva (AUC)
relativa alla concentrazione plasmatica del
farmaco somministrato endovena o attraverso
altre vie.
 DISTRIBUZIONE

Trasferimento del farmaco dalla circolazione sistemica ai tessuti

Processo attraverso cui il farmaco lascia il torrente circolatorio

ed entra nell’interstizio (liquido extracellulare) e/o
nelle cellule dei tessuti (liquidi intracellulari)

Processo di ripartizione nei diversi compartimenti fluidi corporei

Fattori che influenzano la distribuzione di un farmaco

Dipende da:
1. Proprietà chimico-fisiche del farmaco
2. Differenze tissutali di pH
3. Permeabilità capillare
4. Rapporto flusso sanguigno/massa tissutale
5. Legame proteine plasmatiche e fenomeni di deposito tissutale
6. Meccanismi di trasporto: barriere fisiologiche
 1. PROPRIETÀ CHIMICO-FISICHE DEL FARMACO
Farmaci liposolubili ed elettricamente neutri possono distribuirsi facilmente in tutti i
distretti, generalmente con un meccanismo di diffusione semplice;
farmaci scarsamente liposolubili e/o dotati di carica elettrostatica più o meno forte
penetrano nelle cellule tissutali attraverso processi più complessi, legati alla
permeabilità specifica delle membrane cellulari

legge di Fick
Flusso= (C1-C2) x D x A/d

Flusso velocità del passaggio dal

compartimento 1 al compartimento 2
C1 e C2 concentrazione del farmaco nei
due compartimenti
D coeff di permeabilità
A area della membrana che il Farmaco
deve attraversare
d spessore della membrana da
attraversare
 2. Differenze tissutali di pH

La permeazione di elettroliti deboli dipenderà:

- pka e dal pH (grado di ionizzazione)
- coefficiente ripartizione lipidi/H2O della forma non ionizzata

● Elettroliti deboli nella

forma non ionizzata

Elettroliti forti (sempre in forma ionizzata) non

possono permeare per diffusione passiva!

Farmaco acido sarà concentrato nel compartimento con pH più elevato,

farmaco basico sarà concentrato nel compartimento a pH inferiore
per intrappolamento ionico.
 3. PERMEABILITA’ CAPILLARE

DISCONTINUI o SINUSOIDI (fegato, milza e midollo osseo)

Fessure intra e intercellulari fino a 1 micron
Permeabilità elevata a proteine e grosse molecole

FENESTRATI (glomeruli renali, ghiandole esocrine ed endocrine, mucosa intestinale)

Pori intracellulari 50-60 nm

CONTINUI (cardiaco, scheletrico, cutaneo, connettivo, adiposo, polmonare)

Fessure intercellulari 5 nm
Elevata permeabilità ad acqua e soluti, scarsa alle proteine

ENDOTELIO CONTINUO con GIUNZIONI STRETTE

Barriera ematoencefalica
 DISCONTINUI FENESTRATI CONTINUI ENDOTELIO CONTINUO
(SINUSOIDI) con GIUNZIONI STRETTE

PERMEABILITA’ CAPILLARE

La DISTRIBUZIONE sarà favorita in quei tessuti irrorati da capillari molto permeabili

4. RAPPORTO FLUSSO SANGUIGNO/MASSA TISSUTALE

Distribuzione più rapida in organi molto irrorati come CUORE

FEGATO e RENI

Distribuzione meno rapida in organi/tessuti poco irrorati come

MUSCOLO e TESSUTO ADIPOSO
 PASSAGGIO DAI CAPILLARI AI LIQUIDI INTERSTIZIALI

PLASMA

Organi poco vascolarizzati

(Cellule adipose, tendini, Organi molto vascolarizzati
muscoli, cartilagini) (Cuore, reni, fegato, cervello )

Passaggio del farmaco più rapido

Passaggio del farmaco più lento
anche per la presenza di fenestrazioni
nella parete endoteliale
5. Legame proteine plasmatiche e fenomeni di deposito tissutale
Il farmaco può instaurare legami reversibili di tipo ionico, seguendo la legge di azione di massa
con proteine plasmatiche quali:

F+P FP

Albumina: lega più tenacemente i farmaci acidi che quelli basici (penicillina,
salicilati, warfarin, barbiturici etc.)

1-glicoproteina acida: lega molecole basiche (clorpromazina, nortriptilina etc.)

Lipoproteine  e 

La forma di farmaco farmacologicamente attiva è quella non legata!

Piccole variazioni nella frazione di farmaco legato e libero possono

avere effetti rilevanti sull’effetto del farmaco.
La quantità di farmaco legato dipende da:
 Concentrazione proteine plasmatiche
 Concentrazione farmaco
 Affinità farmaco - proteina

Legato o libero
Alle normali dosi Plateau: saturazione dei siti di legame
terapeutiche i siti di
legame non sono
saturati e la conc del
farmaco legato varia in
modo direttamente
proporzionale con la
conc di farmaco libero. Concentrazione di farmaco totale (mg/L)

N.B. Rapido aumento [F] ematica in forma libera dopo

saturazione delle proteine plasmatiche, se si continua a
somministare farmaco!
 LEGAME DEL FARMACO ALLE PROTEINE PLASMATICHE

Solo la quota libera

Il farmaco legato del farmaco è
non attraversa le biologicamente attiva
membrane

CONSEGUENZE DEL LEGAME FARMACO-PROTEINA PLASMATICA

• Ridotta intensità dell’effetto farmacologico (ritardo nella comparsa dell’effetto)

• Deposito circolante provvisorio (lunga durata d’azione)
• Possibilità di COMPETIZIONE con altri farmaci e comparsa di effetti tossici per
aumentata [F] libero es sulfamidici e fenilbutazone (FANS)/warfarin/ipoglicemizzanti
Farmaci molto legati...

• Legati alle albumine o alle glicoproteine alfa:

– FANS
– Warfarin 99,9% (clearance renale nulla)
– doxiciclina
– furosemide
– chinidina
– diazepam
– propranololo
 LE MOLECOLE DEI FARMACI LEGATE ALLE PROTEINE
PLASMATICHE SONO FARMACOLOGICAMENTE INATTIVE.

SOLO IL FARMACO LIBERO, NON LEGATO, PUÒ AGIRE SUI

SITI BERSAGLIO NEI TESSUTI E PROVOCARE UNA RISPOSTA BIOLOGICA.
Rappresentazione dei compartimenti di distribuzione del farmaco e
legame del farmaco alle proteine plasmatiche ed alle proteine dei
compartimenti extracellulare e cellulare
 SITI DI ACCUMULO
Alcuni farmaci possono accumularsi in tessuti per:
 Legame con proteine tissutali
 Meccanismi di trasporto attivo
 Elevata solubilità nel sito di accumulo es. farmaci molto lipofili, tiopentale,
o contaminanti ambientali si accumulano nel grasso corporeo

SE IL SITO D’ACCUMULO = ORGANO BERSAGLIO

Elevata intensità dell’effetto farmacologico e
potenziale elevata tossicità da sovradosaggio

SE IL SITO D’ACCUMULO  ORGANO BERSAGLIO

Deposito e parziale protezione da tossicità da sovradosaggio.

Possibilità di effetti tossici da necrosi e fibrosi del tessuto deposito
Dai siti di deposito la sostanza viene lentamente rilasciata man
mano che la frazione libera nel plasma si riduce

LUNGA EMIVITA
 Esempi

La clorochina farmaco antimalarico si accumula nelle strutture pigmentarie

dell’occhio: tossicità oculare.

Le tetracicline hanno affinità per il calcio e si accumulano nei denti e nelle ossa.

L’amiodarone antiaritmico si accumula nel fegato e nei polmoni con l’uso cronico
provocando fibrosi polmonare ed epatite.
 6. Meccanismi di trasporto
Passaggio differenziale dei farmaci attraverso barriere fisiologiche
Meccanismo di accesso dei farmaci nel SNC

I capillari del cervello non hanno virtualmente fenestrazioni, sono costituiti da un

endotelio continuo rivestito esternamente dai cosiddetti piedi vascolari degli astrociti

CAPILLARI SNC
Barriera emato-encefalica

CAPILLARI PLESSI CORIOIDEI SNC

Barriera emato-liquorale Barriera liquor-encefalica

Diversità di permeabilità delle tre barriere: diversa [F] nelle varie aree cerebrali
BARRIERA EMATOENCEFALICA (BEE)

Rappresenta un’importante confine tra

periferia e SNC poichè forma una barriera di
permeabilità alla diffusione passiva di
sostanze dal circolo alle varie regioni del
SNC.

Sostanze molto liposolubili attraversano la

BBE per diffusione. La presenza di specifici
trasportatori sulla BEE permette il trasporto
attivo di alcune sostanze polari.
 BARRIERA EMATOENCEFALICA (BEE)

BLE più permeabile

BEL più permeabile

BEE non permeabile

I farmaci idrofili attraversano la BEE solo se compromessa (meningite, stati febbrili),
o mediante trasportatori (es L-dopa) o mediante endocitosi (insulina, fattori di crescita)

L’infiammazione può alterare la permeabilità della BBE. La penicillina può essere

somministrata endovena per trattare la meningite batterica.
 Passaggio differenziale dei farmaci attraverso barriere fisiologiche

Meccanismo di accesso dei farmaci nel SNC

- MOLECOLE POLARI PICCOLE DIMENSIONI

(neurotrasmettitori e loro metaboliti) :Sistemi trasporto selettivi
- IONI (sodio, potassio cloro)
- GLUCOSIO/AMINOACIDI: Sistemi traporto sterospecifici
- FARMACI E XENOBIOTICI: DIFFUSIONE PASSIVA (in funzione di
coefficiente di ripartizione varia il grado di penetrazione nel SNC ed il
tempo di permanenza)

esempio

tiopentale Ridistribuzione e deposito

Rapido

PLASMA MUSCOLO
SNC TESSUTO ADIPOSO
Rapido
 Passaggio differenziale dei farmaci attraverso barriere fisiologiche
BARRIERA PLACENTARE
La placenta è un organo discoidale di origine mista (fetale/materna) deputato agli scambi
metabolici tra madre e feto, che protegge il feto da sostanze nocive presenti nel sangue
materno, ma allo stesso tempo garantisce il passaggio di numerose sostanze nutritive
FETO
Vena Arterie
ombelicale ombelicali
Il sangue materno arriva
alla placenta attraverso le
arterie endometriali e si
allontana attraverso le
vene endometriali.
Va al feto dalla placenta
tramite la vena
ombelicale e verso la
placenta tramite le
arterie ombelicali
Arterie Vena
endometriali endometriale
MADRE
 Rappresenta un filtro Meccanismi di trasporto attivo: sostanze alimentari

molecolare dove sono attivi (zuccheri, vitamine, calcio)

tutti i meccanismi di passaggio Diffusione passiva: gas e farmaci secondo gradiente in

base a coefficiente ripartizione

TOSSICITA’ FETALE DA FARMACI

superamento di barriera placentare e manifestazione di effetti
tossici in funzione di sviluppo fetale e di processi farmacocinetici
Tutti i farmaci che raggiungono un'adeguata concentrazione plasmatica nel
sangue materno possono raggiungere il feto attraverso la placenta.

Passaggio dei farmaci è regolato da:

Legame farmaco - proteine (nel plasma materno, nel plasma fetale)

Velocità di eliminazione dal plasma materno

Peso molecolare della sostanza. Ad esempio, eparina ed insulina non sono in

grado di attraversare la placenta, mentre ampicillina, sulfonamidi,
benzodiazepine, barbiturici, salicilati lidocaina e propranololo la
attraversano rapidamente.
Dopo aver raggiunto il circolo ematico, i farmaci si distribuiscono nei vari
tessuti; il processo prosegue fino al raggiungimento di un "equilibrio di
distribuzione"
 TUTTI QUESTI FATTORI REGOLANO E DETERMINANO IL
VOLUME APPARENTE DI DISTRIBUZIONE

Volume apparente dose

Vd =
di distribuzione Cp0
Concentrazione plasmatica al tempo zero
dopo somministrazione del farmaco

E’ il parametro farmacocinetico che ci informa sulla capacità di

diffusione e penetrazione dei farmaci nei vari organi e tessuti cellulari

Il volume (litri) calcolato dal rapporto tra dose di farmaco somministrata (quantità)
e concentrazione plasmatica misurata (quantità/litro) sarà un volume di
distribuzione apparente Vd, di volta in volta diverso a seconda del coefficiente di
ripartizione del farmaco, del suo legame con le proteine plasmatiche e dell'affinità
per esso di tessuti "deposito".
 Il VOLUME DI DISTRIBUZIONE APPARENTE evidenzia la relazione fra
concentrazione plasmatica e concentrazione “tissutale” dovuta
alla distribuzione

Esempio
D = 10 mg D = 10 mg
Cp = 20 mg/L Cp = 2 mg/L

Vd = D/Cp Vd = D/Cp
10 mg/20 mg L-1 = 0.5 L =500 ml 10 mg/2 mg L-1 = 5 L =5000 ml
Vd dipende dalla distribuzione del farmaco nella FASE ACQUOSA
Volumi di distribuzione dei farmaci in un organismo di 70 kg

Acqua corporea totale

Vd dipende dalla distribuzione del farmaco nella FASE ACQUOSA
L’acqua corporea è ripartita in tre compartimenti principali
Si distinguono tre compartimenti
reali di fluido nell’organismo

VD>14 litri
Es. fenitoina, etanolo

VD<14 litri
Es. gentamicina, carbenicillina,
poco liposolubili
VD<4 litri

Es. eparina

VD>42 litri

I farmaci molto solubili nei lipidi si concentrano

in uno o più tessuti che fungono da deposito. Es
morfina, antidepressivi triciclici, aloperidolo
 Vd= Dose/Cp

A parità di dose somministrata, il Vd di un farmaco sarà tanto

più elevato quanto minore è la sua concentrazione
plasmatica al tempo 0 come conseguenza di una maggiore
DISTRIBUZIONE EXTRAVASCOLARE del farmaco nei tessuti

Indica l’entità della DISTRIBUZIONE ma non dice dove

il farmaco si è distribuito
 I fase distribuzione
II fase eliminazione

Cp al tempo 0 (come
se la distribuzione
fosse istantanea)
L’intensità di una risposta farmacologica dipende dalla concentrazione di
farmaco al sito d’azione e tale concentrazione è in rapporto con il volume
di distribuzione del farmaco.

La BIODISTRIBUZIONE e il Vd dipendono dal volume della fase

acquosa.

Il Volume della fase acquosa può variare in funzione di peso corporeo,

età, sesso, condizioni patologiche

Adulti 58%
Percentuale fase acquosa Obesi 49%
Neonati 70%
Anziani 42%

Maggiore è il volume totale di acqua e maggiormente si distribuirà il farmaco.

 FATTORI FISIOLOGICI NEL NEONATO:
elevata percentuale di acqua corporea (75-
80%) e bassa percentuale di tessuto adiposo
possono influenzare la distribuzione di certi
farmaci

La quantità e la capacità legante dell'albumina

neonatale sono minori rispetto all'adulto e la
quota libera di alcuni farmaci, quali
penicilline, fenitoina, fenobarbitale, può
aumentare predisponendo ad effetti
indesiderati
L’elevata percentuale di acqua nei neonati può aumentare l’efficacia di alcuni
farmaci
FATTORI FISIOLOGICI NELL’ANZIANO: l’acqua corporea totale
diminuisce, mentre la percentuale di tessuto adiposo aumenta.
Minore potere legante delle proteine plasmatiche, ipoalbuminemia

OBESITÀ: diminuisce la percentuale della fase acquosa

Farmaci lipofili possono accumularsi nel tessuto adiposo
provocando inizialmente un ritardo nella comparsa degli
effetti e successivamente un prolungamento dell’azione
farmacologica anche dopo interruzione del trattamento

GRAVIDANZA: Ridotta concentrazione di albumina;

variazione dei volumi dei compartimenti acquosi
(liquido amniotico)
DIFFERENZA TRA SESSO: la diversa composizione

corporea (maggiore quantità di tessuto adiposo nelle

donne) può far variare il Vd; il legame proteico con alfa-1-

glicoproteine è maggiore per gli uomini.

FATTORI PATOLOGICI: modificazione del legame con le proteine

plasmatiche.
Es. Malattie epatiche croniche (cirrosi) e insufficienza  ipo-
albuminemia con diminuzione del legame proteico dei farmaci acidi
fenitoina, sulfamidici, salicilati (rischio di effetti tossici)
METABOLISMO DEI FARMACI
 METABOLISMO DEI FARMACI

I principali sistemi di eliminazione dei farmaci sono rappresentati dall’escrezione urinaria,

biliare e fecale; l’eliminazione attraverso queste vie viene favorita se la sostanza
possiede caratteristiche idrofile. E’ quindi necessario che l’organismo provveda ad una
trasformazione delle molecole lipofile in idrofile modificandone la struttura.

Questo processo di biotrasformazione dei farmaci, è detto METABOLISMO

Reazioni chimiche finalizzate a trasformare le

sostanze estranee in composti più polari e più
idrosolubili, aumentandone l’escrezione.

Il metabolismo può modificare l’attività di un farmaco

 BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Metabolita inattivo
 Farmaco attivo
(caso più frequente)

 Farmaco attivo Metabolita farmacologicamente attivo

CH3-CO-O

idrolisi
esempio

CH3-CO-O
eroina morfina

esempio

Responsabili della lunga emivita

di alcune benzodiazepine
 BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

Metabolita privo di attività farmacologica

 Farmaco attivo
ma dotati di attività tossica

esempio

N-acetilparabenzochinone
imina

Fegato e
tubuli renali
 BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

 Farmaco inattivo Metabolita attivo

(profarmaco)

decarbossilasi
esempio

esterasi
esempio

enalapril enalaprilato

(quinaprilato, fosinoprilato, ramiprilato)

(quinalapril, fosinopril, ramipril)
 Siti di biotrasformazione
La biotrasformazione avviene per VIA ENZIMATICA
I sistemi enzimatici sono localizzati principalmente nel fegato
Anche rene, tratto gastrointestinale, cute e polmoni possiedono
una significativa capacità metabolica

All’interno della cellula la maggiore attività metabolica è localizzata nel:

Reticolo endoplasmatico citoplasma

microsomi
Reazioni di fase II
Reazioni di fase I

Le reazioni di biotrasformazione possono avvenire

anche nei mitocondri o a livello della membrana
nucleare o plasmatica

Le sostanze liposolubili (in grado di permeare più facilmente all’interno della

cellula) sono più soggette a biotrasformazione, le sostanze idrosolubili
vengono almeno parzialmente escrete nelle urine immodificate
 METABOLISMO O BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI
Le biotrasformazioni dei farmaci sono reazioni di tipo enzimatico classificate in:

 Reazioni di fase I cataboliche

Dette anche reazioni di funzionalizzazione perché hanno la finalità di inserire o

di mettere in evidenza nel substrato gruppi funzionali di legame (gruppo –OH,
-SH, -NH2, -COOH) per le successive reazioni di coniugazione.

Reazioni di ossidazione, riduzione, idrolisi, idratazione, detioacetilazione, isomerizzazione

Attraverso le reazioni di fase I, l’attività del farmaco può essere aumentata, ridotta o annullata

 Reazioni di fase II Anaboliche

Dette anche reazioni di coniugazione o di sintesi perché utilizzano i gruppi
funzionali per coniugare il substrato con varie molecole endogene.

Reazioni di glucuronoconiugazione, di solfatazione, di metilazione, di acetilazione, di

coniugazione con aminoacidi, di coniugazione con glutatione, di coniugazione con acidi grassi.

Attraverso le reazioni di fase II, la molecola assume le caratteristiche di idrosolubilità e di

possibile ionizzazione al pH fisiologico dell’organismo utili per accelerarne l’eliminazione.
BIOTRASFORMAZIONI DI FASE I E DI FASE II
 Reazioni enzimatiche di fase I

OSSIDAZIONI
Le reazioni di ossidazione sono catalizzate da ossidasi a funzione mista (sistema enzimatico citocromo
P450 dipendente) localizzate a livello microsomiale nel fegato, rene, polmone e intestino

Provocano l’idrossilazione del substrato per diretta incorporazione di O2

Le reazioni di ossidazione riguardano classi molto estese di composti organici:

Alcoli, aldeidi Acidi

Composti ciclici Composti ciclici idrossilati

Composti solforati Sulfossidi e sulfoni

Amine secondarie e terziare Aldeidi e amine primarie

Esteri Composti dealchilati

Composti conteneti zolfo Sostituzione dello zolfo con ossigeno

 Reazioni enzimatiche di fase I
OSSIDAZIONI
Le reazioni di ossidazione richiedono la presenza di:
 Ossigeno molecolare
 NADPH

 Sistema ossidasico rappresentato da due enzimi accoppiati, la NADPH citocromo P450

reduttasi e il citocromo P450

NADPH citocromo P450 REDUTTASI

CITOCROMO P450 Flavoproteina (con spiccata affinità per il
Emeproteina appartenente cofattore NADPH) capace di trasferire da
ad una super famiglia genica uno a due elettroni al citocromo P450.
con un solo potenziale redox

La presenza dei fosfolipidi è

fondamentale per permettere
sia le reazioni fra i due enzimi
sia l’arrivo del substrato a livello
del sistema enzimatico
 CITOCROMO P450
Il nome di citocromo P450 deriva dal fatto che il citocromo ridotto (Fe2+), legandosi con il
monossido di carbonio, forma un composto rosa (pink, P) che ha un picco di assorbimento della
luce alla lunghezza d’onda di 450nm.
La famiglia del gene P450 (CYP) si è differenziata (in
miliardi di anni) garantendo il metabolismo di un
numero sempre crescente di composti chimici
ambientali, tossine alimentari, farmaci.

Nomenclatura dei citocromi P450

citocromo P450 famiglia

specifico isoenzima
esempio: CYP2D6 (specifico gene)

sub-famiglia

A seconda della somiglianza nella catena di aminoacidi gli isoenzimi sono

raggruppati in famiglie e subfamiglie. Attualmente nell’uomo sono note
18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie e 57 geni codificanti.
Percentuale dei farmaci metabolizzati dagli enzimi
appartenenti alla classe del citocromo P450

CYP2D6 (19%) CYP3A4 (36%,

secondo alcune
stime potrebbero
superare il 50%)
CYP2C19

CYP2C9

CYP1A2

CYP2E1 CYP2A6
CYP2B6
 CICLO DELLA MONOSSIGENASI P450

Il farmaco si lega al
P450 in forma ossidata
In presenza di H+ si
forma H2O, DOH e P450 Fe3+ si riduce a
in forma ossidata Fe2+ acquistando
un elettrone da
NADPH reduttasi

Il P450-DH in presenza di un
elettrone, un H+ e O2 forma un
complesso ossigeno attivo-P450-DH.
L’inserimento degli elettroni fa
passare l’ossigeno molecolare allo
stato di ossigeno attivo (O2-) Rettangoli rosa: Fe ferrico ossidato
Rettangoli blu: Fe ferroso ridotto

FARMACO + O2 + NADPH + H+  FARMACO-OH + H2O + NADP+

L’effetto netto complessivo delle reazioni coinvolte è
il passaggio di un atomo di ossigeno (proveniente
dall’ossigeno molecolare) al farmaco con
formazione di un gruppo idrossilico (DOH)
e la conversione dell’altro atomo di ossigeno in
una molecola di acqua

complesso
ossigeno
attivato-citP450-
farmaco
ALTRE OSSIDASI A FUNZIONE MISTA NON DIPENDENTI DAL CITOCROMO P450

Esistono numerose altre ossidasi a funzione mista, localizzate prevalentemente nella frazione solubile
delle cellule del fegato, del rene e del polmone, che pur essendo principalmente coinvolte nel
metabolismo di composti endogeni, possono ossidare alcuni farmaci.

Le principali sono:

● Alcoldeidrogenasi es. etanolo

● Aldeidodeidrogenasi

● Xantinaossidasi es.azatioprina in 6-mercaptopurina (immunosoppressore)

Sono localizzate nei mitocondri; sono deputate al
monoaminossidasi metabolismo delle catecolamine endogene e
amine esogene (tiramina)
● Aminossidasi

Sono deputate alla metabolizzazione delle

diaminossidasi
diamine endogene (istamina)
 AMINOSSIDASI A FUNZIONE MISTA

Monossigenasi flavina dipendente (FMO) richiede NADPH come cofattore

E’ un enzima presente nel fegato e nei polmoni; non è indotto da sostanze esogene ma
regolato da ormoni steroidei (testosterone e progesterone)

Permette la trasformazione di:

Amine secondarie idrossilamine

Potenzialmente tossiche
Idrazine Idrazine monosostituite
 Reazioni enzimatiche di fase I
RIDUZIONI
A livello dei microsomi epatici sono presenti anche attività biotrasformative di tipo riduttivo.

Queste reazioni richiedono NADPH ma, diversamente da quello che accade per le ossidasi, vengono inibite
dall’ossigeno. In tale processo di biotrasformazione, i substrati possono accettare uno o entrambi gli
elettroni che vengono trasferiti nella catena ossidoriduttiva del citocromo P450, ma non l’ossigeno.

Al processo riduttivo partecipano sia la NADPH citocromo P450 reduttasi sia il citocromo P450.

I principali substrati sono i nitroderivati e gli azocomposti:

OH O Cl OH O Cl
O2N CH CH NH C CH HO2N
2N CH CH NH C CH
CH2OH Cl CH2OH Cl
cloramfenicolo cloramfenicolo

Numerosi nitro composti vengono ridotti a derivati aminici, che a loro volta
possono essere ossidati a metaboliti N-idrossilati con caratteristiche tossiche
 Reazioni enzimatiche di fase I
IDROLISI

 Esterasi e amidasi

Catalizzano l’idrolisi degli esteri e delle amidi; oltre ad essere localizzati nel reticolo
endoplasmatico di fegato, intestino e altri tessuti, sono presenti anche nel plasma.

Acetilcolinesterasi Procaina
L’idrolisi delle amidi è generalmente una reazione
Procainamide
più lenta rispetto all’idrolisi degli esteri
 Epossido idrolasi
Sono enzimi di detossificazione, idrolizzano gli ossidi ciclici reattivi prodotti dalle
reazioni di ossidazione mediate dal citocromo P450.

Alcune sostanze possono essere attivate

Benzoapirene 7,8 ossido diolo Epossido resistente all’epossido idrolasi

(cancerogeno)

 Proteasi e peptidasi
Degradano proteine e peptidi; prevalentemente presenti nella secrezione dello stomaco
 Reazioni enzimatiche di fase II

Sono delle reazioni di biosintesi per mezzo delle quali un composto estraneo o un metabolita derivato
dalle reazioni di fase I si lega, di solito covalentemente, con una molecola endogena (cofattore)
mediante i gruppi funzionali –OH, -COOH, -NH2 e –SH, dando luogo ad un prodotto coniugato.

Tali reazioni richiedono

energia che viene utilizzata
per attivare i cofattori ad
intermedi ad alta energia
Consumo di ATP
Ruolo del contenuto di ATP tissutale
nella biodisponibilità dei cofattori

Le reazioni di fase II sono relativamente numerose e coinvolgono diversi enzimi.

I substrati sono trasformati in prodotti coniugati inattivi più idrosolubili e più
ionizzabili al pH fisiologico

Prodotti più facilmente eliminabili attraverso la bile e le urine

 Reazioni enzimatiche di fase II
GLICURONOCONIUGAZIONI
Le reazioni di glicuronoconiugazione sono le più importanti fra le reazioni di coniugazione
per numerosità dei substrati e dei relativi gruppi funzionali sui quali agiscono e per la elevata
disponibilità del cofattore coinvolto (l’acido uridindifosfoglicuronico)

Enzima localizzato nel reticolo Gli altri enzimi

endoplasmatico di numerosi della fase II sono
citosolici
tessuti (fegato, rene, intestino,
cute, cervello, milza). Sono note 11
isoforme.

Lunga emivita

O-glicuronidi Substrato per le -glicuronidasi Circolo

prodotte dalla flora batterica intestinale Farmaco enteroepatico
S-glicuronidi
N-glicuronidi libero
Idrolisi
tossicità
Diversi coniugati idrofili di farmaci (particolamente i glucuronidi) vengono concentrati nella bile
e immessi nell’intestino dove vengono solitamente idrolizzati, rilasciando di nuovo il farmaco
libero attivo che può essere riassorbito e il ciclo può ripetersi (circolo entero-epatico).
Il risultato è la formazione di una riserva di farmaco ricircolante, prolungandone l’azione.
 Reazioni enzimatiche di fase II
SOLFATAZIONI
Importanti vie di coniugazione che trasferiscono il solfato inorganico ai gruppi idrossilici
presenti su FENOLI, ALCOOLI dando luogo a dei solfati esterificati o a dei solfati eterei.

Il cofattore di queste reazioni è il PAPS:

Deriva dalla cisteina

La reazione di solfatazione richiede la presenza di solfotransferasi, enzimi solubili presenti nel citosol
di alcuni organi quali fegato, rene, intestino, polmone.

Fenolo-, alcool- arilamino- solfotransferasi

Vari
isoenzimi
Solfotranseferasi degli steroidi
 Reazioni enzimatiche di fase II
METILAZIONI

Sono reazioni indirizzate alla metabolizzazione di composti endogeni nel fegato (COMT); tuttavia
alcuni farmaci possono essere metilati da metiltransferasi non specifiche che si ritrovano nei polmoni e
in altri tessuti.
Trasferimento di un CH3- all’O di alcooli, all’N di amine e allo S di tioli

CH3

Metiltransferasi
Substrato + Substrato +

Donatore di CH3

Le reazioni di metilazione tendono a mascherare i gruppi

funzionali dei substrati, diminuendone la idrosolubilità

Sono reazioni che non favoriscono la escrezione dei farmaci

 Reazioni enzimatiche di fase II

ACETILAZIONI
Rappresentano la più importante via di biotrasformazione per le arilamine. Richiedono come
cofattore l’acetil coenzima A.

NH2 NH-COCH3
Acetil-CoA CoA-SH
Tali reazioni possono
anche mascherare i
N-acetiltransferasi gruppi funzionali e
portare ad N-acetil
derivati meno
idrosolubili

Acetil-CoA CoA-SH
Es. N-acetilderivati dei
sulfamidici precipitano
N-acetiltransferasi NH-COCH3 nei tubuli renali

isoniazide

substrati
Amine primarie aromatiche,
idrazine, idrazidi, sulfonamidi,
N-acetiltransferasi
Enzima citosolico per cui è oggi noto
un polimorfismo genetico (acetilatori

amine primarie alifatiche rapidi/acetilatori lenti)

 Reazioni enzimatiche di fase II

CONIUGAZIONE CON AMINOACIDI

Tali reazioni richiedono la presenza del CoA. A differenza di quanto accade per le altre
coniugazioni, in questo caso è la stessa sostanza e non il cofattore endogeno ad essere attivato.

Gli acidi carbossilici esogeni possono formare dei derivati con il CoA e reagire
con amine endogene per formare dei coniugati.

COOH CO-S-CoA Ambedue gli

CoA-ligasi ATP dipendente enzimi coinvolti
1) substrato CoASH substrato
+ sono presenti
nella matrice
CO-S-CoA CO-aminoacido dei mitocondri
N-aciltransferasi epatici e renali
2) substrato + aminoacidi substrato

Glicina, glutamina,
ornitina, arginina,
taurina
 Reazioni enzimatiche di fase II

CONIUGAZIONE CON GLUTATIONE

Il glutatione è un tripeptide formato da:

E’ considerato uno dei composti dell’organismo ad azione protettiva più importanti. Il gruppo
sulfidrilico nucleofilo reagisce con composti elettrofili potenzialmente tossici (prodotti spesso
dalle reazioni di fase I).

substrato + glutatione substrato glutatione

Glutatione-S-transferasi

Epossidi, alo-alcani, nitro- I composti coniugati possono

alcani, alcheni, composti essere o escreti direttamente nelle
urine e nella bile o subire ulteriori
alo- e nitro-aromatici
processi metabolici
Es. paracetamolo

Si conoscono 20 isoenzimi; sono localizzati sia nel

citoplasma (attività fino a 40 volte superiore) sia nel
reticolo endoplasmatico.
Sono enzimi ubiquitari con massima attività nei
testicoli, fegato, intestino, rene e surrene.
Significato attribuibile alle fasi del metabolismo
 METABOLISMO DI PRIMO PASSAGGIO EPATICO
(presistemico)

Alcuni farmaci vengono metabolizzati nel fegato dall’intestino in modo così

efficiente che la quantità che raggiunge il circolo sistemico risulta
considerevolmente inferiore a quella assorbita dopo somministrazione per via
orale.

Il risultato è una scarsa biodisponibilità del farmaco anche quando il farmaco

è ben assorbito dall’intestino.

Svantaggi:
sono necessarie dosi maggiori di farmaco per somministrazione orale rispetto
alla via parenterale.

si verificano marcate variazioni individuali nell’entità del metabolismo di primo

passaggio di alcuni farmaci.

Esempi di farmaci: aspirina, nitroglicerina, levodopa, lidocaina, verapamil, metoprololo, morfina

 FATTORI CHE INFLUENZANO IL METABOLISMO DEI FARMACI

 Genetici
 Ambientali
 Dietetici
 Farmacologici (interazioni)
 Patologici
 Legati all’età
 Legati al sesso
Questi fattori sono importanti perchè determinano,
insieme alle differenze farmacodinamiche, le
variazioni inter-individuali nella risposta ai farmaci
in quanto influenzano:

• Efficienza e velocità delle reazioni metaboliche

• Emivita dei farmaci
• Azione e durata degli effetti farmacologici
• Comparsa di effetti collaterali e tossici
 Es. Emivita di diazepam e
fenobarbital aumentata

Es. Sindrome del bambino grigio

(cianosi) per ridotta
glucuronoconiugazione di
cloramfenicolo
INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI
Carbamazepina
 Riduzione del tempo di dimezzamento

T½: tempo necessario perché la concentrazione

plasmatica si riduca della metà
Induzione enzimatica da sostanze naturali
(Bioflavonoidi)
Es. Inibizione enzimatica da succo di pompelmo – Inibizione CYP 3A4
Inibizione enzimatica da sostanze naturali
Negli ultimi anni l’interesse del mondo scientifico verso gli isoenzimi del citocromo P450 é aumentato notevolmente,
mentre si veniva progressivamente chiarendo il loro ruolo nelle interazioni farmacologiche, nella tossicità dei farmaci e
nella formazione di metaboliti carcinogeni. In particolare, l’attenzione nei confronti delle interazioni farmacologiche
che coinvolgono gli isoenzimi del CYP450 è stata notevolmente rafforzata dalle direttive della Food and Drug
Administration (FDA), che nel 1997 per questa ragione ha sospeso la terfenadina (Seldane®), profarmaco
antistaminico dal mercato farmaceutico. Il metabolismo della terfenadina é catalizzato da un isoenzima, il CYP3A4,
che può essere inibito da farmaci di comune impiego quali eritromicina o ketoconazolo. L’inibizione del metabolismo
della terfenadina determina un aumento delle concentrazioni plasmatiche del farmaco che può provocare aritmie.
Secondo i dati pubblicati dalla FDA, fino ad oggi la tossicità da terfenadina può essere correlata a 396 decessi. In
particolare sono stati segnalati 39 casi di torsades de pointes, 145 casi di allungamento dell’intervallo QTc e 207 casi di
arresto cardiaco.

Ancora, l’8 Giugno 1998 la Roche ha stabilito il ritiro dal mercato farmaceutico del mibefradil (Posicor®), nuovo
farmaco calcio-antagonista, in seguito alle crescenti evidenze riguardanti l’ampio spettro di interazioni (molte delle
quali con farmaci comunemente utilizzati per il trattamento di patologie cardiovascolari), e dopo solo un anno dalla sua
introduzione in Europa e negli USA. E’ stato chiarito che il mibefradil inibiva l’attività del CYP3A4, una delle più
rappresentate isoforme del citocromo P450 ( ~ 30%) determinando quindi un pericoloso aumento delle concentrazioni
plasmatiche di tutti quei farmaci che vengono metabolizzati da questo enzima. Le conseguenze sono state ancora più
gravi con quei composti caratterizzati da un ristretto indice terapeutico, quali ciclosporina e tacrolimus.

www.farmacovigilanza.org
Disciplina che studia come il corredo genetico degli individui influenza l’azione
dei farmaci sia di natura farmacodinamica che farmacocinetica

ma anche i bersagli dei farmaci

e fallimenti terapeutici
 POLIMORFISMO GENETICO
I geni che codificano per gli enzimi deputati al metabolismo dei farmaci (e in generale geni che
determinano la risposta ai farmaci) possono presentare varianti alleliche nella popolazione, cioè,
in altri termini, essere polimorfici

 Carattere ereditabile stabile che si presenta in >1%

della popolazione e non coinvolge geni coinvolti in
funzioni vitali

 Dovuto a sostituzioni di singole basi, inserzioni e

delezioni ed a variazioni nel numero di tandem repeats

 Il tipo più comune sono i Single Nucleotide

Polimorphisms (SNPs), polimorfismi a nucleotidi singoli

Il profilo genetico di un individuo determina sia le caratteristiche dei bersagli dei farmaci che delle
proteine coinvolte nel processo del loro assorbimento e metabolismo

Variabilità della risposta dei pazienti ai

trattamenti farmacologici FARMACOGENETICA
 FARMACOGENETICA dei CITOCROMI P450

Poor metabolizers
Metabolizzatori deboli Manca l’enzima funzionante

Eterozigoti portatori di un allele mutato

Intermediary metabolizers o
Metabolizzatori intermedi Portatori di 2 alleli con attività ridotta

4 fenotipi

Extensive metabolizers Portatori di 2 alleli con attività normale

Metabolizzatori estensivi (pazienti di riferimento)

Ultrarapid metabolizers
Metabolizzatori ultrarapidi
portatori di più copie del gene
(duplicazione del gene o del cromosoma)
Esempio di polimorfismo: MANCANZA O DUPLICAZIONE DI CYP2D6
Polimorfismo del gene che codifica per diidropirimidina deidrogenasi: scarsa
biotrasformazione inattivante di 5-fluorouracile (antitumorale): gravi effetti tossici
tra cui attacchi epilettici, microcefalia e ritardo mentale in età pediatrica.

Mutazioni nel gene che codifica per l’enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi:

rischio di anemia emolitica con clorochina, sulfamidici, cloramfenicolo, chinidina
per mancata produzione di NADPH e GSH.
Esempio di polimorfismo genetico negli enzimi del metabolismo
Farmacogenetica della N-acetiltrasferasi 2 (NAT2)

acetilatori lenti: incidenza maggiore di neuropatia periferica determinata dall’isoniazide stessa

acetilatori veloci: incidenza maggiore di epatotossicità dovuta dalla conversione dell’acetilato ad

acetilidrazina
GENETING TESTING Pharmacogenetics explores the genome-based variations among
individuals in response to therapeutics.
Understanding the role of genetic polymorphisms in drug
response may augment drug efficacy and reduce adverse
effects by tailoring medication use to a patient’s genetic
makeup.
Determining the genetic variant of the THIOPURINE S-
METHYLTRANSFERASE (TPMT) in patients with leukemia,
autoimmune disorders and organ transplant recipients who are treated
with MERCAPTOPURINE and thioguanine is recommended for
clinical practice, because patients with specific variants of this enzyme
are in a higher risk of drug-induced MYELOSUPPRESSION. As
adverse drug responses to mercaptopurine and thioguanine can be
fatal, there has been significant attention focused on the use of
genetic testing before therapy so that the drug dose can be
adjusted in the patients at risk.

Another example is testing for variation in CYP2C9 before the use of

the anticoagulant WARFARIN for risk assessment. This drug requires
careful dosing and close follow-up because of risk of BLEEDING,
which is significantly associated with genetic variability in CYP2C9
(low functioning).
LE PROMESSE DELLA FARMACOGENETICA
 Esempi di variazioni genetiche nei bersagli dell’azione dei farmaci

Polimorfismo del gene che codifica per il recettore b2 adrenergico bersaglio di farmaci
antiasmatici (es. salbutamolo broncodilatatore): ridotta sensibilità all’azione
broncodilatatrice di agonisti e risposta meno efficace.

Am J Pharmacogenomics. 2003;3(3):173-9. Links

Mutations in cardiac sodium channels: clinical implications. Liu H, Clancy C,
Cormier J, Kass R.
Department of Pharmacology, College of Physicians and Surgeons,
Columbia University, New York, New York 10032, USA.

Polimorfismo del gene che codifica per la subunità MiRP1 del canale del K+ cardiaco
Ikr: maggiore affinità verso bloccanti dei canali con rischio di aritmie (sindrome del QT
lungo).
Altri esempi di geni polimorfi coinvolti nella variazione della risposta ai
farmaci dovuta ad alterazione del recettore o dei modulatori

v
 ELIMINAZIONE DEI FARMACI

L’eliminazione di un farmaco avviene per escrezione del

farmaco immodificato o dei suoi metaboliti
 ESCREZIONE URINARIA
Rappresenta la principale via di eliminazione dei farmaci
Tre diversi meccanismi possono essere implicati nel
processo di eliminazione renale dei farmaci:

1. Filtrazione glomerulare
2. Riassorbimento tubulare per diffusione passiva Riassorbimento
3. Secrezione tubulare attiva tubulare passivo

Filtrazione
glomerulare

Secrezione
attiva
 ESCREZIONE URINARIA

1. FILTRAZIONE GLOMERULARE
 I capillari glomerulari sono caratterizzati da una permeabilità
particolarmente elevata

 Circa il 20% del sangue che arriva al rene viene filtrato a livello
glomerulare

 Capillari endotelio sono fenestrati con pori di ~ 40 Å; è

possibile il passaggio di sostanze idrofile con PM < 60.000 D, cioè
la maggior parte dei farmaci in forma libera

 Le proteine plasmatiche (es. albumina PM 68kD) NON

vengono filtrate

Condizioni per il passaggio: Farmaco in FORMA LIBERA

Velocità: Gradiente di concentrazione farmaco nel plasma e nel filtrato glomerulare

Flusso ematico renale
 ESCREZIONE URINARIA

2. RIASSORBIMENTO TUBULARE

Dopo essere stato filtrato, il farmaco

può subire un processo di
riassorbimento tubulare che segue i
principi della DIFFUSIONE PASSIVA

Farmaco
fortemente lipofilo Completamente riassorbito

Farmaco Non subirà processi di riassorbimento e

idrosolubile potrà essere eliminato con le urine
(carico)

Presupposto fondamentale perché un farmaco possa essere eliminato per via

renale, è che esso abbia un certo grado di idrosolubilità
 ESCREZIONE URINARIA
2. RIASSORBIMENTO TUBULARE
Ruolo del pH urinario: influenza il grado di ionizzazione del farmaco e quindi l’escrezione renale
La maggior parte dei farmaci sono degli elettroliti deboli.
In condizione fisiologiche (pH urinario= 5.5-6.0) sarà favorita l’eliminazione dei
farmaci debolmente basici che si troveranno in uno stato di maggiore
dissociazione e quindi di minore riassorbibilità
pH acido
Acidi deboli: sono in forma indissociata e quindi il gradiente è favorevole
alla diffusione dall’urina al plasma (riassorbimento)

Basi deboli: sono in forma protonata e quindi il gradiente è favorevole alla

diffusione dal plasma all’urina (eliminazione)

N.B. Possibilità di modificare l’escrezione urinaria di un farmaco modificando

il pH urinario

Es.: Alcalinizzazione urina con bicarbonato: Aumento escrezione urinaria salicilati e

barbiturici (acidi)
Acidificazione urina con cloruro di ammonio: Aumento escrezione farmaci basici amfetamine

Es. di farmaci escreti immodificati nelle urine perché non inattivati dal metabolismo e
molto polari: digossina e antibiotici aminoglicosidici.
Dovrebbero essere usati con cautela negli individui con funzionalità renale compromessa.
 ESCREZIONE URINARIA
3. SECREZIONE TUBULARE ATTIVA

Alla quota eliminata per filtrazione glomerulare si potrà aggiungere una quota eliminata
per secrezione tubulare attiva, processo che, avvenendo contro gradiente di
concentrazione, richiede la presenza di un trasportatore con consumo di energia

Trasporto attivo mediato da carrier specifici

Anioni: acidi organici (penicillina, probenecid, aspirina, metaboliti sulfo- o glicuro-coniug
sostanza endogena: acido urico
Cationi: basi organiche (TEA, tiamina, amiloride, atropina, morfina)
basi endogene: colina, istamina

• Saturabili
• Soggetti a competizione (sostanze di simile carica possono competere per il legame
con il carrier es. Probenecid/penicillina e probenecid/acido urico)
• Sistemi bidirezionali di trasporto:
Sostanze esogene (farmaci): SECRETI
Sostanze endogene (Acido urico): trasporto bidirezionale
 L’eliminazione di farmaci attraverso il rene è quantificata dalla clearance renale

CLEARANCE URINARIA (ml/min):

Volume di plasma contenente la quantità di farmaco eliminato con l’urina
nell’unità di tempo, compresa tra 0-650 ml/min

La clearance di una certa sostanza x può essere calcolata misurando la velocità di

produzione di urina (Vu, flusso urinario), la concentrazione della sostanza x nell'urina
(Ux) e la concentrazione della sostanza x nel plasma (Px) tramite la formula:

Clearance glomerulare: misurata in riferimento alla clearance di creatinina ed

inulina = 125 ml/min
0 = completo riassorbimento tubulare
~125 = filtrazione glomerulare, né secrezione né riassorbimento
< 125 = ultrafiltrazione + riassorbimento
> 125 = ultrafiltrazione + secrezione
Sulla clearance di una sostanza influisce molto il comportamento che questa
ha rispetto ai fenomeni di filtrazione, riassorbimento e secrezione.

Fattori che influenzano clearance renale:

• assenza di legame con proteine plasmatiche,

• elevata idrofilia,
• grado di ionizzazione,
• sistemi di trasporto attivo tubulare
 ESCREZIONE EPATICA
Il fegato svolge due funzioni principali sui farmaci:
metabolismo ed escrezione

Alcuni metaboliti sono escreti attivamente nella bile che è la

fonte più importante da cui provengono xenobiotici e metaboliti
eliminati con le feci

I farmaci liposolubili sono escreti mediante un processo di

diffusione passiva, mentre i farmaci idrosolubili richiedono la
presenza di un trasportatore (per Acidi organici, Basi organiche,
Sostanze neutre)

L’escrezione biliare ha particolare importanza per i farmaci somministrati per os (effetto di

primo passaggio o eliminazione presistemica) es. propanololo

Possibilità di riassorbimento a livello intestinale e formazione

del CIRCOLO ENTEROEPATICO: Sostanze coniugate (soprattutto glucuronidi), immesse
nell’intestino con la bile, vengono idrolizzate da enzimi prodotti dalla flora batterica intestinale e
riassorbite con prolungamento dell’attività farmacologica
 ALTRE VIE DI ELIMINAZIONE

VIA POLMONARE

Per farmaci gassosi o volatili, passaggio per diffusione passiva

Eliminazione influenzata da: Ventilazione, Flusso ematico, Solubilità plasmatica

VIA CUTANEA
Attraverso sudore, sebo, capelli, peli, cellule epidermiche

SALIVA

Per farmaci basici poiché il pH=6.2,

LATTE

Diffusione semplice (molecole non ionizzate)

Rischio tossicologico
Il pH 6.5 determina la presenza nel latte di molecole basiche per neonato
Sostanze liposolubili trattenute dai lipidi presenti nel latte