LIPIDI PT.

I lipidi biologici sono molecole che hanno la caratteristica comune di

essere insolubili in acqua, ma solubili in solventi organici. A differenza
delle proteine e dei carboidrati, i lipidi non formano polimeri. Le funzioni
biologiche dei lipidi sono molto diverse. Principalmente, sono molecole
combustibili, ovvero molecole che possono produrre tanta energia se
sottoposto ad ossidazione: hanno quindi una funzione di riserva
energetica. I lipidi fungono anche da messaggeri intra/extracellulari e
sono i principali componenti strutturali delle membrane cellulari.
Formano un rivestimento protettivo per alcuni animali, l’uomo compreso,
che costituisce un isolante termico. Altri lipidi svolgono ruoli cruciali come
agenti emulsificanti del tratto intestinale o come ormoni. Gli acidi grassi
liberi mettono in gioco gli elettroni nei processi ossidativi.
CLASSIFICAZIONE:
• ACIDI GRASSI
•STEROIDI e STEROLI
• LIPIDI DI MEMBRANA

→ ACIDI GRASSI: I lipidi sono composti derivati dagli acidi grassi che,
a loro volta, derivano dagli idrocarburi. Sono costituiti da catene
idrocarburiche (carbonio + idrogeno) che terminano con un acido
carbossilico. Si differenziano tra loro per la lunghezza e per la presenza o
meno di uno o più doppi legami: un acido grasso si dice insaturo quando
presenta uno o più doppi legami e saturo quando è privo di doppi legami.
Gli acidi grassi più comuni e più importanti sono il C16 (acido palmitico,
saturo) e il C18 (acido oleico, con un doppio legame
• LIPIDI DI RISERVA

I lipidi più semplici costruiti a partire dagli acidi grassi sono i trigliceridi
(TAG). I trigliceridi sono composta da tre acidi grassi, legati con legame
estere ai gruppi ossidrilici di una molecola di glicerolo. Quelli che
contengono lo stesso tipo di acido grasso in tutte e tre le posizioni sono
detti semplici, mentre quelli che contengono due o più acidi grassi diversi
sono detti misti.
Più del 40% dell’energia richiesta giornalmente è fornita dai trigliceridi
assunti con la dieta i quali rappresentano il materiale lipidico di riserva per
eccellenza, immagazzinato negli adipociti e sono formati da 3 molecole di
acidi grassi e 1 molecola di glicerolo.
I trigliceridi devono essere ingeriti con l’alimentazione ma devono essere
combinati con acqua e quindi intervengono quelli che sono i Sali biliari
introdotti dalla cistifellea che legano i trigliceridi formando delle strutture
che vengono definite “micelle”. All’interno delle micelle possiamo trovate
le lipasi ovvero delle proteine solubili in acqua, che andranno ad interagire
con il legame estere del trigliceride scindendolo nelle sue 2 componenti
ovvero Acidi Grassi e Glicerolo i quali entrano poi all’interno degli
enterociti dove vengono riconvertiti in trigliceridi.
I trigliceridi devono raggiungere il tessuto adiposo e quindi vengono
incorporati con specifiche proteine (apolipoproteine) e colesterolo
formando i chilomicroni (lipoproteine). I chilomicroni trasportano i
trigliceridi dall’intestino al tessuto adiposo, attraverso il sistema linfatico e
il flusso ematico. Arrivati in prossimità della cellula, le apolipoproteine
vengono riconosciute e chilomicroni verranno bloccati, permettendo
l’entrata dei trigliceridi negli adipociti, per essere immagazzinati sotto
forma di goccioline lipidiche.

Alcune cellule specializzate prive di organelli, gli ADIPOCITI,

conservano grandi quantità di trigliceridi sotto forma di grandi gocce che
riempiono interamente la cellula.
Gli adipociti contengono delle lipasi, enzimi che catalizzano l’idrolisi dei
Trigliceridi a livello del legame estere, rilasciando acidi grassi che sono
poi trasportanti nei siti dove vi è bisogno d’energia. Vi sono due vantaggi
principali a usare i trigliceridi come molecole di riserva: In primo luogo,
gli atomi di carbonio degli acidi grassi sono più ridotti di quelli degli
zuccheri e l’ossidazione dei trigliceridi rende una quantità di energia
doppia. In secondo luogo, poiché i trigliceridi sono idrofobici e non
idratati: gli organismi che conservano energia sotto forma di grassi non
devono trasportare peso extra di acqua dovuto all’idratazione.

• LIPIDI DI MEMBRANA
La membrana cellulare è costituita da un doppio strato lipidico, in cui i
lipidi di membrana sono detti anfipatici: un’estremità della molecola è
idrofila mentre l’altra è idrofobica. I lipidi di membrana comprendono:
→ FOSFOLIPIDI: Un fosfolipide è costituito da due catene di acidi
grassi unite a due dei tre atomi di carbonio di una molecola di glicerolo. Le
catene di acidi grassi formano la porzione apolare e idrofobica del
fosfolipide. Legato al terzo carbonio del glicerolo vi è un gruppo fosfato
carico negativamente e idrofilico il quale a sua volta è legato ad un gruppo
organico polare e idrofilico che è la colina. I fosfolipidi presentano una
testa polare (idrofila) ed una coda apolare (idrofobica).
I fosfolipidi si differenziano in due classi: sfingomieline (derivante dalla
sfingosina fosfato), fosfogliceridi (derivante dal glicerofosfato).

• I FOSFOGLICERIDI: Si ottengono attraverso l’esterificazione del

glicerofosfato con 2 molecole di acido grasso formando così gli acidi
fosfatidici, se poi l’acido fosforico dell’acido fosfatidico viene esterificato
con la colina si ottengono le lecitine, mentre se l’acido fosforico dell’acido
fosfatidico viene esterificato con la serina si ottengono le cefaline
• SFINGOMIELINE: Si ottengono quando il residuo dell’acido fosforico
della sfigosina fosfato esterifica la colina, mentre il gruppo amminico
forma un legame ammidico con il gruppo carbossilico di una molecola di
acido grasso. Esse contengono fosfocolina o fosfoetano Jammina come
testa polare, per cui possono essere classificate fra i glicerofosfolipidi
come fosfolipidi. Le sfingomieline banno proprietà generali e struttura
tridimensionale simili a quelle della fosfatidilcolina e non hanno una carica
netta nella loro testa polare. Le sfingomieline sono presenti nella
membrana plasmatica delle cellule animali e sono abbondanti nella
mielina, una guaina membranosa che circonda e isola gli assoni di alcuni
neuroni, da cui il nome di "sfingomieline.
Nei GLICEROFOSFOLIPIDI (sono lipidi di membrana, in cui due acidi
grassi sono legati con legame estere al primo e al secondo atomo di
carbonio del glicerolo, mentre un gruppo molto polare, o carico, è legato
tramite un legame fosfodiestere al terzo atomo di carbonio) la testa è
formata da glicerolo, che lega al C3 un gruppo fosfato a cui va a legarsi
una molecola polare (alcol), mentre la coda è costituita da due acidi
grassi. La testa polare è legata alla coda apolare tramite un ponte
fosfodiestere. I glicerofosfolipidi prendono il nome dal composto
precursore, l'acido fosfatidico, a seconda della natura del gruppo alcolico
della testa polare. Per esempio, la fosfatidilcolina e la
fosfatidiletanolammina contengono la colina e l'etanolammina come teste
polari.
I GALATTOLIPIDI è un altro gruppo di lipidi in cui in cui uno o due
residui di galattosio sono uniti da un legame glicosidico al C-3 di un 1,2-
diacilglicerolo. I galattolipidi sono localizzati nelle membrane dei tilacoidi
(membrane interne) dei cloroplasti e costituiscono dal 70% all’80% dei
lipidi totali di membrana di una pianta vascolare. Essi sono quindi tra i
lipidi di membrana più abbondanti nella biosfera.
Gli SFINGOLIPIDI hanno una testa polare e due code non polari ma, a
differenza dei glicerofosfolipidi e dei galattolipidi, non contengono
glicerolo. Gli sfingolipidi sono composti da una molecola di sfingosina,
un amminoalcol a catena lunga, detto anche 4-sfingenina, o da un suo
derivato, da una molecola di acido grasso a catena lunga e da una testa
polare alcolica unita in alcuni casi da un legame glicosidico, in altri da un
ponte fosfodiestere.
I gangliosidi, gli sfingolipidi più complessi, hanno teste polari formate da
oligosaccaridi complessi, che terminano con uno o più residui di acido N-
acetilneuramminico (Neu5Ac), un acido sialico (spesso detto
semplicemente "acido sialico"). L’acido sialico fornisce ai gangliosidi una
carica negativa a pH 7,0 che li distingue dai globosidi. I gangliosidi con un
solo residuo di acido sialico appartengono alla serie GM (M sta per
"mono·'lt); quelli con due residui di acido sialico appartengono alla serie
GD (D sta per "di-") e cosi via (GT, tre residui di acido sialico; GQ,
quattro).

→ Gli STEROLI sono una classe di composti organici di natura

lipidica che rappresentano un sottogruppo degli Steroidi. Negli organismi
animali gli steroli svolgono un ruolo di prima importanza per un’ampia
serie di funzioni che vanno dall’assorbimento dei nutrienti al corretto
funzionamento delle membrane cellulari, oltre a svolgere funzioni
indispensabili legate al sistema endocrino.
Lo sterolo principale è il colesterolo.

→ Gli STEROIDI sono un vastissimo gruppo di sostanze naturali

lipidiche caratterizzate da un nucleo chiamato sterano al quale sono unite
una o più catene laterale.

Il COLESTEROLO è considerato a tutti gli effetti un lipide ed è una

molecola anfipatica: presenta una testa polare (-OH) e un corpo
idrocarburico non polare, costituito dal nucleo steroideo (4 anelli) e catena
lineare che contano 27 atomi di carbonio. Il gruppo ossidrilico si associa
con le teste idrofiliche dei fosfolipidi e la rimanente parte della molecola di
colesterolo, idrofobica, si incastra tra le catene idrocarburiche degli acidi
grassi. Il colesterolo Può essere considerato a tutti gli effetti come un
grasso prodotto dal nostro corpo o proveniente dai cibi che viene veicolato
dal sangue per raggiungere le cellule e avvolgerle e proteggerle con una
specie di manto protettivo per donare loro tutto ciò che gli è necessario.
Il colesterolo può essere di due tipi: HDL che è il colesterolo buono e che
fornisce le cellule del grasso di cui hanno bisogno, e le LDL che è il
colesterolo cattivo che si attacca alle pareti delle arterie e che si accumula
ostruendo il regolare passaggio del sangue portando ad infarto o anche
ictus.
Il colesterolo è un elemento molto importante perché contribuisce alla
formazione delle membrane, ne regola la fluidità ed è precursore della
vitamina D; è importante per la formazione dei Sali biliari che vanno a
emulsionare gli acidi ingeriti. Gli ACIDI BILIARI sono derivati polari del
colesterolo e agiscono da detergenti nell'intestino, emulsionando i grassi
della dieta per renderli più accessibili all'azione digestiva delle lipasi.

• BIOSINTESI DEL COLESTEROLO: La sintesi del colesterolo, o più

propriamente biosintesi del colesterolo, è il processo biologico messo in
atto dall'organismo umano per produrre molecole di colesterolo.
La sintesi del colesterolo è quindi il meccanismo da cui deriva il
cosiddetto colesterolo endogeno, ossia la quota di colesterolo presente
nell'organismo umano non introdotta attraverso i cibi.
Il colesterolo si forma a partire dall'acetil-CoA, come gli acidi grassi a
catena lunga. La sintesi si svolge in quattro tappe:
1. PRIMA TAPPA: La prima tappa della biosintesi del colesterolo
produce l'intermedio mevalonato. Due molecole di acetil-CoA
condensano formando acetoacetil-CoA che a sua volta reagisce con una
terza molecola di acetil-CoA per generare il composto a sei atomi di
carbonio beta-idrossi-beta-metilglutaril-CoA (HMG-CoA). Queste
due prime reazioni sono catalizzate dalla acetil-CoA acetiltrasferasi e
 dalla HMG-CoA sintasi, rispettivamente.
Successivamente si ha la conversione del beta-idrossi-beta-metilglutaril
CoA in Mevelonato. L’enzima che catalizza questa reazione è il beta-
idrossi-beta-metilglutaril-CoA reduttasi (l’enzima di controllo della via
biosintetica) utilizzando due NADPH. Questa è la tappa limitante e
regolata della biosintesi del colesterolo.

2. SECONDA TAPPA: Il mevelonato verrà attivato attraverso l’aggiunta

di 2 gruppi fosfato proveniente dall’ATP e si formerà l’isopentenil
pirofosfato (unità isoprenica) con il consumo di 3 molecole di ATP.
Questa è la prima unità isoprenica attivata, necessaria per la sintesi del
colesterolo. L’isomerizzazione del Δ3 -isopentenil pirofosfato genera
una seconda unità isoprenica attivata, il dimetilallil pirofosfato che è la
seconda unità isoprenica.

3. TERZA TAPPA: Avviene una condensazione TESTA-CODA tra

queste unità isopreniche che vanno a formare vari intermedi quindi
avvengono in realtà due condensazioni testa-coda una formando il
geranil pirofosfato e l’altra tra geranil-pirofosfato e isopentenil
pirofosfato formando il farnesil pirofosfato. Successivamente avviene
una condensazione TESTA-TESTA tra 2 molecole di farnesil
pirofosfato formando lo SQUALENE (un triterpene formato da 30
atomi di C). Lo squalene a differenza del colesterolo non è ciclico.

4. QUARTA TAPPA: Lo squalene poi reagisce con una molecola di

ossigeno molecolare, si chiuderanno gli anelli dello squalene e si ha la
conversione delle molecole di Squalene in molecole di Colesterolo.

I livelli di colesterolo devono essere mantenuti costanti a livello

dell’organismo e questo può avvenire o attraverso la dieta in quanto il
colesterolo è presente negli alimenti di origine animale oppure deve essere
sintetizzato. La biosintesi giornaliera di colesterolo è intorno a 1 grammo
al giorno.
Nel caso in cui noi avessimo assunto un’alta dose di colesterolo attraverso
l’alimentazione, la via di biosintesi viene inibita.

REGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI DEL COLESTEROLO

L’enzima di controllo della biosintesi del colesterolo è il beta-idrossi-
beta-metilglutarill-CoA reduttasi che va a formare il Mevalonato; è una
regolazione di tipo trascrizionale: Il gene che regola l’HMG-CoA reduttasi
viene stimolato di più. I 2 geni sono la SRE B1E per i trigliceridi, e la SRE
BP2 per la biosintesi del colesterolo e delle LdL
Abbiamo diversi tipi di regolazione:
• REGOLAZIONE A BREVE TERMINE: Attraverso la fosforilazione,
ed è negativa nel senso che viene attivata quando i livelli energetici ovvero
l’ATP è bassa, oppure i livelli di AMP sono alti. Quindi non c’è bisogno di
impegnare energie nella sintesi del colesterolo e viene inibita l’HMG-CoA
reduttasi attraverso un processo di fosforilazione la quale viene catalizzata
dalla protein-chinasi AMP dipendente.
• REGOLAZIONE A LUNGO TERMINE: Avviene Attraverso la
proteolisi dell’enzima HMG-CoA reduttasi quando la concentrazione di
colesterolo è già alta e la proteolisi viene regolata dall’HMG-CoA
reduttasi stessa in quanto riconosce le alte concentrazioni di Mevalonato
quindi riconosce che non c’è bisogno di altro colesterolo e va a degradare
il Mevalonato in eccesso. L’azione della proteolisi agisce nella parte
interna del reticolo endoplasmatico dell’HMG-CoA reduttasi in quanto
esiste una parte che rimane nel reticolo endoplasmatico e una parte
citosolica.

→ LE LIPOPROTEINE
Le lipoproteine (o lipoprotidi) sono macromolecole derivanti dalla
combinazione di una proteina con lipidi di varia natura: colesterolo, esteri
del colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi. Le sostanze grasse, insolubili in
ambiente acquoso, possono infatti essere trasportate nel torrente ematico
soltanto se legate a specifiche lipoproteine.
I chilomicroni sono le lipoproteine più grandi e le meno dense, in quanto
contengono un'elevata proporzione di triacigliceroli. Derivano
dall’associazione di apoliproteine e colesterolo in quanto essi verranno
trasferiti dall’intestino al tessuto adiposo dove le apoliproteine verranno
rilasciate mentre i chilomicroni verranno degradati per favorire l’accumulo
dei trigliceridi all’interno di cellule adipose che fungono da riserva
energetica.
Essi sono sintetizzati nel reticolo endoplasmatico liscio degli enterociti
(le cellule epiteliali che rivestono l'intestino tenue, a partire dai grassi
introdotti con la dieta) dai quali fuoriescono per entrare nel circolo
linfatico e successivamente in quello ematico. Dopo aver distribuito il loro
contenuto lipidico ai vari tessuti, i chilomicroni vengono convogliati al
fegato che provvede a distruggere il loro involucro proteico e a riciclare i
residui lipidici racchiusi al loro interno.
Le "rimanenze" di chilomicroni, particelle ormai prive di triacilgliceroli
ma contenenti ancora colesterolo, apoE e apoB-48, arrivano attraverso il
flusso sanguigno al fegato. Le rimanenze di chilomicroni all’interno del
fegato rilasciano il colesterolo e vengono degradate nei lisosomi. Questa
via, che trasferisce il colesterolo introdotto con la dieta al fegato, è la Via
esogena.
Quando la dieta contiene più acidi grassi e colesterolo di quanto non sia
immediatamente necessario come combustibile metabolico o come
precursore di altre molecole, i chilomicroni vengono convertiti in
triacilgliceroli e trasferiti a specifiche apolipoproteine, formando le
lipoproteine a bassissima densità (VLDL).
Le VLDL sono sintetizzate dagli epatociti e trasportate attraverso il sangue
dal fegato al muscolo e al tessuto adiposo. Quando il livello di insulina è
elevato, come dopo un pasto, la funzione delle VLDL consiste
principalmente nel trasferire i lipidi introdotti con la dieta al tessuto
adiposo per il loro immagazzinamento e conservazione. Nello stato di
digiuno tra i pasti, invece, gli acidi grassi utilizzati nel fegato per produrre
le VLDL provengono principalmente dal tessuto adiposo.
La perdita di triacilgliceroli converte le VLDL in lipoproteine a bassa
densità (LDL). Le LDL sono molto ricche di colesterolo e di esteri del
colesterolo e l'apoB-100 è la loro principale apolipoproteina. Esse
trasportano il colesterolo ai tessuti periferici (extraepatici, come il
muscolo, le ghiandole surrenali e il tessuto adiposo) che possiedono
specifici recettori per le LDL che riconoscono l'apoB-100 e mediano
l'assunzione del colesterolo e dei suoi esteri. Le LDL trasportano anche il
colesterolo ai macrofagi, talvolta trasformandoli in cellule schiumose.
Le LDL che non sono state utilizzate dai tessuti e dalle cellule periferiche
ritornano al fegato e vengono assorbite tramite i recettori delle LDL
presenti sulla membrana plasmatica dell'epatocita.
Questa via, che va dalla formazione delle VIDL nel fegato al ritorno delle
LDL sempre al fegato, è la via endogena del metabolismo e del trasporto
del colesterolo.
Il QUARTO TIPO DI LIPOPROTEINA è la lipoproteina ad alta densità
(HDL), ha origine nel fegato e nell'intestino tenue sotto forma di piccole
particelle ricche di proteine, contenenti quantità limitate di colesterolo e la
loro funzione è quella di trasportare il colesterolo ai tessuti periferici.
Le HDL contengono principalmente apolipoproteine apoA-1 e altre
apolipoproteine, e anche l'enzima lecitina-colesterolo aciltrasferasi
(LCAT), che catalizza la formazione di esteri del colesterolo utilizzando
lecitina (fosfatidilcolina) e colesterolo.
L'enzima LCAT è presente sulla superficie delle HDL appena formate e
converte il colesterolo e la fosfatidilcolina delle rimanenze di chilomicroni
e di VIDL incontrate nel circolo sanguigno in esteri del colesterolo.
Le HDL che si stanno formando possono incorporare colesterolo anche
dalle cellule extraepatiche ricche di colesterolo (compresi i macrofagi e le
cellule schiumose che possono essersi formate, vedi più avanti). e Le HDL
mature ritornano poi al fegato, dove il colesterolo viene scaricato tramite il
recettore di scambio SR-BI. (J) Alcuni esteri del colesterolo delle HDL
possono essere trasferiti anche alle LDL mediante la proteina che
trasferisce gli esteri del colesterolo.
Le HDL hanno un ruolo fondamentale nella via del trasporto inverso del
colesterolo, riducendo il danno potenziale che deriva dalla formazione
delle cellule schiumose. Le HDL impoverite (con basso contenuto di
colesterolo) assumono il colesterolo conservato all'interno dei tessuti
extraepatici (comprese le cellule schiumose presenti nel sito in cui si
stanno formando le placche) e lo trasportano al fegato. Nell'uscita del
colesterolo dalle cellule sono coinvolti due trasportatori che possiedono un
dominio che lega l'ATP (ABC). In questo processo, l'apoA-1 interagisce
con il trasportatore ABC (ABCA1) in una cellula ricca di colesterolo.
L’ABCA1 trasporta un carico dicolesterolo dall'interno della cellula alla
superficie esterna della membrana plasmatica, dove l'apoA-I senza lipidi o
povera di lipidi lo raccoglie e lo trasporta al fegato. Un altro trasportatore
ABC (l'ABCG1) interagisce con le HDL mature facilitando lo spostamento
del colesterolo dall'interno della cellula alle HDL. Questo efflusso è
particolarmente critico quando coinvolge il trasporto inverso del
colesterolo dalle cellule schiumose presenti nei siti di formazione delle
placche che si formano nei vasi sanguigni degli individui che soffrono di
patologi.e cardiovascolari. ~ I livelli di HDL sono molto bassi in individui
con deficienza familiare di HDL, e quasi nulli nella malattia di Tangier