BENZODIAZEPINE

R
1
9 O
N
8 2

R' 7 N 4
6 5

R''
 Recettore GABAA: Siti di legame

Siti del GABA: interfaccia tra le subunità α e β

Sito di legame delle BDZ: interfaccia tra le subunità α e γ
Recettore GABAA: Sito di legame BZD
A pharmacophore model of the benzodiazepine binding site on
the GABAA receptor.[120] White sticks represent the carbon
atoms of the benzodiazepine diazepam, while green represents
carbon atoms of the nonbenzodiazepine CGS-9896. Red and
blue sticks are oxygen and nitrogen atoms that are present in
both structures. The red spheres labeled H1 and H2/A3 are,
respectively, hydrogen bond donating and accepting sites in the
receptor, while L1, L2, and L3 denote lipophilic binding sites
Schematic diagram of the (α1)2(β2)2(γ2)
GABAA receptor complex that depicts the
five-protein subunits that form the receptor,
the chloride (Cl-) ion channel pore at the
center, the two GABA active binding sites
at the α1 and β2 interfaces and the
benzodiazepine (BZD) allosteric binding
site at the α1 and γ2 interface
 Le benzodiazepine sono relativamente
sicure poiche’la dose letale e’ piu’ di
1000 volte piu’ grande della dose
terapeutica usuale

Morfina

Clorpromazina

Fenobarbitale

Diazepam

0 20 40 1000

Dose letale
Rapporto=
Dose efficace
 Benzodiazepine: conformazione 3D
O H
N
H

Cl N

a b
Benzodiazepine: Tautomeria

Clonazepam
 Recettore GABAA : Benzodiazepine. Proprietà
Le benzodiazepine modulano il legame del GABA

Agonisti (modulatori allosterici positivi)

Potenziano l’azione del GABA, determinando, nella curva dose risposta del
GABA, uno spostamento parallelo a sinistra;
Agiscono aumentando la frequenza di apertura del canale
Effetti: Sedativo-inotici;
Ansiolitici;
Anticonvulsivanti;
Miorilassanti.

Agonisti inversi (modulatori allosterici negativi)

Riducono l’azione del GABA (proconvulsivanti, ansiogeni)

Antagonisti:
Occupano il recettore ma sono privi di attività intrinseca. Oltre che come tool
farmacologico trovano applicazione nel trattamento dell’overdose da benzodiazepine
Metabolismo DELLE BENZODIAZEPINE
Imidazenil
Agonista parziale
Strutture non Benzodiazepiniche.

Composti che interagiscono con il recettore per le benzodiazepine non hanno

struttura benzodiazepinica

N N
CH3 Cl
N N
H3C Cl

O O

N CH3 N C3H7
H3C C3H7

Zolpidem Stilnox
Alpidem (Ananxyl)
ipnotico
Ansiolitico
Imidazopiridina α1
imidazopiridina α3 selettiva
 agonisti inversi (modulatori allosterici negativi)
Importanza clinica: nulla se non selettivi, nel trattamento dei deficit cognitivi e della
memoria se selettivi (verso la subunità a5)

Non selettivi

-carboline Benzodiazepine Pirazolochinoline

O
O N
H3CO O
O N

H3CO N
N
N CH3
H N3
O

DMCM Ro 15-4513 CGS 8216

 Recettore del GABA Canale del Cloruro
+ +
RECETTORE
VUOTO

- -
Recettore Benzodiazepine

GABA
-
+ + Cl
+ +
RECETTORE
CON GABA

- - - - -
Cl
Benzodiazepina

+ + + GABA + + +
RECETTORE
CON GABA E
BDZ
- -
Cl Cl - - -
Cl -
 Melatonina (1958)

a, b c

a: Arilalchil ammine- N-acetiltransferasi

b: 5-idrossiindolo-O-metiltransferasi
c: 6-idrossi metilazione

• Sintetizzata durante la notte (ormone dell’oscurità) dalla ghiandola pineale

• La sintesi è regolata dal nucleo suprachiasmico (SCN)
• Rapidamente metabolizzata nel fegato (t1/2=10’)
• Non sono note forme di deposito: i livelli di melatonina nel sangue riflettono quelli della
produzione di melatonina
• Funzioni: 1) Regolazione dei ritmi circandiani
2) Immunostimolante (proprietà antitumorali ?)
3) Antiossidante (scavanger di radicali liberi)
 Melatonina: SAR

Fondamentale per l’attività agonista (H:

Tollerati gruppi alchilici con
diminuzione dell’attività di 1000v)
dimensioni minori di C3H7
(2° punto farmacoforico)

Fondamentale la funzione ammidica

(3° punto farmacoforico)

Tollerati Alogeni
Gli alogeni in 2 aumentano l’affinità
Gli anelli aromatici i aumentano l’affinità
(4° punto farmacoforico)

La funzione indolica non è fondamentale

per l’affinità ed attività : è importante la
presenza di un sistema aromatico
(1° punto farmacoforico)
Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Diazepam (Valium®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Diazepam (Valium®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Diazepam (Valium®)
Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Triazolam (Halcion®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Triazolam (Halcion®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Lorazepam (Ativan®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Lorazepam (Ativan®)
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Bromozepam
 Sintesi delle Benzodiazepine
Sintesi del Brotizolam