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Peduzzi E.

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Marzo_2021

Nome botanico:
Humulus lupulus L.

Famiglia:
Cannabaceae

Habitat:
tutta l'Europa e il Nord America. Attualmente coltivato anche in Australia e in Sud America.Il
Luppolo (Humulus lupulus) è una vite rampicante appartenente al genere Humulus nella famiglia
Cannabaceae, ordine Urticacales. I tassonomisti più anziani includevano i generi Humulus nella
famiglia dei gelso (Moraceae). Il nome del genere Humulus ha la sua origine nel termine slavo per
il Luppolo, “chmele”, successivamente latinizzato. Il nome della specie “lupulus” è un diminutivo
derivato dal latino lupus, (il lupo) derivante dall’abitudine della pianta di arrampicarsi su altre
piante come un lupo fa con le pecore. [60] Il suo nome comune inglese “Hop” è derivato
dall'anglo-sassone “hoppan” (salire) [25] Il Luppolo è una pianta perenne dioica originaria
dell’Emisfero-Nord. Per fattori climatici il Luppolo cresce solo a determinate latitudini (da 38º a 51º
di latitudine). Questo spiega perché la coltivazione del Luppolo in Nord America è sviluppata
principalmente in aree come l'Oregon e Washington. Sebbene la California settentrionale abbia
una storia di coltivazione del Luppolo (ad esempio, Hopland, CA), oggi le 3 regioni importanti sono
l'Idaho con il 10%, l'Oregon con il 15% e Washington con il 75% del raccolto annuale. In Europa, il
Luppolo è coltivato in Germania, Gran Bretagna, Polonia e Repubblica Ceca. In cresce in alcune
aree della Cina e in misura limitata in Giappone. Per l'emisfero sud, coltivazione del Luppolo
avviene in Australia dal 37º al 43º e in Nuova Zelanda da 41º a 42º di latitudine. [53]

Parte utilizzata:
strobilus, flos (gli strobili sono le infiorescenze femminili)

Forme farmaceutiche:
estratto secco nebulizzato e titolato in flavonoidi totali min. 4% e in olio essenziale min. 0,3%
(Farmacopea Francese X), la cui dose giornaliera va da 10 a 13 mg/kg, suddivisi in due
somministrazioni preferibilmente lontano dai pasti.

Claim ministeriale italiano:

strobilus: Rilassamento (sonno; in caso di stress). Funzione digestiva. [68]

Usi prevalenti

Il luppolo viene tradizionalmente impiegato come integrazione coadiuvante sedativa a livello del
sistema nervoso centrale infatti è un buon equilibratore nervoso per diversi stati di angoscia;
tradizionalmente ed attualmente il Luppolo viene utilizzato come integrazione coadiuvante
specifica a favore della durata e della qualità del sonno. [68] Il luppolo viene tradizionalmente
impiegato come coadiuvante equilibratore dei processi digestivi. [47,107]

Composizione chimica: [53]

Negli strobili maturi del Luppolo sono stati identificati terpeni, acidi amari e calconi ed una
rilevante quantità di flavonoli glicosidi (kaempferolo, quercetina, quercitrina, rutina) [85] e catechine
(catechina gallato, epicatechina gallato); [38] nell’olio essenziale (0,3–1,0% del peso degli strobili)
si trovano numerosissimi componenti terpenoidi principalmente: cariofillene, farnesene e umulene
(sesquiterpeni) e mircene (monoterpene). [62,28] Gli acidi amari (5–20% del peso degli strobili)
sono principalmente il floroglucinolo; gli acidi principali sono invece : l'umulone (35-70% degli
acidi totali),il cohumulone (20–65%) e l’adhumulone (10-15%),il lupulone (30-55% degli acidi
totali), colupulone e adlupulone; negli strobili del Luppolo si ritrovano anche acidi amari minori
rappresentati da postumulone / postlupulone, prehumulone / prelupulone, adprehumulone. [115]
Gli acidi sono i composti cruciali per la qualità del Luppolo utilizzato nell'industria della birra,
contribuendo alla stabilità della schiuma oltre ad esercitare un'azione antibatterica. Ad alto valore
di pH e ad alta temperatura, gli acidi isomerizzano nei corrispondenti iso-acidi che sono più solubili
e più amari dei composti da cui derivano. Pertanto sono principalmente responsabili per il tipico
sapore amaro della birra, oltre a suscitare una schiuma stabilizzante e a possedere proprietà
antibatteriche. [106] Oltre all'olio essenziale e agli acidi amari, negli strobili del Luppolo sono stati
identificatii prenilflavonoidi di cui il composto più importante è il calcone xantumolo (XH) (fino
all'1% in coni di Luppolo secco, che può essere convertito in prenilflavanone isoxantumolo (IX) in
conseguenza del trattamento termico e all’ aumento del valore del pH. [96, 97,98] Quindi IX è il
principale prenilflavonoide presente nella birra. Anche altri calconi, che si trovano in
concentrazioni 10-100 volte inferiori a quella di XH, isomerizzano ai corrispondenti flavanoni. Un
calcone denominato xanthogalenolo (XG) è stato identificato solo in alcune varietà di Luppolo che
crescono in Nord America o in Asia orientale. [99]

Uso storico e tradizionale [53]

Humulus lupulus è stato menzionato per la prima volta dal naturalista Plinio il Vecchio (23–79
d.C.) che descrisse l'uso dei giovani germogli come ortaggi da parte dei romani. [39] Le foglie e le
teste dei fiori sono state utilizzate per produrre una tinta marrone fine. [39] I fiori sono una fonte
naturale di aromi alimentari per cereali, spezie, salse, tabacco e altre bevande alcoliche della birra.
[6,7] La parte fibrosa degli steli, in modo simile alla canapa (Cannabis sativa), sono stati utilizzati
nella fabbricazione di un tipo grossolano di tessuto. [39] Il Luppolo veniva usato soprattutto in
oriente nei profumi, in creme e lozioni per la pelle. [57] A differenza di altre piante medicinali
impiegate per l’agitazione ed il sonno, es. Valeriana officinalis, nella Medicina fitoterapica europea
il Luppolo ha una storia meno antica infatti in Europa vi sono stati solo pochi singoli ritrovamenti
di Humulus lupulus di epoca preistorica, mentre vi è un maggiore numero di numero di siti e di
quantità di reperti di epoca altomedievale. [53,115] L'uso storico del Luppolo ha principalmente
origine nelle antiche tecniche di aromatizzazione e conservazione della birra nel Medio Evo
durante il quale l’uso medicinale non era molto diffuso, tuttavia in quel periodo una prima
osservazione sulle proprietà sedative del Luppolo fu riportata da Hildegard von Bingen, nota
tedesca badessa tedesca , erborista e autrice (1098–1179), che scriveva in “Physica”, un testo
sulle osservazioni della natura e delle creature e delle loro virtù, che il Luppolo “aumenta la
malinconia negli uomini " e che l’amarezza del Luppolo “respinge la decomposizione delle
bevande e aumenta la durata di conservazione”. [77] Per le proprietà antimicrobiche e il suo
gusto, in Germania dall'XI secolo in poi, il Luppolo ha sostituito tutte le altre sostanze (Myrica
burrasca) che erano precedentemente utilizzate per migliorare il gusto e aumentare il tempo di
conservazione della birra. [12] Il Reinheitsgebot (la legge tedesca sulla purezza della birra) nel
1516, affermava che la birra, oltre al lievito, poteva essere prodotta solo con malto, Luppolo e
acqua. Queste proprietà vantaggiose del Luppolo (nella produzione della birra), ne portarono ad
un riconoscimento e una distribuzione più diffusi anche per gli usi medicinali. Secondo Wiesner
(1883), le cosiddette “birre alle erbe” furono prodotte dal 1300-1500; in questi preparati la birra
fungeva da base per l’aggiunta di piante con a scopo medicinale [12] Paracelso (1493–1541)
impiegava il Luppolo come un aiuto digestivo e Matthiolus (1501–1577) ne ha menzionato il suo
effetto diuretico e coleretico tuttavia questi autori non hanno specificato la parte della pianta usata.
Bock (1498–1554) e Lonicerus (1528– 1586) lodavano l'uso dei giovani germogli di Luppolo per
“pulire il sangue, il fegato e la milza”. [60,12] L'uso dei fiori di Luppolo è stato descritto da Hecker
nel 1814, che ha menzionato il suo forte effetto tonico come un amaro (Amarum) e annota il suo
effetto calmante senza avere forti effetti sul sonno). Clarus (1864) usò i fiori femminili per curare
l'anoressia dovuta a gastrite e insonnia. Altri autori dell'epoca, tra cui Osiander (1824), Stephenson
e Churchill (1834), Maton (1860), hanno invece studiato le proprietà di promozione del sonno
degli strobili del Luppolo. [53,60] Nella storia uno dei pazienti più importanti trattati con il Luppolo è
stato Giorgio III, re del Regno Unito (1738–1820), che veniva tenuto adagiato su cuscini pieni di
Luppolo per calmarlo come anche successivamente consigliato dal medico Kahnt (1905), nel suo
libro sulla fitoterapia, che prescriveva l'uso di cuscini di Luppolo, tè di Luppolo o estratti di Luppolo
per la gestione dei disturbi del sonno associati a disturbi nervosi; [48,105] si credeva che il
Luppolo agisse attraverso il suo odore forte e pesante che causava sonnolenza. [91] Il
supplemento al New Dispensatory di Edimburgo (1829) afferma che gli abitanti di Londra erano
meno soggetti a calcoli vescicali da quando erano stati abituati ad aggiungere il Luppolo alla loro
birra. [23] Altri usi storici del Luppolo includono la preparazione di rimedi contro la caduta dei
capelli. Si credeva che lavare la testa con la birra aumentasse la crescita dei capelli. [12] Secondo
una nota personale di Madaus (1938), un infuso preparato con Luppolo è un prodotto ideale per la
cura dei capelli [60] e Braungart (1906) che cita Strufs, consiglia di lavare quotidianamente i
capelli con un prodotto appena preparato a base di te di Luppolo per prevenire la caduta dei
capelli, così come, secondo Herzfeld, si diceva che l'olio di Luppolo ridonasse la bellezza anche ai
calvi favorendo la crescita di capelli pieni. Purtroppo, gli autori non forniscono dettagli sulla
formulazioni utilizzate. [12] Nel 1400 era diffusa l’abitudine di fare il bagno in fanghi freddi di birra,
che contenevano circa il 30% di estratti di Luppolo per un effetto ringiovanente generale e il re
Venceslao IV (re di Boemia e Germania) nel 1406 permise l’inserimento del simbolo del cono di
Luppolo nel mantello dei birrai in riconoscimento agli effetti di ringiovanimento effetti del bagno nei
fanghi freddi nei birrifici. [32] Anche in altre culture non europee il Luppolo è stato impiegato per
scopi medicinali. Per esempio, nel mondo arabo, il medico siriano Mesue the Younger († 1015)
scrisse che il Luppolo “aiuta nella purificazione del sangue, aiuta a ridurre febbre e a spurgare la
bile gialla” e che possiede proprietà antiinfiammatorie. [6,12,5] Avicenna (980-1037) descrisse il
Luppolo come nel suo libro al-Qanun fi ’l-tibb. [3] e Ibn-Al Baitar (1188-1248), scienziato arabo,
botanico, farmacista, e medico, descrisse le proprietà digestive e calmanti del Luppolo. [5] Nelle
medicine tradizionali nordamericane, i Cherokee usavano il Luppolo come sedativo,
antireumatico, analgesico, ausilio ginecologico per problemi al seno e all'utero e nei reni e nelle
vie urinarie per i calcoli ed infiammazione. [42] I Delaware utilizzavano il Luppolo contro il mal
d'orecchi e il mal di denti. I Navajo lo usavano per la tosse e freddo, e i Dakota per la guarigione
delle ferite e contro i disturbi del tratto gastrointestinale. I Delaware e i Fox lo usavano
abitualmente per il rilassamento e come aiuto per il sonno. [70] Nella Medicina indiano-
ayurvedica, il Luppolo è stato raccomandato per l’irrequietezza associata a tensione nervosa, mal
di testa e indigestione; [19] in queste culture mediche le azioni medicinali riferite al Luppolo sono
quelle sedative, ipnotiche e antibatteriche. [51] Secondo una ricerca sulle piante medicinali
utilizzate in diversi paesi, commissionata dall'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) nel
1978, l'uso del Luppolo è stato riscontrato anche in Asia nel Cina, Giappone e Corea. [80] Nella
medicina tradizionale cinese si usa il Luppolo per curare insonnia, irrequietezza, dispepsia e
mancanza di appetito. Gli estratti alcolici di Luppolo sono stati utilizzati per scopi medicinali in
Cina per il trattamento lebbra, tubercolosi polmonare, dissenteria batterica acuta, silicosi e
asbestosi con esiti positivi. [25] Per via topica il Luppolo veniva usato per trattare le ulcere crurali e
le lesioni della pelle e per alleviare gli spasmi muscolari e il dolore ai nervi. [57,103] In
aromaterapia il Luppolo è stato utilizzato per la cura della pelle, le condizioni respiratorie,
nervosismo, dolore ai nervi e condizioni legate allo stress. [57] Il comitato per i medicinali a base di
erbe (HMPC) del l'Agenzia europea per i medicinali (EMEA) (2007) dichiara l’uso tradizionale di
Humulus lupulus (flos) per alleviare sintomi lievi di stress mentale e insonnia. La Commissione
tedesca E e l’European Scientific Cooperative Phytotherapy (ESCOP, 2003) ha approvato il
Luppolo come trattamento per l'eccitabilità, i disturbi dell'umore (irrequietezza, ansia) e disturbi del
sonno. [8]

Farmacologia [53]
L'uso tradizionale del Luppolo come blando sedativo è nato dall'osservazione di sonnolenza e
stanchezza nei raccoglitori di Luppolo, apparentemente a causa del trasferimento di resina di
Luppolo dalle loro mani alla bocca. [102] Numerosi studi dimostrano che i preparativi a base di
Luppolo esercitano un'attività di tipo sedativo in rane, piccioni, topi, pesci rossi e carpe dorate.
[17] Già tra la fine del 1800 ed il 1974 sono stati condotti sugli animali numerosi studi che sono
omogeneamente concordi nell’indicare il possibile effetto tranquillizzante del Luppolo.
[22,93,92,84,40] Uno studio nel ratto nel 1974 ha concluso che la somministrazione
intraperitoneale di un estratto di Luppolo mostrava una significativa diminuzione dell'attività
spontanea, [13] ma in questi primi studi non è emerso nessun effetto sedativo specifico.Tuttavia,
nel 1983 è stato isolato dal Luppolo un alcol volatile, 2-metil-3-buten-2-olo (dimetilvinil carbinolo)
che si crede possa spiegare almeno una parte delle proprietà sedative della pianta. [43] La
quantità di questa sostanza aumenta durante lo stoccaggio. [44] e può essere un prodotto di
degradazione degli acidi amari del Luppolo e può formarsi anche dopo l'ingestione. [109] Pur in
presenza di conclusioni promettenti i ricercatori sono stati molto cauti nell’indicare la rilevanza
clinica dei risultati dei loro studi sugli animali. [108] Il fatto che questi effetti siano stati osservati
quasi esclusivamente attraverso iniezione intraperitoneale pone un problema di determinazione di
biodisponibilità. [13,58] Recenti esperimenti in vitro sull’ attività sedativa ha indicato che il Luppolo
agisce con attività sul recettore della melatonina che, come noto, è l’ormone secreto dalla
ghiandola pineale negli esseri umani, e attraverso il legame al suo recettore, è responsabile del
mantenimento diurno del ritmo circadiano nei vertebrati. [1] E’ stato dimostrato che gli estratti di
Luppolo hanno avuto significativi effetti ipotermici in vivo nei topi analogamente alla melatonina. e
questo effetto è stato antagonizzato con luzindole, che è l'antagonista competitivo del recettore
della melatonina. I dati suggeriscono che i potenziali effetti di induzione del sonno degli estratti di
Luppolo sono possibilmente mediati centralmente attraverso l'attivazione dei recettori della
melatonina. [16] Altre ricerche in vitro e in vivo indicano il coinvolgimento del recettore GABA-A.La
frazione contenente i beta-acidi di un estratto lipofilo di Luppolo è stata studiata in una saggio di
legame al recettore delle benzodiazepine. I beta-acidi del Luppolo hanno influenzato il plateau
delle correnti GABA in modo dose dipendente senza mediare questo effetto tramite il recettore
delle benzodiazepine. [114] Un altro studio ha esaminato gli effetti della birra, degli oli di Luppolo e
di altre componenti come le fragranze, sulla risposta GABA-A utilizzando un sistema di
espressione degli ovociti e un metodo elettrofisiologico. L’alfa-umulene e il micene contenuti negli
oli hanno determinato solo un piccolo potenziamento della risposta del recettore GABA-A.
Tuttavia, questi composti non hanno funzionato come agonisti. Più pronunciati invece sono stati gli
effetti delle fragranze, che hanno causato un potenziamento della risposta del recettore GABA-A.
[2] Nei topi l'attività sedativa del Luppolo potrebbe essere attribuita agli acidi alfa-amari come
costituenti più attivi; gli acidi beta-amari e l’olio volatile contribuiscono alla maggiore attività degli
estratti etanolici (CO2) del Luppolo; in questo studio è stata osservata una riduzione della attività
locomotrice spontanea, un aumento del tempo di sonno indotto dalla ketamina, una riduzione
della temperatura corporea; questi effetti confermano così un effetto sedativo centrale. [88]
Gli estratti di Luppolo contenenti flavanoli prenilati come 8-PN e calconi come xantumolo hanno il
potenziale di inibire alcuni enzimi del citocromo P450, in particolare i membri della famiglia CYP2C
e CYP1A2. Se gli integratori alimentari di Luppolo vengono co-somministrati con agenti terapeutici
che sono substrati per questi enzimi, esiste il potenziale per interazioni farmaco-botaniche che
potrebbero includere un'emivita del farmaco prolungata e concentrazioni sieriche elevate. Sarebbe
necessaria una valutazione clinica per determinare la rilevanza clinica di questi risultati in vitro.
[113] Il composto 8-PN somministrato per via orale viene prontamente assorbito dall'intestino, ma
la biodisponibilità viene ridotta in modo significativo dal metabolismo intestinale ed epatico per cui
comunemente negli estratti interi di Luppolo non può esercitare azioni simil fitoestrogeniche. [74]

Razionali d’azione sul sonno e sedativi [53]

La Lupulina è uno dei componenti più conosciuti e studiati per le proprietà medicinali del Luppolo
e specificatamente per la sua capacità di indurre il sonno. La lupulina, la sottile sostanza resinosa
gialla secreta da fiori femminili del Luppolo, è stata isolata per la prima volta dal farmacista
francese Planche nel 1813. [32] Esistono anche studi fitochimici sistematici sulla Lupulina nel Stati
Uniti già nel 1820; Ely Ives (1779 - 1861) un medico americano descrisse nella sua esperienza
professionale che il Luppolo spesso induce il sonno e "calma la grande irritazione nervosa". [49]
Planche ne elogiava l'aroma, tonico e le virtù narcotiche (favorisce il sonno) e ne descriveva la
frequente capacità di indurre il sonno e placare l'eccesso di nervosismo e irritazione, ma senza
causare costipazione. [23] rappresentando in quell’epoca una soluzione vantaggiosa rispetto al
trattamento efficace con oppio (il lattice essiccato di Papaver somniferum, Papaveraceae). La
lupulina fresca è costituita da vari composti, principalmente acidi amari , oli volatili e polifenoli.
L'odore aromatico degli strobili del Luppolo è dovuto ad un olio volatile, presente circa nel 0,3-
1,0%. Composti attivi ritenuti responsabili della sua effetti medicinali includono il 15-30% di resine
come humulone, lupulone e i derivati (2-metil-3-butenolo), tannini e flavonoidi, nonché oli
essenziali (costituenti mircene, alfa-umulene e beta-cariofillene e farnesene). [81] Nonostante le
prime e promettenti osservazioni di Ives, negli anni successivi è stato pubblicato poco materiale di
valore sugli effetti pro-sonno del Luppolo che però è stato costantemente impiegato in
combinazione con altre fitomedicine che favoriscono il sonno. In quantità di 0,3 g (fino a 1 g) più
volte al giorno, la Lupulina è stata utilizzata contro l'incontinenza, per ridurre il desiderio sessuale
(anafrodisiaco) e trattare irritabilità eccessiva, l’eretismo genitale, il nervosismo, l'emicrania e la
lentezza della digestione. [30] Monografie positive per il Luppolo nel trattamento dei disturbi del
sonno sono state pubblicate dalla Commissione tedesca E45 e il Comitato Scientifico di Esperti
Europei dell'Europeo Cooperativa Scientifica di Fitoterapia (ESCOP). Entrambe queste
commissioni hanno ampiamente esaminato la letteratura per dare un parere ufficiale su
indicazione, modalità di somministrazione, e posologia (dosaggio, durata di utilizzo, ecc.). dell’uso
del Luppolo. [31] Non sono disponibili dati di farmacodinamica per il Luppolo come singola pianta;
il Luppolo è stato studiato farmacodinamicamente come parte di combinazioni contenenti altri
ingredienti a base di erbe medicinali (ad esempio, valeriana radice). In tutti gli studi, il farmaco in
studio ha mostrato un effetto positivo differente da quello del placebo. Per esempio, Müller-
Limmroth et al. (1977) hanno mostrato che in un modello di sonno artificialmente disturbato, il
farmaco in studio (contenente Luppolo ed estratti di radice di valeriana) altera le onde cerebrali, in
modo diverso dal placebo, monitorando attraverso EEG. Le modifiche EEG indicano un effetto
“migliorativo del dormire ”, grazie all’aumento oggettivo del sonno profondo e del sonno REM.
[73] Brattström [11] e Schellenberg et al. [87] hanno dimostrato che una combinazione
contenente Luppolo e estratti di radice di valeriana interessa il sistema nervoso centrale entro
un'ora. Ciò conferma quanto tradizionalmente stabilito come regime posologico e cioè di
assumere il Luppolo circa 1 ora prima di andare a letto. L'effetto misurato da Schellenberg (2004)
è significativo ai fini delle conferme dell’indicazione d’uso del Luppolo pro-sonno perché in pazienti
artificialmente eccitati è stato osservato un aumento della potenza alfa-1 che è una lunghezza
d'onda che indica rilassamento; analogamente risultava ridotta anche la potenza delle onde Beta-
2 che indicano una maggiore vigilanza e attività mentale. In un recente studio randomizzato, in
doppio cieco, controllato con placebo, in tre bracci, a gruppi paralleli, gli effetti del Luppolo in
combinazione con la valeriana sono stati confrontati con la sola valeriana. In questo studio, 30
pazienti (16 donne, 14 uomini) con insonnia (non derivante da patologie) hanno ricevuto una
combinazione di Luppolo-valeriana, placebo o solo valeriana per 4 settimane. Le registrazioni
polisonnografiche sono state effettuate a casa con un dispositivo di registrazione portatile due
volte al basale e dopo 4 settimane di utilizzo. Lo studio ha concluso che la latenza del sonno (il
tempo richiesto addormentarsi) è stato ridotto aggiungendo il Luppolo alla valeriana. Non sono
stati segnalati eventi avversi per nessuno dei pazienti nei 3 gruppi, che hanno sottolineato la
sicurezza dei prodotti utilizzati in questo studio. Dati di laboratorio di sicurezza al basale e alla fine
del periodo di trattamento rientravano nei valori normale fisiologici. In combinazione con la
valeriana, il Luppolo ha ridotto la latenza del sonno significativamente. [52] Una combinazione di
Luppolo-valeriana che dimostra di migliorare il sonno dimostra anche miglioramenti della qualità
della vita. In un recente randomizzato, studio controllato con placebo, il trattamento è apparso
efficace e sicuro e non ha causato insonnia di rimbalzo dopo l'interruzione dell’assunzione. [72]
Uno studio clinico del 2013 ha valutato l'efficacia e la sicurezza di un sedativo-ipnotico polierbale
(contenente estratti standardizzati di Valeriana officinalis, Passiflora incarnate e Humulus lupulus),
rispetto allo zolpidem nell'insonnia primaria. Lo studio, condotto su 91 soggetti, ha concluso che il
preparato polierbale dimostra un miglioramento significativo del tempo di sonno totale, della
latenza del sonno, del numero di risvegli notturni e dei punteggi dell'indice di gravità dell'insonnia in
entrambi i gruppi e che il preparato può essere un'alternativa sicura ed efficace a breve termine
rispetto allo zolpidem per l'insonnia primaria. [63] In uno studio randomizzato e controllato verso
placebo, in 42 soggetti con disturbi del sonno, ha valutato l’effetto di una singola somministrazione
di una combinazione di Luppolo con valeriana sui disturbi del sonno. Lo studio ha concluso che il
preparato studiato rispetto al placebo ha aumentato significativamente (p <0,01) il tempo di sonno
totale (valutando i valori dell'indice di frequenza del sonno "SFx" dell'elettroipnogramma) ed ha
aumentato significativamente (p <0,01) il tempo passato in un sonno più profondo; il parametro
derivato dall'EEG "quantità di sonno" calcolato dall'elettroipnogramma ha dimostrato la superiorità
della combinazione valeriana / Luppolo rispetto al placebo suggerendo che la combinazione di
valeriana / Luppolo può essere utilizzata con successo utilizzando anche una singola
somministrazione. [20] Un recente studio clinico (2018) ha valutato gli effetti del β -Eudesmolo, un
sesquiterpene ossigenato contenuto nelle infiorescenze femminili immature della pianta del
Luppolo, sui marcatori oggettivi e soggettivi legati all'attività del nervo simpatico provocata dallo
stress mentale in partecipanti sani. Cinquanta partecipanti (maschi e femmine di età compresa tra
20 e 50 anni) sono stati assegnati in modo casuale a due gruppi. Cinque minuti prima di sottoporsi
al Trier Social Stress Test (TSST) come test stressante mentale, i partecipanti di ciascun gruppo
hanno ingerito una bevanda contenente β-Eudesmol, la bevanda attiva, o una bevanda placebo
che non conteneva β-Eudesmol. Dallo studio è emerso che nella saliva il 3-metossi-4-
idrossifenilglicole (MHPG), un prodotto principale della degradazione della noradrenalina e un
marker rappresentativo dell'attività del nervo simpatico, era significativamente inferiore subito dopo
il TSST nel gruppo verum rispetto al gruppo placebo mentre il cortisolo della saliva, un marker del
sistema di risposta allo stress endocrino, non era significativamente diverso tra i due gruppi. Non
sono stati osservati eventi avversi correlati all'ingestione della bevanda. [78] Più recentemente
(2019) uno studio clinico ha indagato gli effetti degli acidi amari del Luppolo (MHBA) sulla
cognizione umana, l'affaticamento mentale e lo stato dell'umore. In questo studio randomizzato in
doppio cieco controllato con placebo, 60 adulti sani (età 45-64 anni) con autoconsapevolezza del
declino cognitivo sono stati divisi casualmente in 2 gruppi e hanno ricevuto MHBA somministrati
per via orale (35 mg / die) o placebo per 12 settimane. Le funzioni cognitive e gli stati mentali sono
stati valutati utilizzando test neuropsicologici o questionari al basale e alle settimane 6 e 12
dell'intervento. Il cambiamento nel punteggio della fluidità verbale alla settimana 6 rispetto a quello
al basale era significativamente più alto nel gruppo trattato con MHBA rispetto a quello nel gruppo
placebo (P = 0,034), e il punteggio del test Stroop alla settimana 12 era significativamente più
basso negli MHBA- gruppo trattato rispetto al gruppo placebo (P = 0,019). Inoltre, l'affaticamento
soggettivo e l'ansia alla settimana 12 sono stati significativamente migliorati nel gruppo trattato con
MHBA (P = 0,008 e 0,043, rispettivamente) rispetto al gruppo placebo. I risultati dello studio
suggeriscono che gli acidi amari derivati dal Luppolo potrebbero essere utili per la cognizione e lo
stato dell'umore. [34] Uno studio clinico del 2017 ha valutato gli effetti di un estratto secco di
Luppolo su livelli di depressione, ansia e stress nei giovani adulti; 36 partecipanti (femmine /
maschi: 31/5; età: 24,7 ± 0,5 anni) hanno completato lo studio (attrito: 6/42). Nessun
cambiamento significativo è stato rilevato nel peso e nella composizione del corpo o nel cortisolo
circolante mattutino è stato rilevato con il Luppolo o con il placebo. Sono stati documentati
punteggi di ansia, depressione e stress DASS-21 significativamente ridotti nel gruppo trattato con
il Luppolo (9,2 ± 7,3 contro 5,1 ± 5,9, 11,9 ± 7,9 contro 9,2 ± 7,4 e 19,1 ± 8,1 contro 11,6 ± 8,1;
tutti i valori di p <0,05), che erano significativamente maggiori rispetto a quelli nel gruppo placebo
(tutti i valori di p <0,05). Lo studio conclude che in giovani adulti sani che riferiscono almeno una
lieve depressione, ansia e sintomi di stress, l'integrazione quotidiana con un estratto secco di
Luppolo può migliorare significativamente tutti questi sintomi per un periodo di 4 settimane. Questi
effetti benefici concordano con l'indicazione del Luppolo per la gestione di ansia / disturbi
dell'umore e irrequietezza, come approvato dalla Commissione tedesca E. [56]

Razionali d’azione sui disturbi gastrici [53]

La British Herbal Pharmacopoeia [47] indica l'uso del Luppolo come un “amaro”, ed anche la
monografia dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) fornisce i dettagli associati a questo
azione, cioè il trattamento della dispepsia e della mancanza di appetito.[107] In Giappone, il Luppolo
viene utilizzato per l'attivazione della funzione gastrica. Tuttavia, in realtà ci sono pochi rapporti su
effetto del Luppolo sulla funzione gastrica. In un modello di ratto lo era dimostrato che la
somministrazione orale ma non intra-gastrica aumento della secrezione gastrica.[55] L'aumentata
secrezione non è stata osservata dopo la somministrazione intragastrica di Luppolo, suggerendo
quell'amarezza del Luppolo è un fattore cruciale nell'indurre la secrezione gastrica attraverso la
fase cefalica. L'effetto gastrico potrebbe essere mediato dal sistema nervoso colinergico poiché
era completamente inibito di atropina. [55] In Nord America, Belgio e Inghilterra, il Luppolo lo ha
fatto stato utilizzato per aromatizzare liquori, che servono bene come aperitivi e digestivi a causa
della loro reputazione per aumentare appetito e digestione. Questi liquori erano piuttosto popolare
negli Stati Uniti nel secolo scorso. La preparazione di questi cosiddetti luppoli amari è
un'operazione delicata affari, poiché troppo poco Luppolo può avere un buon sapore ma
possedere niente degli effetti benefici del Luppolo. Aggiungendo un maggiore quantità di Luppolo
può essere efficace, ma il gusto di concentrato il Luppolo non è considerato piacevole da molti.
[53]

Razionali dell’attività fitoestrogenica della 8-prenilnaringenina (8-PN) [53]

Prove circostanziali per molti anni, compresi i disturbi delle mestruazioni segnalati come comuni
tra le donne raccoglitrici di Luppolo, collegavano il Luppolo con una potenziale attività estrogenica.
[5] Nel 1953, Koch e Heim hanno scoperto un'attività estrogenico-simile collegata al Luppolo
senza in grado di chiarire quale sostanza nella pianta fosse responsabile dell’effetto. [14]
Quando estratti commerciali di Luppolo , olio essenziale, alfa e beta-acidi amari, resine di Luppolo,
e le loro frazioni sono state esaminate per verificare se fossero in grado di aumentare il peso
uterino in topi femmine immature non è stata rilevata nessuna attività estrogenica. [32] Ulteriori
studi per confermare sperimentalmente questa attività si sono dimostrati inconcludenti o
contraddittori a causa della metodologia di sensibilità inadeguata. Il principio estrogenico
nell’estratto di Luppolo è la 8-prenilnaringenina (8-PN) [64] che singolarmente isolata mostra
un’attività di legame del 10% sui recettori del 17-beta-estradiolo, mentre i flavonoidi
strutturalmente correlati al Luppolo ne avevano una potenza più di 100 volte minore. [65] Pur in
presenza di queste evidenze gli effetti degli estratti interi sono molto minori e il meccanismo
d’attività non è chiaro; mentre un estratto intero di Luppolo (50% etanolo) in uno studio in vitro ha
stimolato la proliferazione dipendente dagli estrogeni di cellule cancerose (T47D), [116] un
estratto di Luppolo in un altro studio in vitro ha inibito la stimolazione di crescita delle cellule T47D.
[21] In uno studio in vivo in ratti adulti ovariectomizzati, la misura di esito primaria, cioè l’aumento
di peso dell'utero, ha indicato che il Luppolo non ha avuto un effetto estrogenico sull’utero e
nessuna delle misure di esito secondario si sono rivelate positive, confermando la sicurezza del
Luppolo. [79] Il principio estrogenico nel Luppolo (8-PN) si forma spontaneamente dal calcone
desmetilxantumolo e quindi, non è tipicamente presente in rilevanti concentrazioni nella maggior
parte degli estratti di Luppolo, ad es. nella birra o negli integratori. In queste preparazioni le
concentrazioni di 8-PN sono generalmente troppo basse per produrre un effetto misurabile negli
esseri umani. [83] Il costituente 8-PN può formarsi nell'intestino, [82] ma il suo assorbimento è
significativamente ridotto dal metabolismo intestinale ed epatico. [74] Dall'uso consolidato di
estratti di Luppolo, si può presumere con sicurezza che bere una birra o prendere il Luppolo come
aiuto per dormire è privo di problemi tossicologici noti. I componenti di potenziale preoccupazione
tossicologica sono presenti solo in quantità minime sia negli estratti tipici consumati nella birra o
come farmaci per il sonno. [36] Diversamente da quanto dimostrato per gli estratti interi di Luppolo
sono invece riportati numerosi studi [115] per indagare gli effetti di 8-PN isolato dal Luppolo o di
estratti di Luppolo arricchiti con 8-PN e i risultati di questi studi sono stati approfonditamente
revisionati [115] perché si è ipotizzato che potenzialmente 8-PN potesse essere un'opzione
alternativa per ridurre le vampate di calore nelle donne in menopausa. [48] In un modello animale
infatti , 8-PN inverte l'aumento della temperatura della pelle indotto dall'ovariectomia. [10] Per
questi motivi recentemente vi è stato sviluppo di estratti di Luppolo arricchiti con 8-PN per il
sollievo dei sintomi della menopausa. Uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con
placebo della durata di 12 settimane con in 67 donne in menopausa ha mostrato una significativa
riduzione dei disagi della menopausa (valutati dall'indice Kupperman) e da un questionario
semplificato, compilato dalle pazienti nel gruppo di trattamento; questa riduzione dei disagi è
risultata promettente a 6 settimane (p = 0,023) rispetto al placebo, ma non dopo 12 settimane (p =
0,086). Dallo studio inoltre non è emersa nessuna relazione di risposta dose-dipendente mentre
una dose più alta è apparsa meno attiva. [46] L’applicazione vaginale di un gel al Luppolo prodotto
è stato testato in uno studio in aperto, non controllato, in 100 donne in postmenopausa per 30
giorni. I risultati hanno mostrato un marcato effetto sulla secchezza vaginale e sui sintomi associati
con un miglioramento di secchezza, prurito, bruciore, dispareunia, infiammazione ed eruzioni
cutanee. Lo studio e un ulteriore studio pilota confermano una buona sicurezza d’uso tuttavia lo
studio non è stato progettato per distinguere tra gli effetti del Luppolo e altri ingredienti come
l'acido ialoronico, i liposomi e la vitamina E, che erano tutti componenti del gel. [71] In uno studio
pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, stime temporali specifiche
dell'efficacia del trattamento indicano riduzioni significative per l'indice di Kupperman (p =0,02) e
per scala analogica visiva (p = 0,03) e una marginalmente significativa riduzione della scala di
valutazione della menopausa (p = 0,06) dopo 16 settimane. Considerando il primo periodo di
trattamento nel crossover, lo studio ha portato a riduzioni simili dei disagi della menopausa in
entrambi i gruppi mentre i risultati del secondo periodo suggeriscono la superiorità dell'estratto di
Luppolo arricchito rispetto al placebo. [29] Recentemente particolari estratti di Luppolo (non quelli
comunemente impiegati negli integratori per il rilassamento ed il sonno) arricchiti con il suo
costituente flavonoide 8-prenilnaringenina sono stati indicati come utili nel controllo della
sintomatologia neurovegetativa della menopausa tuttavia nessun riferimento all’attività
estrogenica del Luppolo è riportata nei claims delle principali farmacopee internazionali. [53] La
8-prenilnaringenina e estratti arricchiti con 8-prenilnaringenina non devono essere somministrati
qualora vi siano controindicazioni all'uso di sostanze ad azione estrogenica.

Razionali d’azione antibiotica [53]

Le componenti del Luppolo e dei suoi estratti sono storicamente noti per le proprietà antibiotiche,
antisettiche e tubercolocide. Gli acidi amari del Luppolo hanno dimostrato di essere
particolarmente efficaci contro i batteri gram-positivi e funzionano meglio a pH basso ed in forma
non dissociata. [59,86,101,100,89] Rispetto al fenolo, gli alfa-acidi (humulone) e i beta-acidi
(lupulone) sono circa da 200 volte a 700 volte di più potenti. Contro i batteri gram-negativi, le
stesse sostanze non hanno effetto considerevole così come verso il lievito e le muffe. [81] Il
lupulone, tra tutti i costituenti del Luppolo, è stato testato come trattamento per la tubercolosi e
dimostra il più alto effetto in vitro contro il Mycobacterium tuberculosis [86] come dimostrato già da
Enders (1950) che ha ridotto l’infezione da tubercolosi nei topi trattati con lupulone. [33]
Sull’uomo, i risultati preliminari erano promettenti nonostante il trattamento fosse associato a
disturbi gastrointestinali. [24] In uno studio clinico il trattamento è stato compromesso dagli effetti
collaterali della sostanza che doveva essere somministrata a dosi elevate. [27,26] Statistiche in
Inghilterra dalla prima metà del secolo scorso hanno dimostrato che la mortalità per tubercolosi
nei lavoratori del birrificio era il solo 30% della media. [24,90] In Baviera, nello stesso periodo,
l'incidenza tasso di tubercolosi era 4 volte inferiore nei lavoratori del birrificio che in altre
professioni. [96] Con l'avvento di potenti sostanze antibatteriche nella seconda metà dell'ultimo
secolo, la ricerca sui costituenti del Luppolo per la tubercolosi è stata abbandonata. [53]

Razionali d’azione antiossidante [53]

Il principale prenilflavonoide del Luppolo, lo xantoumolo, ha un effetto di scavenging contro i


radicali perossilici, che sono tra le specie di ossigeno più comunemente reattive nel corpo.
Utilizzando test di capacità di assorbimento dei radicali dell'ossigeno sia idrofili che lipofili, lo
xantumolo si dimostra più potente della vitamina C e vitamina E. [112] A causa della sua forte
attività antiossidante, un numero di potenziali benefici per la salute sono attribuiti alla sostanza. Lo
xantumolo, per lo più in test in vitro, mostra effetti antiproliferativi, [45] anticancerogeni, [35]
antigenotossici, [74] effetti antinfiammatori, [35] e di diminuzione del glucosio plasmatico, dei livelli
lipidici e del peso del tessuto adiposo bianco in topi diabetici. [75] Ricerche recenti hanno iniziato
a testare lo xanthohumolo contro alcuni virus [15] e i protozoi della malaria (Plasmodium
falciparum). [33,37] Gli estratti di xantumolo sono stati sviluppati per benefici per la salute in birre
arricchite con xantumolo. [61]

Razionali d’azione sul diabete [53]

I composti derivati dal Luppolo [7] hanno mostrato potenziali benefici nel trattamento del diabete.
[111,92,69] Dopo la scoperta che gli isoumuloni riducono la resistenza all'insulina, uno studio pilota
in doppio cieco, controllato con placebo, ha mostrato che l’isohumulone ha ridotto
significativamente la glicemia e livelli di emoglobina A1c dopo 8 settimane. Venti volontari con il
diabete di tipo 2 lieve sono stati inclusi nello studio. Dieci uomini e 10 donne (età 45-65 anni) sono
stati randomizzati a ricevere placebo o una capsula contenente 100 mg di isoumuloni due volte un
giorno per 12 settimane. I risultati dopo 8 settimane hanno mostrato una significativa diminuzione
della glicemia, HbA1c, pressione sanguigna sistolica, GPT, GOT e gamma-GPT rispetto alla linea
di base. Nel gruppo placebo, solo i livelli di glucosio nel sangue sono migliorati rispetto al basale.
[110] In uno studio di follow-up con 94 soggetti, l’assunzione orale di isoumuloni ha avuto effetti
benefici nel diabete e nell'obesità. I volontari con prediabete hanno ricevuto un placebo oppure 16
mg, 32 mg o 48 mg di isoumuloni per 12 settimane. Dopo il trattamento, la glicemia a digiuno era
diminuita nei gruppi 32 mg e 48 mg dopo 4 settimane, mentre non vi sono stati cambiamenti nel
gruppo placebo. Anche l'HbA1c era significativamente diminuita dopo 4 settimane nel 16 gruppo
mg e dopo 8 settimane nei gruppi 32 mg e 48 mg. L'indice di massa corporea era
significativamente diminuito nel gruppo 48 mg rispetto al gruppo placebo a 12 settimane. La
diminuzione anche dell'area adiposa totale era significativamente maggiore nel gruppo 48 mg
rispetto al gruppo placebo a 12 settimane. [76]
Estratti di Luppolo modificati [53]

La moderna tecnologia farmaceutica ha sviluppato estratti di Luppolo modificati grazie a processi


di isomerizzazione e idrogenazione; in questi prodotti si trovano concentrati gli acidi Rho iso-alfa
acidi” (RIAA) che hanno potenziali proprietà antinfiammatorie. Questi acidi iso-alfa rho dimostrano
di migliorare il danno articolare come evidenziato dalla significativa riduzione del indice di artrite e
del punteggio istologico in un modello murino di artrite indotta con collagene, [54] una miscela
brevettata di rho iso-alfa acidi, rosmarino e acido oleanolico acido dimostra effetti di significativo
sollievo in soggetti con diagnosi di artrosi, artrite reumatoide o fibromalgia. [66] Gli acidi rho iso-
alfa da Luppolo e le proantocianidine di Acacia nilotica (Fabaceae), dimostrato di modulare la
segnalazione dell'insulina in vitro. In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco studio controllato
con placebo, in 91 individui sono stati studiati gli effetti di questa combinazione su glucosio sierico,
insulina e lipidi. L’integrazione giornaliera con 300 mg di rho iso-alfa acidi e 1500 mg di
proantocianidine, in aggiunta alla modifica dello stile di vita, inclusa la modificazione della dieta,
dimostra una riduzione dei trigliceridi sierici, trigliceridi in pazienti con caratteristiche di sindrome
metabolica. [67]

Tossicologia [115]

Studi tossicologici sugli animali hanno concluso che la LD50 per via orale dell'estratto di Luppolo
somministrato nei topi varia da 500 a 3500 mg / kg. [41] La somministrazione orale di xantumolo (5 ×
10−4M ad libitum) in topi di laboratorio per 4 settimane non ha influenzato le principali funzioni
degli organi e il metabolismo di proteine, lipidi e carboidrati. [104] Inoltre la somministrazione orale
subcronica di derivati dell'umulone nei cani è non associata a segni specifici di tossicità che
dimostrano ampi margini di sicurezza di questa sostanza. [18]

Effetti collaterali

Dosaggi molto elevati possono determinare, seppure raramente, disturbi di stomaco con nausea,
stordimento, fenomeni diarroici.

Avvertenze

Non deve essere somministrato in gravidanza e durante l’allattamento.

Interazioni farmacologiche

non note.

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