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Salve sono Fortunato D’Ancona. Ricercatore del Dipartimento di Malattie Infettive dell’Istituto
Superiore di Sanità. Con la Dr.ssa Filia, la Dr.ssa Rota dell’ISS, con il Dr. Silenzi, e il Dr.
Siddu del Ministero della Salute e la Dr.ssa Evandri dell’AIFA, abbiamo preparato questo
tutorial che si riferisce al primo obiettivo di apprendimento «Descrivere il ruolo e la funzione
dei vaccini e della vaccinazione».
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Cosa sono i vaccini e a cosa servono
In generale, i vaccini sono farmaci biologici che hanno lo scopo di prevenire una o più
malattie infettive attraverso la stimolazione del sistema immunitario (produzione di anticorpi,
attivazione di specifiche cellule) e la conseguente acquisizione della cosiddetta “immunità
attiva”.
I vaccini contengono i microrganismi stessi al quale è stato tolto l’effetto patogeno ma è
stata mantenuta la capacità di indurre immunità al soggetto cui viene somministrato, oppure
parti del microorganismo (antigeni) o frammenti di RNA/DNA.
In alcuni vaccini, queste componenti attive sono prodotte o fanno uso di microrganismi
diversi da quello che causa la malattia, per mezzo di specifiche biotecnologie.
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Come funzionano i vaccini
Una volta somministrati, i vaccini simulano il primo contatto con l’agente infettivo evocando
una risposta immunologica (con una componente umorale e una cellulare) simile a quella
causata dall’infezione naturale, senza però causare la malattia e le sue complicanze.
Il principio alla base di questo meccanismo è la memoria immunologica: la capacità del
sistema immunitario di ricordare quali microrganismi estranei hanno attaccato il nostro
organismo in passato e di rispondere velocemente. L’assenza di una memoria immunologica
è il motivo per cui i bambini piccoli vanno incontro alle malattie infettive più frequentemente
dell’adulto.
Senza le vaccinazioni, il nostro corpo può impiegare anche due settimane di tempo per
produrre una quantità di anticorpi sufficiente a contrastare un microrganismo. Un intervallo di
tempo durante il quale il microrganismo può causare danni al nostro organismo.
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Tipologie di vaccini
• vaccini vivi attenuati - virali o batterici (es. vaccino contro morbillo o tubercolosi)
• vaccini inattivati - virali o batterici (es. vaccino contro la polio)
• vaccini ad antigeni purificati a subunità (es. vaccino contro l'influenza)
• vaccini ad anatossine proteine prodotte da batteri (es. vaccino contro il tetano o
la difterite)
• vaccini a DNA ricombinante - virali o batterici (es. vaccino contro l'epatite B)
• vaccini a materiale genetico (RNA/DNA, es. vaccino contro il COVID-19)
• vaccini a vettori ricombinanti (es. vaccino contro l’Ebola e il COVID-19)
I vaccini possono essere classificati in base alla via di somministrazione in:
• vaccini intramuscolari
• vaccini sottocutanei
• vaccini orali
• vaccini spray nasale
I vaccini possono essere sviluppati con diverse tecnologie, spesso identificate in gergo
tecnico con il termine «piattaforma». Sebbene il modo di sviluppare i vaccini sia in continua
evoluzione possiamo sintetizzare le principali tipologie in: vaccini vivi o attenuati (ad esempio
il vaccino contro il morbillo o la tubercolosi), vaccini inattivati (ad esempio il vaccino contro la
polio), vaccini a base di antigeni purificati a subunità (ad es. il vaccino antinfluenzale) o a
base di anatossine (ad es. i vaccini contro il tetano e la difterite), vaccini a DNA ricombinante
(ad es. il vaccino contro l’epatite B), vaccini a materiale genetico e a vettori ricombinanti (ad
es. il vaccino contro l’Ebola e il Covid -19).
Essi possono essere anche classificati in base alla via di somministrazione in vaccini
intramuscolari, sottocutanei, orali, spray nasale.
I vaccini si possono differenziare, inoltre, a seconda delle componenti attive contenute, in
vaccini monovalenti (un solo antigene), ovvero in grado di prevenire una sola malattia, e in
multivalenti più antigeni dello stesso patogeno (es. Pneumococco 13-valente) o di patogeni
differenti (esavalente) per la prevenzione di più malattie con una sola somministrazione.
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Additivi presenti nei vaccini
Oltre alle componenti attive, alcuni vaccini contengono nella loro composizione alcuni
additivi.
Ad esempio le sostanze “adiuvanti” come i sali di alluminio in grado di facilitare un’adeguata
risposta del sistema immunitario con minori quantità di antigene, oppure l’MF59C.1
un’emulsione di squalene e tensioattivi che aumenta la stimolazione immunitaria e la
produzione di anticorpi in vaccini influenzali.
La neomicina, un antibiotico per prevenire la crescita batterica nelle colture cellulari.
La formaldeide, un agente inattivante che elimina il potere patogeno di un virus o un batterio.
Alcune formulazioni prevedono sostanze conservanti (come il tiomersale) e/o stabilizzanti
(come il monossido di glutammato) che sono necessarie a mantenere inalterate le
caratteristiche chimiche, fisiche e biologiche dei prodotti (per esempio, per mantenere la
sterilità o per prevenire la contaminazione batterica). Infine, possono essere presenti tracce
di sostanze utilizzate nel processo di produzione del vaccino, come per esempio proteine
dell'uovo o sostanze utilizzate per inattivare alcuni virus e tossine batteriche.
La quantità delle sostanze adiuvanti, conservanti e stabilizzanti contenute nei vaccini, nonché
delle tracce residue della lavorazione devono rientrare nei limiti della legge stabiliti a livello
europeo da specifici organismi della Commissione Europea (Farmacopea Europea).
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L’obiettivo della vaccinazione
I vaccini in generale prevengono le malattie. Tuttavia gli obiettivi possono essere diversi,
possono prevenire l'infezione, la malattia, la malattia grave o la morte, la trasmissione
dell'agente patogeno o la malattia in fasce d'età specifiche.
Un vaccino può avere anche più di uno di questi effetti e gli studi autorizzativi sono mirati a
dimostrare l'efficacia a raggiungere uno o più di questi obiettivi ("endpoint" in inglese).
In base alle caratteristiche del vaccino vengono sviluppate strategie di uso diverse.
A differenza di un trattamento somministrato per curare una malattia, i vaccini sono
solitamente somministrati a persone sane per evitare che si ammalino. Pertanto, i benefici a
lungo termine di una vaccinazione possono non essere subito evidenti.
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Possibili strategie vaccinali: vaccinazione universale e selettiva
Come abbiamo visto, la vaccinazione protegge le persone da malattie che potrebbero avere
gravi conseguenze per la loro salute, ad esempio: la difterite uccide 1 persona colpita su 10,
anche se trattata con terapia. Per alcune malattie è importante vaccinare tutta la popolazione
(cosiddetta vaccinazione universale), per altre è sufficiente vaccinare alcuni gruppi di età più
a rischio, come ad esempio gli anziani, le donne in gravidanza o soggetti affetti da
determinate patologie).
A differenza della vaccinazione universale, la vaccinazione selettiva, ha l'obiettivo di
proteggere gruppi di popolazione esposti a un rischio di malattia particolarmente alto.
La vaccinazione non è mirata solo alla salute degli individui ma anche a ridurre le
ripercussioni della malattia a livello sociale, psicologico e economico sui singoli individui e sul
sistema sanitario. Contribuiscono inoltre a ridurre la pressione sui sistemi sanitari e di
assistenza sociale e favoriscono il benessere individuale.
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Vaccinazione selettiva
È rivolta a:
• individui a maggior rischio di esposizione (professionale, per stile di vita,
viaggi, ecc.)
• individui a maggior rischio di gravi malattie/complicanze (ad es. pazienti con
patologie croniche, anziani, immunocompromessi)
• individui che hanno maggiori opportunità di infettare gli altri (ad es. operatori
sanitari, bambini, ecc.)
Nella cosiddetta vaccinazione selettiva possono essere selezionati gruppi diversi, per
esempio coloro che sono a maggior rischio di esposizione per il tipo di professione che
svolgono, o per stile di vita o per viaggi.
Un gruppo molto disomogeneo è formato da coloro che sono a maggior rischio di malattia
grave o complicanze come ad esempio i soggetti con patologie croniche, gli anziani o gli
immunocompromessi.
Infine un possibile target di vaccinazione selettiva è composto da coloro che hanno maggiori
opportunità di infettare gli altri come ad esempio gli operatori sanitari o, nel caso
dell'influenza, i bambini.
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Perchè vaccinarsi?
Ci sono due motivazioni principali per vaccinarsi: proteggere se stessi e proteggere gli altri:
• la protezione individuale è in Italia un diritto per tutti i vaccini del piano nazionale di
prevenzione vaccinale;
• contribuire alla protezione di comunità è un dovere laddove si può contribuire a limitare o
rimuovere le condizioni che permettono la trasmissione nella popolazione (solo per le
malattie a trasmissione interumana).
Quando in una popolazione un numero sufficiente di persone è immune a una malattia
infettiva, è improbabile che la malattia si diffonda da persona a persona. Questo effetto è
noto come «immunità di comunità » (anche chiamata «immunità di gregge»).
Ciò significa che le persone che non possono essere vaccinate, ad esempio perché sono
troppo giovani o allergiche ai componenti del vaccino, beneficiano del fatto che altri vengano
vaccinati, in quanto la malattia non riesce a diffondersi agevolmente nella comunità.
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Cos'è l'immunità di popolazione?
L'effetto diretto di una vaccinazione è la protezione del soggetto vaccinato nei confronti di un
agente infettivo.
Tuttavia, le vaccinazioni, quando estese a una popolazione, comportano un effetto protettivo
anche sui soggetti non vaccinati; questo effetto “indiretto” è noto come immunità di
gregge o immunità di popolazione. Se la maggior parte di questi soggetti di una comunità è
immune nei confronti di un patogeno, questo non trova soggetti suscettibili e indirettamente
vengono protetti anche quei soggetti che per vari motivi (rifiuto, controindicazioni per
patologie concomitanti o altri motivi) non sono stati vaccinati.
L'immunità di popolazione non si ottiene con tutti i vaccini: se un vaccino conferisce una
protezione individuale da una specifica malattia ma non impedisce la diffusione dell’agente
infettante, la mancata vaccinazione del soggetto ricade come rischio solo sullo stesso e non
sulla comunità. Un esempio di questo tipo è il vaccino antitetanico.
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Coperture vaccinali necessarie per raggiungere l'immunità di
popolazione per alcune malattie
• Morbillo 95%
• Pertosse 95%
• Poliomielite 95%
• Difterite 95%
• Rosolia 85%
• Parotite 85%
• Hib 95%
• Influenza 50-75%
• Vaiolo 90%
Esistono modelli matematici che possono prevedere, in base al numero dei soggetti
considerati e all’infettività del microrganismo (valore di R0), la soglia minima oltre la quale
“scatta” il fenomeno della protezione dell’intera popolazione. La copertura vaccinale
necessaria per raggiungere la soglia minima dell'immunità di popolazione varia quindi a
seconda dell'agente patogeno considerato. Per il morbillo, la pertosse, la polio, la difterite che
sono malattie molto contagiose per raggiungere l'immunità di popolazione è necessario
vaccinare il 95% della popolazione.
Tuttavia l’obiettivo è quello di raggiungere sempre la maggior parte della popolazione,
idealmente quindi una copertura vaccinale del 100%.
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Dosi, booster e periodo di protezione del vaccino
Spesso non basta una sola dose. Per ogni vaccino viene definito il numero di dosi
ottimale per garantire la protezione (cioè la immunità).
Il numero delle dosi necessarie può variare sia in funzione dell’età che delle condizioni del
soggetto e viene riportato nella scheda tecnica del farmaco
Se le dosi sono più di una viene indicato l’intervallo raccomandato tra le dosi e talvolta anche
quale è il tempo minimo o massimo fra le dosi.
Il rispetto del distanziamento fra le dosi indicato in scheda tecnica (schedula vaccinale)
garantisce la protezione stimata fornita da quello specifico vaccino. Ad esempio la protezione
del morbillo dopo una dose è circa del 92%, dopo due dosi del 97%.
Per alcuni vaccini, la protezione non dura tutta la vita e sono indicate dosi di richiamo
(booster). Per esempio una volta completato il ciclo della vaccinazione antitetanica, è
necessaria una dose booster ogni 10 anni per garantire la massima protezione a qualunque
età.
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L’efficacia vaccinale
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Da quando è efficace il vaccino?
• i vaccini non sono efficaci dal momento della somministrazione della prima
dose, ma la protezione in genere inizia dopo due settimane
• la protezione è completa dopo la somministrazione di tutte le dosi previste
• il tempo e le dosi necessarie variano a seconda del vaccino e sono in
genere indicate nella scheda tecnica del vaccino
I vaccini non sono efficaci immediatamente dopo la prima somministrazione (qualunque sia
la via di somministrazione).
L’organismo genera una risposta immunitaria comunemente due settimane dopo la prima
dose, tuttavia la protezione è completa dopo la somministrazione di tutte le dosi previste dal
ciclo primario.
Il tempo e le dosi necessarie a garantire la protezione variano a seconda del tipo di vaccino e
sono in genere indicate nella scheda tecnica del vaccino stesso.
Le schede tecniche di tutti i vaccini sono disponibili sul sito dell’AIFA.
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Vaccinazioni: controindicazioni e precauzioni
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Modalità di rilevazione delle precauzioni e delle controindicazioni alla
vaccinazione
Al momento della vaccinazione, il personale sanitario che esegue una vaccinazione deve
verificare la presenza di controindicazioni e/o precauzioni prima di somministrare un vaccino
attraverso la anamnesi vaccinale ovvero una raccolta delle informazioni attraverso una serie
di precise e semplici domande, utilizzando una scheda standardizzata.
Non è necessario misurare la febbre o eseguire una visita medica prima della vaccinazione a
meno che la persona non appaia ammalata o riferisca una malattia in corso e non vi sono
esami di laboratorio o altri accertamenti diagnostici da eseguire di routine prima della
vaccinazione a tutti coloro che appaiono in buona salute e per i vaccini attualmente indicati
dal piano nazionale di prevenzione vaccinale.
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Esempio di anamnesi prevaccinale
Una anamnesi vaccinale include domande sullo stato di salute presente o pregresso; se è in
buona salute al momento della vaccinazione o se ha presentato in passato convulsioni,
epilessia o disturbi neurologici, allergie conosciute a farmaci, alimenti, lattice o altre
sostanze.
È necessario chiedere se la persona ha mai avuto reazioni gravi ad una precedente dose di
vaccino o presenta deficit del sistema immunitario o altre malattie come tumore, leucemia,
infezione da HIV.
È importante inoltre sapere se la persona ha malattie croniche autoimmuni/reumatiche,
metaboliche, cardiache, respiratorie, renali, di altri organi o apparati o disturbi della
coagulazione o se negli ultimi 6 mesi abbia effettuato terapie di lunga durata o radioterapia,
dialisi o interventi chirurgici.
Infine, tra le altre informazioni, bisogna anche chiedere se la persona ha ricevuto vaccini
nell’ultimo mese, se sia in gravidanza o se ci sia la possibilità che instauri una gravidanza nel
mese successivo alla vaccinazione.
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Esempio di anamnesi prevaccinale. Domande aggiuntive per la
somministrazione di vaccini vivi attenuati
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Precauzioni comuni a tutti i vaccini
Le precauzioni, ricordiamo, sono le condizioni nel ricevente che possono aumentare il rischio
di una grave reazione avversa o che possono compromettere la capacità del vaccino di
produrre l’immunità e che esigono, pertanto, una valutazione rischio/beneficio. Alcune di
queste possono suggerire di posporre la vaccinazione, ad esempio in caso di una malattia
acuta grave o moderata con febbre o senza febbre al momento della vaccinazione. In altri
casi, come ad esempio se si è verificata un'orticaria generalizzata immediatamente dopo la
somministrazione di una precedente dose o una reazione allergica grave al lattice per i
prodotti che contengono lattice di gomma naturale nella siringa pre-riempita, è necessario
valutare i benefici e i rischi derivanti dalla vaccinazione.
Nel caso di possibile aumentato rischio di reazioni allergiche è possibile organizzare la
vaccinazione in ambiente protetto, cioè in centri vaccinali dove si dispone della massima
assistenza per affrontare un'eventuale reazione anafilattica.
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Le false controindicazioni: alcuni esempi
Esistono molte false controindicazioni alla vaccinazione. Tra le più frequenti ricordiamo:
allergie nei familiari, allergie alla penicillina, alle proteine del latte o ad altre sostanze non
contenute nei vaccini, febbre dopo una precedente dose di vaccino, reazioni allergiche non
gravi dopo precedente dose, precedenti convulsioni febbrili nei familiari o nel vaccinando
(precauzione per il morbillo, parotite, rosolia, varicella - MPRV), esposizione a recente
malattia infettiva, una malattia acuta lieve senza febbre o con febbre < 38,5°, malattie
croniche che non abbiano specifiche controindicazioni come ad esempio il diabete.
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Controindicazioni comuni a tutti i vaccini
Sono controindicazioni comuni a tutti i vaccini una reazione allergica grave (anafilassi) dopo
la somministrazione di una precedente dose e reazione allergica grave (anafilassi) a un
componente del vaccino. Si ricorda che l’anafilassi viene definita come «una grave reazione
allergica a rapida comparsa e che può causare la morte». Si verifica in soggetti
precedentemente sensibilizzati in occasione di una riesposizione ad antigeni sensibilizzanti. I
segni possono comprendere stridore respiratorio, dispnea, sibili, ipotensione, shock. La
diagnosi è clinica.
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Organismi deputati alla regolamentazione dei vaccini
Prima che un vaccino possa essere approvato nell’UE, deve essere sottoposto a rigorose
sperimentazioni da parte dell'azienda produttrice e quindi a una valutazione scientifica da
parte delle autorità regolatorie. Tra queste vi sono l’Agenzia Europea per i Medicinali (EMA)
e organismi regolatori nazionali, come l’Agenzia Italiana per il Farmaco (AIFA).
Negli Stati Uniti l'ente governativo che si occupa della regolamentazione dei prodotti
alimentari e farmaceutici è la Food and Drug Administration (FDA).
Si fa notare che le indicazioni dello stesso vaccino possono variare tra le diverse agenzie (ad
esempio l’European Medicine Agency - EMA e la Food and Drug Administration - FDA) in
base alle differenti procedure autorizzative, anche se viene condiviso lo scopo di assicurare
la qualità, la sicurezza e l'efficacia del vaccino.
* Va sottolineato che i vaccini biotecnologici (es. a DNA ricombinante) possono essere
autorizzati esclusivamente con la procedura centralizzata (EMA).
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Le fasi della sperimentazione
farmacovigilanza
sperimentazione
5 anni 5 anni
La figura schematizza le varie fasi della sperimentazione di un vaccino. Una prima fase di
sperimentazione preclinica include studi in vitro e su modelli animali attraverso i quali si
definiscono il meccanismo d'azione (cioè la capacità di indurre la risposta immunitaria), il
profilo tossicologico e le prime evidenze di efficacia e sicurezza su un organismo vivente
complesso. Segue la fase clinica di sperimentazione sull'uomo (fase 1, 2 e 3) e una fase di
sorveglianza dopo la commercializzazione del vaccino (Fase 4 marketing).
Le sperimentazioni cliniche condotte dal produttore del vaccino prevedono quindi tre fasi, a
ciascuna delle quali partecipa un numero progressivamente maggiore di persone. Questo
programma deve conformarsi alle procedure e ai protocolli stabiliti dalle autorità regolatorie.
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Fasi di sviluppo di un vaccino: la sperimentazione clinica
Lo schema illustra in dettaglio le tre fasi della sperimentazione clinica e la numerosità della
popolazione interessata in relazione al relativo obiettivo.
Mentre in fase 1 si punta a stabilire in un piccolo campione di popolazione la reattogenicità
locale e sistemica del vaccino, in fase due la sperimentazione viene allargata a centinaia di
soggetti e si punta a definire meglio le dosi e l'intervallo tra di esse, ovvero la schedula
vaccinale. Spesso vengono inseriti in fase due come oggetto di studio l'interazione tra gli
antigeni e altri vaccini. Poiché i nuovi vaccini non possono avere delle prestazioni inferiori a
vaccini già esistenti, vengono effettuati in questa fase studi di confronto con i vaccini già
disponibili. Nella fase tre allargata a decine di migliaia di soggetti si completa il quadro
dimostrandone l'efficacia clinica e la tollerabilità su larga scala.
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I benefici di un vaccino devono superare i rischi per l’autorizzazione in
commercio
• i vaccini sono farmaci, e come per tutti i farmaci sono presenti benefici - che
consistono nella prevenzione di una malattia - e rischio di insorgenza di
eventi avversi
• un vaccino entra in commercio solo quando le autorità regolatorie
internazionali, come EMA e FDA, hanno verificato che i benefici superano i
rischi
• come per tutti i farmaci, la sorveglianza del profilo beneficio-rischio continua
anche dopo l’immissione in commercio (fase post-marketing)
I vaccini sono farmaci, e come tutti i farmaci, presentano benefici - che consistono nella
prevenzione di una malattia - e rischio di insorgenza di eventi avversi. Un vaccino entra in
commercio solo quando le autorità regolatorie internazionali, come l’European Medicine
Agency (EMA) e la Food and Drug Administration (FDA), hanno verificato che i benefici
superano i rischi.
Come per tutti i farmaci, la sorveglianza del profilo beneficio-rischio continua anche dopo
l’immissione in commercio (fase post-marketing).
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La vigilanza dopo l’immissione in commercio
•
Fase post-registrazione
popolazione target del •
Rilevazione eventi avversi rari e a lungo
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vaccino termine
• Programma annuale di controllo dei vaccini
• Conferma in commercio
dell’efficacia
Una volta che un vaccino è approvato per l’uso, le autorità nazionali dell’UE come AIFA ed
EMA monitorano costantemente gli effetti indesiderati del vaccino nelle persone che lo hanno
ricevuto. Gli studi post-autorizzativi, detti di fase 4, vengono condotti dopo la
commercializzazione del preparato e hanno l’obiettivo di verificare l’efficacia e la sicurezza
del vaccino nelle sue reali condizioni d’uso, di valutarne l’utilizzo in particolari condizioni
patologiche (per esempio malattie in corso del sistema immunitario che potrebbero
modificare l’efficacia e la sicurezza del vaccino) e per determinati sottogruppi di popolazione.
Pertanto, in ogni momento di tutto questo processo, lo sviluppo del vaccino o la sua
commercializzazione possono essere interrotti, qualora venga meno una sola di queste
condizioni fondamentali.
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La vaccinovigilanza
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Definizioni
Evento avverso:
• qualsiasi evento medico non desiderato
che insorga in un paziente o in un
soggetto incluso in uno studio clinico cui Eventi avversi
Non implicano causalità
venga somministrato un medicinale, e che
non necessariamente abbia una relazione
di causalità con il trattamento stesso
Reazioni
Reazione avversa ai farmaci avverse ai
(Adverse Drug Reaction ADR): vaccini
• implica che una relazione causale tra un implicano causalità
Si definisce evento avverso qualsiasi evento medico non desiderato che insorga in un
paziente o in un soggetto incluso in uno studio clinico cui venga somministrato un
medicinale, e che non necessariamente abbia una relazione di causalità con il trattamento
stesso.
La reazione avversa ai farmaci (Adverse Drug Reaction ADR), implica invece che una
relazione causale tra un medicinale/vaccino e un evento avverso sia almeno
ragionevolmente possibile.
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Gli eventi avversi e il loro rapporto di causalità con la vaccinazione
Quando viene segnalato un evento avverso si analizzano i dati per determinare l’eventuale
esistenza di un nesso causale con il vaccino.
Questa analisi, individuale per gli eventi avversi più gravi o attraverso dati aggregati per gli
eventi avversi più frequenti, servono a discriminare tra reazioni avverse ai vaccini e eventi
riconducibili a fattori estranei al vaccino stesso ma collegati da una coincidenza temporale.
Gli eventi avversi potrebbero essere dovuti anche a una malattia o all’ansia per aver ricevuto
il vaccino.
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Il valore della vaccinazione in un contesto di strategia globale
Oggi, grazie alle vaccinazioni, alcune malattie infettive sono state eradicate o eliminate
(vaiolo, polio) e altre sono diventate molto rare, tanto che ci si dimentica delle loro
conseguenze negative. Se le persone non venissero più vaccinate, molte di queste malattie
(e le relative epidemie) potrebbero ricomparire.
È necessario quindi comprendere il valore della vaccinazione, non solo come strumento per
la prevenzione individuale ma anche in un contesto di strategia globale per il raggiungimento
del controllo delle malattie infettive prevenibili da vaccino.
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